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Epigentica en Pediatra
Susan E. Puumala and H. Eugene Hoyme. Pediatrics in Review. Vol. 36 No. 1 01 de enero 2015 pp. 14 -21
https://pedsinreview.aappublications.org/content/36/1/14.full
Traduccin al espaol: Dr. Marco Rivera, Departamento de Neonatologa, Hospital Bertha Caldern Roque, Managua. Nicaragua Pediatr 2015;3(1):25-29.
EPIGENTICA
Epigentica: ("encima de" o "en torno a la gentica") se
refiere a los cambios en la funcin de genes que no alteran su estructura subyacente de ADN, pero resultan en
genes que se conectan o desconectan de forma reversible.
Las exposiciones ambientales que se producen a lo largo
de la vida de una persona (de la vida fetal hasta la vejez)
no slo pueden causar mutaciones somticas en el ADN
sino que tambin afectan cmo funcionan los genes sin
cambiar la secuencia de ADN. Los principios epigenticos
se utilizan actualmente para el diagnstico y tratamiento
de algunas enfermedades de la infancia y es probable que
se utilizarn en el futuro cercano para predecir y prevnir la enfermedad.
El campo de la epigentica incluye cualquier cambio mittico o meitico hereditario que no cambia la secuencia
del ADN real. (1) Los mecanismos epigenticos regulan la
expresin gnica, por lo que es posible para los genes que
funcionan de manera diferente en diversos tejidos. Este
sistema tambin permite una forma ms flexible para
responder al entorno de cada individuo. Debido a esta capacidad de adaptacin, los mecanismos epigenticos se
sospechan o se han identificado en la mayora de enfermedades, incluyendo cncer, diabetes, obesidad, asma, y
la enfermedad cardiovascular. Las exposiciones a lo largo
de la vida, incluyendo las toxinas, la dieta y el estrs, pueden influir en los procesos epigenticos. Exposiciones
maternas adversas durante el embarazo se cree que son
de especial importancia para el desarrollo de la enfermedad ms tarde, porque el establecimiento de marcadores epigenticos ocurre durante el desarrollo fetal.
MECANISMOS EPIGENTICOS
Hay 3 tipos actualmente identificados de mecanismos
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INTRODUCCIN
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den interactuar con otras protenas. Los sitios en la regin N-terminal estn sujetos a modificacin postrasduccional, incluyendo acetilacin, metilacin, ubiquitinacin
y la fosforilacin (10). Estas modificaciones dan co-mo
resultado la expresin de genes diferentes.
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El perodo ms crtico para el establecimiento de la metilacin del ADN es la gestacin temprana. La metilacin de
la mayora de los genes se restablece despus de la fertilizacin a travs de la desmetilacin activa del genoma
paterno y desmetilacin pasiva del genoma materno. (3)
Remetilacin del genoma tiene lugar en una manera especfica del tejido despus de la implantacin, dando lugar a la expresin diferencial de ciertos genes en diversas
clulas y tejidos. (3) La metilacin del ADN se transmite
mitticamente a las clulas hijas de una manera muy persistente. De hecho, los estudios con gemelos han encontrado que la metilacin es heredable y ms concordantes
en gemelos monocigticos en comparacin con los gemelos dicigticos. (4) (5) Aunque normalmente mantenido,
este proceso es reversible porque las anomalas de metilacin se observan en las clulas cancerosas y la metilacin del ADN tiende a cambiar con la edad. (6) (7) (8) (9).
Un tipo especial de efecto epigentico asociado con la
metilacin del ADN es la impronta genmica. Todos heredamos 2 copias de genes, uno de cada progenitor, generalmente como resultado de las dos copias del gen que se
expresa. La impresin de datos se refiere al proceso de
inactivacin (marcado) de una copia del gen de modo que
slo una nica copia de un gen se expresa normalmente.
Aunque por lo general implica la metilacin del ADN,
otros mecanismos epigenticos hacen que los genes impresos sean menos propenso a cambios en el tiempo. (4)
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RNAs no codificantes
Aunque los genes codificadores de protenas estn bien
estudiados en la gentica y la genmica, estas reas representan slo una pequea fraccin del genoma (aproximadamente 2%3%). Tambin son de gran relevancia en
los procesos de regulacin de la expresin gnica y enfermedades no codificante de protenas regiones reguladoras. Los ncRNA son una categora amplia que se puede
romper en varias clases diferentes de las que microRNA
(miRNA) es el ms comnmente estudiada. Estas distintas clases de ncRNA interactan con la cromatina, ARNm
y otros elementos de los procesos de transcripcin y traduccin. Las miRNAs son pequeas (slo aproximadamente 22 nucletidos de longitud) y actan interfiriendo
con la traduccin de ARNm en protenas, lo cual reduce la
funcin del gen (11). Ms del 60% de los genes codificadores de protenas se cree que estn regulados por
miRNAs, hacindolos extremadamente frecuente en los
procesos de enfermedad y el funcionamiento celular normal.
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Asma
El desarrollo del asma se cree que tiene un gran componente ambiental y se ha relacionado con las exposiciones
como la contaminacin atmosfrica, el humo del cigarrillo y el escape de combustible. (21) Se estn realizando
dos series de estudios complementarios para examinar
cmo los cambios epigenticos se relacionan con la exposicin y la enfermedad. Un conjunto vincula la exposicin
a los cambios epigenticos y los dems eslabones de estos cambios en el riesgo de enfermedad.
La evidencia epidemiolgica de una asociacin entre el
tabaquismo materno y el asma es fuerte. (22) Teniendo
en cuenta esta asociacin consistente, tiene sentido para
explorar ms a fondo cmo la epigentica podran vincular el tabaquismo materno para el asma infantil. El paso inicial en este proceso es el de explorar los cambios
epigenticos basados en el tabaquismo materno. En mltiples tipos de tejidos, la metilacin del ADN a nivel
mundial ha sido alterada despus de la exposicin al tabaquismo materno. (23) Las diferencias especficas de
gen tambin se han documentado. Joubert et al (24) encontraron que el tabaquismo materno se asocia con cambios en la metilacin en 3 genes en la sangre del cordn
de una cohorte grande y una pequea muestra de replicacin. Uno de los mismos genes identificados por Joubert et al se encontr que se ha metilado diferencialmente en la sangre perifrica de los pacientes con exposicin
a largo plazo al humo de tabaco. (25) Slo un estudio hasta ahora ha sido capaz de vincular la metilacin del ADN
diferencial en la sangre del cordn sobre la base de la exposicin a un componente particular de humo de tabaco
para el asma en la primera infancia. (23)
La contaminacin del aire puede inducir cambios epigenticos y es tambin un factor de riesgo bien establecido
para el desarrollo del asma. Sin embargo, la contaminacin del aire es realmente un grupo de diferentes exposiciones y as es mucho ms difcil de estudiar. Aunque no
es tan fuerte como la evidencia de tabaquismo materno,
la exposicin infantil a la contaminacin del aire sigue
siendo importante en el desarrollo del asma. (26) (27)
Varios estudios tambin han encontrado una asociacin
entre la contaminacin atmosfrica y los cambios epige-
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hay un conjunto de criterios de diagnstico clnico de esta enfermedad. En su lugar, el diagnstico se basa en la
sospecha clnica y una prueba molecular de confirmacin.
En aproximadamente el 20% de los casos de BWS, una
persona ha heredado dos copias de un gen especfico de
su padre, lo que lleva a algunos genes que tienen una mayor expresin y otros que tienen menor expresin de lo
esperado. Sin embargo, la causa ms comn de BWS es
un cambio en la metilacin del ADN, en particular genes
que conducen a la expresin alterada (52%57%). (12)
Otras causas incluyen mutaciones genticas en un 10% y
causas desconocidas en un 13% a 15%. (12)
El diagnstico precoz del BWS es importante porque los
nios afectados tienen un mayor riesgo de tumores embrionarios, especialmente el tumor de Wilms y el hepatoblastoma. (12) La ubicacin especfica de la prdida de
impresin afecta en gran medida el riesgo de desarrollo
de tumores. Dependiendo de los genes afectados, el riesgo de tumores puede variar desde aproximadamente 3%
a 43%. (14) Por lo tanto, conociendo la alteracin epigentica especfica puede ayudar a informar a la monitorizacin clnica para el cncer en estos pacientes.
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CONCLUSIN
enfermedad, lo cual es especialmente importante en pediatra ya que las intervenciones tempranas pueden alterar en gran medida la vida de un nio. Algunos tratamientos epigenticos ya se utilizan en el cncer y algunos
ensayos de otros tratamientos epigenticos estn en
marcha, aunque los mecanismos epigenticos especficos
no se conocen bien.
Muchas asociaciones interesantes han sido encontradas
entre las alteraciones epigenticas y exposiciones o enfermedad, pero, en su mayor parte, las vas y procesos no
han sido completamente aclaradas. Sin embargo, los mecanismos epigenticos pueden estar vinculados a un nmero de diferentes enfermedades peditricas y adultas, y
la capacidad de utilizar esta informacin clnicamente
ejerce un gran potencial.
La promesa de la epigentica est en la capacidad de aprovechar los marcadores especficos del estado de la enfermedad y disear tratamientos para prevenir o tratar la
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