The use of aromatase inhibitors in endometriosis

Resumo

Endometriose uma doena proliferativa e inflamatria crnica caracterizada por implantes de tecido
endometrial fora da cavidade uterina. Afeta aproximadamente 10-15% das mulheres em idade reprodutiva
e caracterizada clinicamente por dor plvica e infertilidade. Apresenta etiologia multifatorial, entre
as quais menstruao retrgrada, fatores genticos, imunolgicos e alteraes intrnsecas do foco
endometritico, sendo a nica certeza a sua dependncia estrognica. A aromatase enzima chave na
sntese de estrognio, sendo responsvel pela transformao de androstenediona e testosterona em
estrona e estradiol, respectivamente, estando normalmente presente na granulosa do folculo ovariano,
tecido gorduroso, fgado, fibroblastos da pele e crebro. Baseado na demonstrao da expresso
aberrante desta enzima no foco endometritico, a utilizao de inibidores da aromatase vem sendo
realizada para tratamento desta enigmtica doena.

AT U A L I Z A O

O uso dos inibidores da aromatase na endometriose

Eduardo Frizzera Scrdua 1

2
Lvia Torres de Carvalho Oliveira
2
Karolline Coutinho Abreu

Palavras-chave
Endometriose/terapia
Aromatase/uso teraputico

Abstract

Keywords
Endometriosis/therapy
Aromatase/therapeutic use

Endometriosis is a proliferative and chronic inflamatory disease characterized by endometrial tissue

implants outside the uterine cavity. It occurs in about 10-15% of women in reproductive age and is
clinically characterized by pelvic pain and infertility. The etiology may involve several causes among
which retrograde menstruation, genetic and immunological factors and alterations in the endometrial
focus. Nevertheless, endometriosis is known to be estrogen-dependent. Aromatase is the key enzyme
in estrogenic synthesis, being responsible for the conversion of androstenedione and testosterone
into estrona e estradiol respectively. Aromatase may be found in lipidic tissue, liver, skin and brain
fibroblasts. Based on the abnormal expression of this enzyme in the endometriotic focus, aromatase
inhibitors have been used for the treatment of this enigmatic disease.

Servio de Residncia Mdica em Ginecologia e Obstetrcia do Hospital da Santa Casa de Misericrdia de Vitria ES
1
Professor da disciplina de Ginecologia da Escola de Medicina do Santa Casa de Misericrdia de Vitria - ES. Preceptor do
curso de Residncia Mdica em Ginecologia e Obstetrcia do Hospital da Santa Casa de Misericrdia de Vitria ES.
2
Residncia Mdica em Ginecologia e Obstetrcia do Hospital da Santa Casa de Misericrdia de Vitria ES
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O uso dos inibidores da aromatase na endometriose

Introduo
Endometriose o encontro de tecido glandular e estromal histologicamente igual ao endomtrio eutpico, porm bioquimicamente
diferente, encontrado em outros stios que no a cavidade uterina.
Desde que foi descrita pela primeira vez em 1860 por Rokitansky,
vem-se tentando entender os seus aspectos etiopatognicos, porm
continua a ser um enigma a desafiar pesquisadores.
Acomete aproximadamente 10-15% das mulheres em idade
reprodutiva (Frackiewicz & Zarotsky, 2003). Entretanto, alguns
acreditam que atinge todas as mulheres, porm de forma transitria. Est relacionada infertilidade, principalmente nas suas
formas mais graves, devido s alteraes anatmicas dos rgos
plvicos. No entanto, em suas formas mnima e leve, o ndice de
gravidez esperado o mesmo se instituda ou no qualquer forma
de tratamento.
De outro modo, os sintomas dolorosos que podem apresentar so
por vezes incapacitantes, sem relao com o grau de acometimento
da doena. Estes se relacionam mais propriamente localizao do
foco endometritico e profundidade de invaso do mesmo.

Aspectos etiopatognicos
Vrias so as teorias sobre o desenvolvimento da endometriose, mas o nico fato sua dependncia estrognica. Foram
propostas origem mlleriana, metaplasia celmica, menstruao
retrgrada, disseminao linftica e hematognica, teoria iatrognica e imunolgica (Abrao et al., 2000).
A ateno para a etiopatogenia da endometriose atualmente
est voltada para compreender o meio ambiente peritonial. Fatores
ambientais provocam defeito na eliminao de restos endometriais
presentes no peritnio.
Em condies normais, os macrfagos estimulam linfcitos T
helper tipo 1, responsveis pela secreo de interleucina 2 e interferon que ativam clulas natural killer (NK), sendo essas clulas as
responsveis por lisar e fagocitar restos endometriais. Em mulheres
com endometriose, os macrfagos respondem de maneira diferente,
sintetizam maiores quantidades de prostaglandina E2 (PgE2), fatores
angiognicos e citocinas que, entre outras aes, so capazes de
inibir a atividade das clulas NK (Duran et al., 1998).
Os fatores angiognicos so representados pelo fator de
crescimento endotelial vascular (VEGF), que age provavelmente
no tecido endometrial ectpico, favorecendo sua perpetuao e
infiltrao (Abrao et al., 2000). Alm disso, vrias aberraes
moleculares so encontradas no endomtrio ectpico.
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A aromatase enzima responsvel pela converso dos andrognios

a estrognio (androstenediona a estrona e testosterona a estradiol),
sendo, portanto, uma enzima chave na biossntese estrognica,
normalmente expressa na granulosa do folculo ovariano, tecido
gorduroso, fgado, fibroblastos da pele e crebro (Figura 1).
Origem do estrognio

Adrenal
A
Tecido Perifrico
A
 ase
E1171E2

Ovrio

A- Androstenediona
ase - aromatase
171 17 OH esteridedesidrogenase tipo 1

E2

E2

Endometriose
AaseE1171E2
Tecido alvo

Figura 1 - Todo tecido que contm aromatase (Simpson et al., 1994).

Miomtrio e endomtrio sob influncia estrognica, sofrem

transformaes histolgicas e bioqumicas, porm a biossntese
estrognica no se faz presente, pois a atividade aromatase no
detectvel em tecido uterino sadio.
Por outro lado, a atividade aromatase foi demonstrada em leiomioma uterino, cncer endometrial e endometriose (Bulun et al.,
1994). A expresso anormal desta enzima no estroma endometritico
induz a converso de androstenediona para estrona. A converso
de estrona para estradiol em clulas endometriides catalisada
ento pela ao da 17b OH esteride desidrogenase tipo 1.
De outra maneira, existe deficincia de 17b OH esteride desidrogenase tipo 2 em clulas glandulares endometriticas, responsveis
pela transformao de estradiol em estrona, favorecendo, assim,
o acmulo local de E2 neste tecido. Conseqentemente, nveis
teciduais elevados deste mitognico resultar em crescimento e
perpetuao dos implantes endometriticos.
O estrognio, por sua vez, induz a formao de PgE2. A PgE2
potente estimuladora da atividade da enzima aromatase, resultando produo local de estrognio e estabelecendo, assim, um
ciclo de retroalimentao positivo (Figura 2). Observa-se, dessa
maneira, que o estrognio pode ser produzido em trs diferentes
locais: eixo hipotlamo-hipfise-ovariano, converso perifrica e
no foco endometritico.
Certamente, a expresso de aromatase no foco endometritico e sua conseqente produo estrognica no o nico
mecanismo importante no desenvolvimento e crescimento de
endometriose plvica. A produo estrognica local por estes
implantes poderia contribuir para a progresso da doena, at
mesmo durante o tratamento, e ser a razo de tanto insucesso

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O uso dos inibidores da aromatase na endometriose

com uso de anlogos de GnRH. A endometriose parece ser uma

doena polignica, com etiologia multifatorial.

PgE2

Aromatase

COX 2
Estrona

Estradiol
17OH tipo2

Figura 2 - Ciclo de retroalimentao positiva do estrognio.

Definitivamente, existe a necessidade de novas estratgias

teraputicas baseadas em supresso mais efetiva da produo de
estrognio para alvio mais duradouro de seus sintomas.

Uso de inibidores da aromatase na

endometriose
Como a endometriose doena estrognio-dependente, o
tratamento padro consiste em induzir o hipoestrogenismo ou
antagonizar a ao estrognica (anlagos de GnRH, danazol, medroxiprogesterona). Alm do tratamento clnico, o tratamento cirrgico
com ablao dos focos endometriticos tambm empregado.
Como o diagnstico definitivo requer interveno laparoscpica,
a cirurgia permanece como opo de tratamento primria para
endometriose em todos os estgios (Vignali et al., 2002).
Pacientes que apresentam dor plvica como sintoma principal podem ser tratadas sem que tenham seu diagnstico
confirmado, com o uso de antiinflamatrios, anticoncepcional
hormonal usados de forma contnua, danazol ou progestgenos,
com resultado to satisfatrio quanto outras formas de terapia
mais agressivas, cujos efeitos colaterais podem ser mais intensos
que o sintoma da doena.
Estamos vivenciando o uso indiscriminado de anlogos do
GnRH para o tratamento de todos os estgios de endometriose.
Porm, esta forma de terapia tem mostrado fracasso de at 75%
aps cinco anos de uso (Waller & Shaw, 1993). Uma possvel
explicao seria a produo significante de estradiol que continua
no tecido adiposo, pele e implante endometritico, uma vez que
esses medicamentos s so capazes de bloquear a produo estrognica pelo eixo hipotlamo-hipfise-ovariano. Desse modo,
a produo estrognica nestas outras fontes extra-ovarianas so
provavelmente uma importante razo para o alto ndice de falha
do tratamento com os agonistas do GnRH.

Tratamento da endometriose com

inibidores da aromatase
Consideraes etiopatognicas induzem a avaliar o uso dos
inibidores da aromatase para tratamento da endometriose, pois
esses agentes so altamente potentes e supressores especficos
da produo estrognica local e sistmica e so bem tolerados
(Radhika et al., 2004).
Estudos tm mostrado mais benefcio dessas substncias na
adjuvncia do cncer de mama, quando comparadas ao tamoxifeno (Jakesz et al., 2005). O efeito se deve inibio da atividade
aromatase em tecido mamrio proximal s clulas malignas, sendo
este o mecanismo chave responsvel pelos efeitos teraputicos
dessas substncias (Howell et al., 2005).
Em 1998, foi referido pela primeira vez o uso de inibidores
aromatase para tratamento de endometriose devida recorrncia em
uma mulher de 57 anos submetida a histerectomia e ooforectomia
bilateral aos 37 anos. Aps menopausa cirrgica, a endometriose
recorreu duas vezes, causando bloqueio ureteral e completa perda
da funo renal esquerda. A paciente foi submetida laparotomia
para resseco da endometriose retroperitoneal e implante ureteral.
Um ano antes de iniciar o tratamento com inibidores aromatase,
a endometriose recorreu pela terceira vez na cpula vaginal. Aps
o incio de anastrozole 1 mg/dia por nove meses, a dor plvica
rapidamente regrediu e desapareceu completamente dentro de
dois meses e o implante na cpula diminuiu de 30 para 3 mm
em nove meses (Takayama et al., 1998). Endometriose recorrente
ps-menopausa possivelmente representa um subgrupo dessa
doena que resistente ao tratamento convencional.
Inibidores da aromatase seriam capazes de bloquear a produo
estrognica ovariana, perifrica e no tecido endometritico, podendo desta maneira manter remisso dos sintomas por perodos
mais longos. Em pacientes portadoras de endometriose grave que
no respondem aos tratamentos convencionais, os inibidores da
aromatase podem ser o nico tratamento mdico para esse tipo
de leses (Attar & Bulun, 2006).
Um estudo piloto avaliou o uso do inibidor da aromatase em
pacientes na pr-menopausa (18-45 anos) com dor associada
endometriose refratria a tratamentos prvios ou que recorreu
aps cirurgia e/ou anlogos do GnRH. Essas pacientes utilizaram
associao de inibidor da aromatase (letrozole), acetato de noretindrona, clcio e vitamina D por seis meses consecutivos. Aps
acompanhamento adequado, verificou-se que a dor diminuiu sensivelmente em 90% dos casos, a perda ssea foi insignificante e em
algumas pacientes a biopsia peritoneal em laparoscopia de controle
foi negativa para a endometriose (Radhika et al., 2004).
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Foram recentemente divulgados outros dois casos de mulheres

pr-menopausa das com endometriose resistentes e tratadas com
sucesso utilizando inibidores da aromatase (anastrazol) - (Eugene
et al., 2004).
Caso 1- G3P2A1, 24 anos, que previamente fora submetida
a quatro laparoscopias para endometriose grave, fez uso de
anlogos do GnRH por curto perodo devido a efeitos colaterais.
Contraceptivo oral e duas gravidezes falharam em controlar a dor
grave e a dispareunia. Com o uso de anastrazol, ao terceiro ms
observou-se mudana de humor e o tratamento foi descontinuado
por trs meses. Ao retornar o tratamento por mais trs meses, no
apresentou queixa. Aps 15 meses do trmino do tratamento, referiu
dor abdominal e plvica, sendo ento realizada laparoscopia. Foram
encontrados ovrios e trompas normais e tero sem evidncias de
qualquer implante. Aderncias mnimas foram notadas no fundo
de saco. Permaneceu assintomtica desde ento.
Caso 2- G2P2, 26 anos, com dor plvica grave, dismenorria
e dispareunia. Tratamentos anteriores incluram laparoscopia para
ablao de implantes endometriticos, exciso e drenagem de
endometrioma, lise de aderncias e uso de anlogos de GnRH por

seis meses, sendo observada reduo temporria dos sintomas.

Aps uso por seis meses de anastrazol, permaneceu trs meses
livre dos sintomas anteriores e assim continuou por 24 meses e
no necessitou de qualquer antiinflamatrio ou analgsico antes
ou durante a menstruao.

Consideraes finais
Os inibidores da aromatase so drogas potenciais no tratamento de endometriose ps-menopausa e aquelas resistentes
aos regimes de tratamento atualmente padronizados (Ailawadi,
et al., 2004; Shippen & West, 2004).
Importante salientar que o uso dessas substncias se baseou em fator etiopatognico definido. Porm, ainda no se
tem seguimento de longo prazo para que se possa indicar os
inibidores da aromatase como tratamento padro para endometriose. Novas pesquisas so necessrias envolvendo maior
nmero de casos e acompanhamento em longo prazo para
concluses definitivas.

Leituras suplementares
1.
2.

3.

Abrao MS, Nogueira AP, Petta CA, Ferriani RA. Novas teorias sobre
a etiopatogenia da endometriose. Femina. 2000; 28: 429-34.
Ailawadi, RK, Jobanputra, S, Kataria, M, et al. Treatment of endometriosis
and chronic pelvic pain with letrozole and norethindrone acetate: a
pilot study. Fertil Steril. 2004; 81:290.
Attar E, Bulun, SE. Aromatase inhibitors: the next generation of
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4. Bulun SE, Yang S, Fang Z et al. Estrogen production and metabolism

in endometriosis. Ann NY Acad Sci. 2002; 955: 75-85.

5.

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a endometriosis. Clin Investig Ginecol Obstetr. 1998; 8: 65-71.

6.

Eugene RS, William JW. Successful treatment of severe endometriosis

in two premenopausal women with an aromatase inhibitor. Fertil Steril.
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7.

Frackiewicz EJ, Zarotsky V. Diagnosis and treatment of endometriosis.

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10. Howell, A, Cuzick, J, Baum, M, et al. Results of the ATAC (Arimidex,

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in two premenopausal women with an aromatase inhibitor. Fertil Steril
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