Anti-inflamatrios no-esteroidais

(AINEs)

Prof. Luciano Capettini

Os frmacos anti-inflamatrios
2 grandes classes de anti-inflamatrios :
derivados glicocorticides (corticides)
via sistmica
via local (tpica)

anti-inflamatrios no-esterides (AINEs)

Ao direta ou indireta sobre a sntese de derivados do cido araquidnico

!prostaglandinas, leucotrienos

Os corticides inibem a via da fosfolipase A2

Inibio das 2 vias metabolicas do cido araquidonico

Os AINEs inibem as ciclo-oxigenases

no atuam sobre as lipo-oxigenases aumentam a sntese de leucotrienos

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAO

Fisiopatologia da resposta inflamatria e dolorosa

Estmulo lesivo celular

(fsico, qumico, biolgico

Ativao do sistema
do complemento

Amstrong, 1952, 1953

Keeke e Amstrong, 1964
Guzman et al.., 1962
Lin e Guzman, 1968
Rocha e Silva, 1964
Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972
Vane, 1971
Lewis e Whittle, 1977
Ferreira e Vane, 1979
Higgs et al.,1980
Di Rosa et al., 1971
Higgs et al., 1980
Higgs e Flower, 1981
Mobarok e Morley, 1980

Liberao e ativao de
mediadores endgenos
cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT
peptdeos: angiot, subst P e BK
acidose tecidual
produo de ons K+ e H+

Leso celular e liberao de

enzimas intracelulares

Reao inflamatria aguda

alteraes morfofisiolgicas
vasculares, infiltrado celular

Sensibilizao seletiva por substncias

algsicas durante a inflamao: BK, 5-HT e PGs*

Resoluo

Cronificao

*PGI2,PGE1, PGE2

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAO

Sistema de termorregulao

Temperatura corporal
Receptores cutneos
para frio e calor

Efetuadores

Fluxo sangneo
Glndulas sudorparas
Ventilao pulmonar

Centros Termorreguladores hipotalmicos

(mediao e modulao: PGs, catecolaminas,
cininas, acetilcolina)
Hipotlamo anterior: calor, sudorese, VD
hipotlamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC

Pirognios endgenos

Pirognios exgenos

Microorganismos

Leuccitos e outras clulas

Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre)

Cooper et al., 1967
Jackson, 1967 (pirognio endgeno)
Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotlamo)
Vane, 1971 (aspirina inibe PGs)
Milton, 1982 (febre PGs abortivo)

Mecanismo de ao

Inibio perifrica e central da atividade da

enzima ciclooxigenase e subsequente
diminuio da biosntese e liberao dos
mediadores da inflamao, dor e febre
(prostaglandinas).

Metabolismo de Fosfolipdeos SFA

cido Linolico
Fosfolipdeos

Fosfolipase A2

Eicosanides:
- Prostaglandinas
- Tromboxanos
- Leucotrienos

TXA2
Tromboxano
Sintetase

PAF

cido Araqudnico

Ciclooxigenases
COX-1
COX-2

5-lipooxigenase

PGG2

LTD4 LTE4

PGH2

PGI2

15-lipooxigenase

PGD2 PGE

LTA4
LTC4

Peroxidase

Prostaciclina
Sintetase

LTB4

12-lipooxigenase

12-HETE

Lipoxinas
AeB

PGF2

Mecanismo de ao
anti-inflamatria

Mecanismo da ao antinflamatria
Bloqueio da formao de PGs por inibio da
COX (Vane, 1971)
inibio da liberao de histamina (Lewis e Whittle,
1977)

diminuio da migrao PMN e moncitos

Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980)

(Di

Mecanismo de ao
analgsica

Mecanismo da ao analgsica
Bloqueio da formao de PGs por inibio da
COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979)
exceo aos fenamatos que possuem ao
antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada
et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968)

Mecanismo de ao
Antipirtica

Mecanismo da ao antitrmica
Bloqueio da formao de PGs por inibio da
COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulao da
temperatura e ao antipirtica relacionada com interferncia na liberao
de PGs; Vane, 1971)

Ciclo-oxigenases
COX-1
enzima essencial constitutiva
encontrada na maioria das clulas e tecidos
produo de PGs para manuteno de funes
fisiolgicas
COX-2
formao induzida processo inflamatrio e
interleucinas - IL1, IL2 e TNF
prostaglandinas que mediam inflamao, dor
e febre

As prostaglandinas

FUNES FISIOLGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

estimulao da agregao plaquetria (TXA2)
inibio (PGI)
relaxamento vascular (PGE2, PGI)
contrao (PGF, TXA)
contrao brnquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)
relaxamento (PGE)
proteo da mucosa gstrica (PGE1, PGI)

As prostaglandinas

FUNES FISIOLGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

manuteno do fluxo renal e regulao do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1,
PGI2)
induo contrao uterina (PGE, PGF2)
produo de febre (PGE2)
hiperalgesia por potencializao dos mediadores da dor
sensibilizao das terminaes nociceptivas perifricas

ANTI-INFLAMATRIOS
NO-ESTERIDES
(AINEs)

AINEs - SALICILATOS

AINEs - SALICILATOS
HISTRIA
Hipcrates (~400a.C.): consumo da casca do
salgueiro
Dioscrides (~60a.C.): tratamento de dores de
garganta e ouvido
Estudo da Royal Society (1763): estudo do efeito
antipirtico da casca do salgueiro.

(Salix alba vulgaris)

infuso plantas da casca do

salgueiro
1838: Pria isolou c. saliclico da
salicina
1844: Cahours isolou c.
Saliclico do leo de
Gautria (Wintergreen)
1899: registro ASPIRIN
1860: Kolbe e Lautemann
A= acetil
obtiveram por sntese
spir= flor spirea 1897, 10 de agosto: Felix

AINEs - SALICILATOS
MECANISMO DE AO
PRINCIPAL
Inibio da atividade da COX
Maior inibio de COX-1 do que COX-2 (100 vezes mais seletivo para
COX-1)

Inibio irreversvel (acetilao no stio cataltico da COX)

OUTROS
Inibio da migrao celular;
Supresso de algumas funes dos neutrfilos e linfcitos T
Reduo da permeabilidade vascular
Reduo na produo de anticorpos

AINEs - SALICILATOS
FARMACOCINTICA
absoro VO (estmago e intestino delgado)
nveis plasmticos em 30 min; pico em 2 horas

fatores que influenciam a absoro:

composio, velocidade de desintegrao e dissoluo,
alimentos, pH, tempo de esvaziamento gstrico

constante de dissociao ( pKa= 3,5)

pH 2,5 - 91% no ionizada
pH 4,5 - 91 % ionizada

AINEs - SALICILATOS

FARMACOCINTICA
distribuio: livres e ligados a protena plasmtica
(albumina)
BHE, B placentria, lquido sinovial, peritoneal,
saliva, fezes, leite, suor
excreo renal
influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinrio e
competio com outros cidos orgnicos

AINEs - SALICILATOS
FARMACOCINTICA
metabolizao e excreo
esterases mucosa GI (hidrlise)
conjugao com glicina e cido glicurnico

Aspirina

c. Saliclico
glicurondeos
(15% urina)
(10% salicilato free)

c. Salicirico
(75 % urina)

AINEs - SALICILATOS
INDICAES CLNICAS
Dor aguda
Efeito entre 650 e 1000 mg (mais eficaz que a codena)

Febre reumtica
Artrite reumatide
Febre
Inibio da sntese de PGs em resposta IL-1 no
hipotlamo

Agregao plaquetria
Inibio da sntese de TXA2

AINEs - SALICILATOS
TOXICIDADE
TGI, mais freqentes com tratamento prolongado e
elevadas doses
intolerncia gstrica (dor, desconforto epigstrico,
nuseas, vmitos, anorexia)
ulcerao da mucosa com sangramento
exacerbao na presena de etanol

AINEs - SALICILATOS
TOXICIDADE
mecanismo proposto:
acmulo de altas concentraes de HCl e da substncia na
mucosa
liberao de O2, enzimas lisossmicas tecidos destrudos
diminuio sntese PG da microvasculatura
isquemia localizada
anxia celular
diminuio sntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da
secreo

perda sangue: dose 4-5g/dia, de 3 a 8 ml/dia (norma de 0,6

ml/dia)

AINEs - SALICILATOS

TOXICIDADE
nefrotoxicidade
ingesto crnica de AAS, fenacetina e paracetamol
21 a 28% incidncia de necrose papilar e nefrite intersticial
nos pacientes artrticos
AAS, paracetamol, pirazolnicos, cido propinico, derivados
do indol, paracetamol

diminuio da funo renal

hepatotoxicidade

aumento nveis de transaminase

dose-dependente
pct doenas do tecido conjuntivo
reversveis

AINEs - SALICILATOS
CONTRA-INDICAES
pelos efeitos anticoagulantes
terapia anticoagulante
alteraes na coagulao (hemofilia, hipoprotrmbinemia,
deficincia vitamina K)
cirurgias

pelos efeitos sobre aparelho GI

lcera pptica
gastrite ou sangramento gastrintestinal

AINEs - SALICILATOS

Diflunisal

Salsalato

Salicilato de meti

AINEs - SALICILATOS

Salicilato de sdio

Salicilato de metila

AINEs SALICILATOS
COPNTRA-INDICAES
Estado mrbido

Possvel efeito adverso do AAS

lcera gstrica

sangramento,; hemorragia

Asma

Crise asmtica

Diabetes

Hiperglicemia ou hipoglicemia

Gota

Elevao dos nveis de cido rico

Gripe

Sndrome de Reye

Distrbios de coagulao

Sangramento; hemorragia

AINEs SALICILATOS
INTERAES
Frmaco

Possvel interao com o AAS

Varfarina

Sangramento / hemorragia

Heparina

Sangramento / hemorragia

Insulina
Hipoglicemiantes orais

Hiperglicemia ou acentuao do efeito

hipoglicemiante
Aumento do efeito hipoglicemiante

Fenitona

Aumento da frao livre

Etanol

Sangramento / hemorragia

Hipotensores

Perda do efeito hipotensor

AINEs Derivados do cido propinico

DERIVADOS DO CIDO PROPINICO

MECANISMO DE AO
PRINCIPAL
Inibio no-seletiva da atividade das COX reduo na
sntese de prostaglandinas
Efeito analgsico importante
ESPECFICOS

NAPROXENO:
Inibio da migrao celular;

CETOPROFENO:
Inibio da liberao de enzimas lisossmicas

DERIVADOS DO CIDO PROPINICO

FARMACOCINTICA
absoro peto TGI
nveis plasmticos em 30 min; pico em 1-4 horas

fatores que influenciam a absoro:

composio, velocidade de desintegrao e dissoluo,
alimentos, pH, tempo de esvaziamento gstrico

Transporte: 90% ligados a protenas plasmticas

AINEs Derivados do cido propinico

Ibuprofeno

Metabolismo heptico (90%)

Meia-vida = 2h
Anti-artrtico
5-15% dos pacientes apresentam efeitos GI indesejveis
Baixa excreo no leite materno
Pode ser usado por gestantes at o terceiro trimestre
Dosagem:
400 mg a cada 4/6h

AINEs Derivados do cido propinico

Ibuprofeno

Analgsico
400-600 mg de 4/4 a 6/6h
Dose diria mxima de 2400 mg
Dose diria habitual 1200 mg
Pr ou imediatamente ps-operatrio
Alvio de dor e edema
Associado ou no a outros analgsicos

AINEs Derivados do indol

Indometacina

Potente inibidor de COX

Uso a curto prazo (intolerncia)
Meia-vida = 2,5h
90% liga-se a protenas plasmticas
Pico plasmtico em 1-2 h
10% eliminado inalterado
Dosagem:
25 mg a cada 12/8h

AINEs Derivados pirrlicos

Diclofenaco

Analgsico, anti-inflamatrio e antipirtico

Ligeiramente mais seletivo para COX-2
Meia-vida = 1-2h
99% liga-se a protenas plasmticas
Pico plasmtico em 2 h
Eliminao: 65% renal; 35% biliar
Dosagem:
100 a 200 mg a cada 8h

AINEs Derivados do oxicam

Piroxicam

eficaz anti-inflamatrio
Inibio da quimiotaxia de neutrfilos independentemente da
inibio das COX
Meia-vida = 50h
20% apresentam efeito colateral
Pico plasmtico em 3-5 h
Metabolismo e eliminao lentos
Dosagem:
20 mg por dia

AINEs Acetominofeno
Paracetamol

fraco anti-inflamatrio; eficaz analgsico e antipirtico;

Importante inibio de COX-3 no SNC;
Baixo impacto cardiovascular e sobre a coagulao
Meia-vida = 2h
Metabolismo heptico
Pico plasmtico em 3-5 h
Dosagem:
650 a 1000 mg por dia (toxicidade em 2000/4000 mg)

AINEs Acetominofeno

N-acetil-pbenzoquino
neimina

AINEs Inibidores seletivos de COX-2

COX-1

cido araquidnico

Prostaglandinas
TXA2

Proteo GI
Agregao plaquetria
Vasoconstrio
Funo renal

COX-2

Prostaglandinas
PGI2

Funo renal
Vasodilatao
Inibio da agregao plaquetria
Inflamao
Dor
Febre

AINEs Inibidores seletivos de COX-2

COXIBEs

Classe de frmacos mais rapidamente estudados e sintetizados

para uso comercial;
Promessa de eliminao dos desconfortos causados pelos
inibidores no-seletivos de COX;
Surgiram na dcada de 90 e muitos j foram retirados do mercado.

ETORICOXIBE E LUMIRACOXIBE:
o uso nunca foi aprovado nos EUA apesar da
seletividade de 100 a 200 vezes maior.

AINEs Inibidores seletivos de COX-2

COXIBEs

Reduo de 50 a 60% dos casos de complicaes graves to TGI

relacionados ao uso de AINEs (ibuprofeno, naproxeno e
diclofenaco);
Uso prolongado de AINEs:
100.000 hospitalizaes/ano
16.000 mortes/ano
Complicaes em odontologia ???

AINEs Inibidores seletivos de COX-2

ROFECOXIBE:
o uso prolongado (18 meses) aumentou
significativamente os riscos de infarto do
miocrdio e acidentes vasculares cerebrais.
VALDECOXIBE:
o uso curto (10 dias) em pacientes que sofreram
revascularizao de miocrdio aumentou
significativamente os riscos de infarto do
miocrdio e outras complicaes vasculares.

COXIBEs
Estudo

Tratamento

AAS (%)

Risco CV

populao

Durao

VIGOR
(2000)
APPROVe
(2005)
CLASS
(2000)
APC
(2005)
PreSAP
(2005)
CABG
(2003)

Rofecoxibe
50 mg
Rofecoxibe
25 mg
Celecoxibe
400 mg
Celecoxibe
200 mg
Celecoxibe
400- mg
Parecoxibe
40mg

xxxxx

4%

randomico

9 meses

20%

30%

3 anos

20%

40%

Adenoma
coloretal
artrite

30%

45%

15%

45%

100%

100%

Adenoma
coloretal
Adenoma
coloretal
Revasculariza
o cardiaca

6 meses
33 meses
33 meses
14 dias

AINEs Inibidores seletivos de COX-2

Celecoxibe

Inibidor seletivo de COX-2

Baixo impacto GI
Meia-vida = 10-12h
Metabolismo heptico
Pico plasmtico em 2-4 h
Dosagem:
100 a 200 mg 2x por dia
Associado ao desenvolvimento de tumores; uso em pesquisa

AINEs Inibidores seletivos de COX-2

Celecoxibe

nico inibidor altamente seletivo de COX-2 disponvel no mercado

americano;
Seletividade 8x maior;
Resposta semelhante aos AINEs para o tratamento de artrite;

DOR ODONTOLGICA

Ps-cirurgias: 200 mg de celecoxibe < 400 mg ibuprofeno;

Reciomendao de dose de ataque de 400 mg de celecoxibe
seguido de 200 mg de 12/12h.
400 mg de celecoxibe > 400 mg ibuprofeno

AINEs Inibidores seletivos de COX-2

Rofecoxibe (VIOXX)

Primeiro inibidor seletivo de COX-2;

Seletividade 35x maior;
Aprovado inicialmente pela FDA para o tratamento de dor aguda;
Meia-vida: ~17h
No-inibe a agregao plaquetria;
Anti-inflamatrio: 12,5 a 25 mg 1x ao dia;
Analgsico: 50 mg 1x ao dia;
Efeitos semelhantes ao ibuprofeno no tratamento de artrites de
quadril e joelho;
Mais potente (50 mg) que o celecoxibe (200 mg);
Retirado do mercado no Brasil em 2004.

AINEs Inibidores seletivos de COX-2

Valdecoxibe e parecoxibe

Valdecoxibe
Aprovado pela FDA em 2002
Seletividade 30x maior para COX-2;
Muito eficaz no tratamento da dor ps-cirurgica;
Efeitos cardiovasculares graves com 3 a 10 dias de uso psoperatrio;
Retirado do mercado em 2005.

Parecoxibe
Pr-frmaco do valdecoxibe
Muito eficaz no tratamento da dor ps-cirurgica;
Nunca teve o uso aprovado pela FDA.

Controle da dor Orofacial

Controle da dor Orofacial aguda