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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale E F. a.

36-371-A-10

E F. a. 36-371-A-10

Ficha adicional:
farmacologa de los morfnicos
y antagonistas de la morfina
Remifentanilo

M Chauvin

Resumen. El remifentanilo es un nuevo morfinomimtico cuyo tiempo de accin es muy corto


debido a una metabolizacin muy rpida por esterasas hsticas no especficas. La vida media
contextual del remifentanilo es de 3 minutos, cualquiera que sea la duracin de la perfusin, y el
tiempo de descenso del 80 % de la concentracin plasmtica tras su interrupcin es de 10 minutos. Ello permite no detener la perfusin de remifentanilo hasta la ltima maniobra quirrgica
dolorosa. La constante de transferencia del remifentanilo entre el plasma y el compartimentoefecto es muy corta y comparable a la del alfentanilo. Tras la inyeccin de un bolo, el pico de
efecto se obtiene en 1 minuto 30 segundos en un paciente de 20 aos y en 2 minutos 30 segundos en uno de 80 aos. La cintica de accin tan rpida del remifentanilo, tanto en lo que se
refiere a la instauracin como a la desaparicin del efecto, hace que sea particularmente apropiado para bloquear el mensaje nociceptivo peroperatorio, sin riesgo de retraso del despertar o
de apnea secundaria. En ciruga moderadamente dolorosa, la dosis media de remifentanilo vara
entre 0,05 y 0,20 g/kg/min y, en ciruga dolorosa, entre 0,30 y 0,50 g/kg/min. Estos flujos
corresponden a concentraciones respectivas en el lugar de accin de 1, 4, 7 y 12 ng/ml. Deben
respetarse diversas normas para evitar los efectos indeseables: no sobrepasar una dosis de bolo
de 1 g/kg, que no debe inyectarse en menos de 30 segundos, mantener una dosis mnima de
producto anestsico y anticipar la interrupcin del remifentanilo con la administracin de analgsicos. En ciruga moderadamente dolorosa, se recomiendan el propacetamol, el ketoprofeno y
la infiltracin de anestsicos locales; en ciruga dolorosa, estn en estudio diferentes protocolos
de sustitucin: la asociacin morfina (0,15 mg/kg)-ketamina (0,15 mg/kg) y la utilizacin de
bloqueos perifricos o de analgesia peridural o intratecal.
2001, Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Pars. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: remifentanilo, agonista morfnico , morfinomimtico, derivado del fentanilo.

Propiedades fisicoqumicas
El remifentanilo es el 3-(4-metoxicarbonil-4-[(1-oxipropil)-fenilamino]-1-piperidina) cido propanoico, metil-ster (fig. 1).
Forma parte de la familia de las 4 anilidopiperidinas. Se asemeja al fentanilo y a sus otros derivados. El peso molecular
del clorhidrato de remifentanilo (C20H28N2O5 .HCl) es de
412,9 Da y el de la base de 376,5 Da. El coeficiente de particin octanol/agua es de 17,9 a un pH de 7,4. Esta liposolubilidad es parecida a la del alfentanilo.
El remifentanilo se comercializa en forma de polvo cristalino
blanco que se descompone a 205 C. La solubilidad de este
polvo en agua es superior a 100 mg/ml. El pKa es 7,07 y el
pH de la solucin acuosa al 1 % se acerca a 4,5 [20].
La fijacin del remifentanilo en las protenas plasmticas es
del 70 % en promedio. La unin proteica se efecta probablemente con la 1-glucoprotena cida. El remifentanilo en
forma acuosa es estable 24 horas a temperatura ambiente. La
frmula qumica del remifentanilo en solucin inyectable

Marcel Chauvin : Professeur des Universits, praticien hospitalier, dpartement danesthsie et de


ranimation chirurgicale, hpital Ambroise Par, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92104 Boulogne
Billancourt, France.

contiene glicina, hecho que contraindica cualquier inyeccin


durante una anestesia locorregional.
Las propiedades fisicoqumicas del remifentanilo son parecidas a las del alfentanilo, de manera que su ndice de difusin
histolgica es elevado como en el caso del alfentanilo [33].
La estructura qumica del remifentanilo posee una unin
metil-ster accesible a la accin de esterasas histolgicas y
hemticas no especficas [8, 13], determinante de su metabolismo original.

Metabolismo
El remifentanilo es hidrolizado por colinesterasas no especficas presentes en gran cantidad en numerosos tejidos. Este
metabolismo extraheptico es de la misma naturaleza que el
del esmolol [13]. No se modifica por la edad [48] ni por alteraciones de las funciones hepticas [15] ni renales [34]. Los estudios in vitro han demostrado que el remifentanilo no es un
buen substrato para las colinesterasas plasmticas y ello se
ha visto confirmado por la ausencia de efecto de la neostigmina sobre la depuracin del remifentanilo [13, 59]. En voluntarios con dficit congnitos o adquiridos de colinesterasas

Remifentanilo

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Cuadro I. Parmetros farmacocinticos del remifentanilo y del


alfentanilo segn Egan et al [23].

GI90291
Remifentanilo

Parmetros

Va principal

H3C

H3C

O
C

CH3

O
C

O CH3

Remifentanilo

Alfentanilo

Vidas medias (min)

0,9
6,3
35,1

0,7
16,3
94,5

Volmenes (l)
central
volumen perifrico 1
volumen perifrico 2
en estado de equilibrio

7,6
9,4
4,7
21,8

4,1
12,2
17,8
34,1

Depuraciones (lmin-1)
central
intercompartimental 1
intercompartimental 2

2,92
1,95
0,10

0,36
2,52
0,29

GI94219

N
N O
C

CH3
H3C

O
C

O
C

OH

CH3

N
H

1 Frmulas qumicas del remifentanilo y de sus metabolitos: el GI90291


(va principal) y el GI94219 (va accesoria).
plasmticas, el metabolismo del remifentanilo no cambia [18].
El metabolito principal del remifentanilo es el GI90291 cuya
potencia de accin es muy baja, ms de 1 000 veces inferior
a la del remifentanilo [33]. Se elimina por la orina. La vida
media terminal de este metabolito se sita entre los 90 y los
130 minutos [74]. Esta va representa el 95 % de la degradacin
del remifentanilo [74]. Existe otro metabolito que se produce
en menor cantidad, el GI94219. La circulacin extracorprea
en hipotermia (temperatura entre 28 y 30 C) disminuye la
depuracin del remifentanilo en el 20 % por reduccin de la
actividad de las colinesterasas hsticas [60].

Propiedades farmacocinticas
La farmacocintica del remifentanilo ha sido objeto de estudios que tienen en cuenta diversos factores de variacin: la
dosis, el modo de administracin (bolo o perfusin continua), el tipo de ciruga y diferentes condiciones fisiolgicas
y fisiopatolgicas. Los mtodos de dosificacin que se utilizan, espectromtricos o cromatogrficos, miden las concentraciones de remifentanilo en sangre total.
Tras la administracin intravenosa, el descenso hemtico del
remifentanilo es muy rpido en comparacin con el de los
otros morfinomimticos. Se realiza segn una curva bi- [21, 23]
o tri-exponencial [21, 22, 48, 74], con una distribucin inicial cuya
vida media se sita en alrededor de 1 minuto y, en las concentraciones ms tardas, una vida media terminal del orden
de 30 minutos (cuadro I).
Los parmetros farmacocinticos del remifentanilo se caracterizan por tener un pequeo volumen de distribucin, cercano al del alfentanilo y un aclaramiento total elevado, ocho
veces superior a este ltimo. El volumen del compartimento
central es bajo, de 5 a 7 l en el adulto, y representa la distribucin inicial del medicamento en la sangre y los tejidos
muy vascularizados, en particular el sistema nervioso central [21, 48]. El volumen aparente de distribucin en equilibrio
est comprendido entre 20 y 40 l segn los estudios [15, 22, 27, 74].
La depuracin total del remifentanilo es muy elevada, de
40 ml/kg/min, muy superior al de los otros morfnicos
conocidos. La depuracin rpida del remifentanilo implica
que, contrariamente a los otros morfinomimticos, el cese de
su accin proviene ms de una destruccin rpida que de
una redistribucin. Esta caracterstica evita todo riesgo de
aparicin de un efecto de rebote. La farmacocintica del
remifentanilo es lineal y los parmetros farmacocinticos,
2

Anestesia

depuracin total y volumen de distribucin, son independientes de las dosis administradas, sea en bolos [74], sea en
perfusin continua [22]. La vida media terminal es un mal
parmetro para evaluar la duracin de la accin y el riesgo
de acumulacin de un medicamento que se distribuye en
varios compartimentos. En cambio, el tiempo de descenso
de las concentraciones del 50 % tras interrupcin de la perfusin, denominado vida media contextual (context-sensitive
half time), es un parmetro ms adecuado porque tiene en
cuenta la duracin de la perfusin. La vida media contextual
del remifentanilo es corta, de 3 minutos [22, 39, 74], cualquiera
que sea la duracin de la perfusin; lo mismo ocurre con el
tiempo de descenso del 80 % de la concentracin plasmtica,
que es de 10 minutos (fig. 2). En todos los otros morfnicos,
la vida media contextual aumenta con la duracin de la perfusin, lo que refleja un efecto acumulativo, y hace necesario
interrumpir la perfusin varios minutos antes del ltimo
acto quirrgico doloroso, hecho que no es necesario con el
remifentanilo. En cambio, la rpida disminucin del 80 % de
la concentracin plasmtica de remifentanilo muestra la
ausencia de analgesia residual al despertar.
La farmacocintica del remifentanilo no se modifica en caso
de insuficiencia renal [34]. Lo mismo ocurre en caso de insuficiencia heptica, pero aumenta la sensibilidad [15]. Esta caracterstica metablica hace que su farmacocintica sea ms previsible que la de los otros morfnicos, sobre todo, que la del
alfentanilo.
La difusin del remifentanilo en el sistema nervioso central
es rpida. Tras un bolo intravenoso, el pico de concentracin
en el lugar de accin se alcanza en 1 minuto 30 segundos
(fig. 3) [23, 27]. La constante de transferencia (keo) entre la sangre y el lugar de accin es de 1,1 min-1 en el caso del remifentanilo, comparable a la del alfentanilo que se ha calculado en 1,4 min-1 en el mismo estudio [23]. Esta difusin rpida
del remifentanilo est en relacin con un ndice de difusin
hstica elevado que se explica, en parte, por un volumen
pequeo del compartimento central, como en el caso del
alfentanilo [21]. Estudios animales han confirmado su rpida
cintica de accin, tanto para la instauracin como para la
desaparicin del efecto [6, 7].
Con la edad, se producen modificaciones farmacocinticas y
farmacodinmicas [48, 49]:
el volumen del compartimento central (V1) y la depuracin a partir de este compartimento (Cl1) disminuyen con la
edad y se reducen, respectivamente, de 25 y de 33 % entre 20
y 85 aos;
la constante de equilibrio en el lugar de accin aumenta
con la edad y se alcanza el pico de concentracin entre 2 y 3
minutos a los 80 aos frente a 1-2 minutos a los 20 aos;

Remifentanilo

Anestesia

Tiempo necesario para el descenso de la concentracin en el compartimento-efecto

El remifentanilo se caracteriza por tener una farmacocintica


muy rpida tanto en lo que se refiere a la instauracin como
a la desaparicin del efecto, con una diferencia mnima entre
las concentraciones hemticas y las concentraciones en el
lugar de accin (fig. 4).
En caso de perfusin continua, se alcanza un estado de equilibrio en forma muy rpida. La figura 5 representa las concentraciones blanco expresadas en porcentaje del estado de
equilibrio en cuatro morfnicos durante una perfusin de
flujo constante. La concentracin blanco de remifentanilo
alcanza el 50 y el 80 % del estado de equilibrio, en 4 y 10
minutos respectivamente, mientras que para los otros morfnicos, en los mismos tiempos, las concentraciones blanco
estn al 15 % y a menos del 30 % del estado de equilibrio.
Ello explica que la cintica del remifentanilo, que combina
una rpida difusin y un aclaramiento elevado, permita una
adaptacin peroperatoria rpida de las concentraciones
blanco tras modificaciones de la velocidad de perfusin. Por
las mismas razones, se reducen las dosis de carga as como
los perodos de interrupcin de la perfusin para alcanzar la
concentracin deseada.
El remifentanilo atraviesa la placenta; la relacin fetomaterna es de 0,88 0,78 [38]. Sin embargo, en el feto se metaboliza
rpidamente [38].

- 20 %

60

40
a
20

b
c

d
- 50 %

120
a
90
b

60

c
30
d
0
300

- 80 %
a

240
b

180

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120

Propiedades farmacodinmicas

60
d
0
0

120

240

360

480

600

Duracin de la perfusin (min)

Concentracin en el lugar de accin (%)

Simulacin de los tiempos de descenso del 20, 50 % y 80 % de las concentraciones a nivel del lugar de accin tras interrupcin de una perfusin
continua de duracin variable segn Shafer (66). a. Fentanilo; b. alfentanilo; c. sufentanilo; d. remifentanilo.

100
a
80

60

40
c
20
d
0
0

4
6
Tiempo (min)

10

Simulacin de la evolucin de las concentraciones a nivel del lugar de


accin tras la administracin de un bolo por va intravenosa segn
Shafer [65]. a. Sufentanilo; b. fentanilo; c. alfentanilo; d. remifentanilo.

a estas modificaciones farmacocinticas va a asociarse un


aumento de la sensibilidad, con una disminucin del 50 %
de la concentracin eficaz entre 20 y 80 aos.
Las consecuencias son una disminucin de las dosis necesarias con la edad. En comparacin con un individuo de 20
aos, se debe reducir la dosis de carga de 50 % y de 66 % la
dosis de mantenimiento a los 80 aos.
Los parmetros farmacocinticos del remifentanilo no varan
con el peso total del enfermo [21] pero dependen en cambio de
la masa magra. As, el clculo de la dosis segn el peso total
puede dar lugar a concentraciones sanguneas excesivas de
remifentanilo. Es necesario calcular la dosis segn el peso
ideal o de la masa magra [19, 21, 74].

En dosis equipotentes, los efectos farmacodinmicos del


remifentanilo son idnticos a los de los otros morfinomimticos. Se trata de un potente agonista de los receptores [3]
que posee efectos analgsicos, respiratorios, digestivos,
hemodinmicos. Como el fentanilo y los otros derivados, no
produce liberacin de histamina, incluso en dosis altas [63].
ACTIVIDAD SOBRE LOS RECEPTORES MORFNICOS

Las propiedades agonistas morfnicas del remifentanilo se


han demostrado in vitro. El remifentanilo inhibe las contracciones provocadas por una estimulacin elctrica sobre el
leon de cobayo y los vasos deferentes de la rata y del ratn [35],
tejidos que se utilizan habitualmente para evaluar la actividad morfnica in vitro. La reversibilidad completa del efecto
por la naloxona confirma la actividad farmacolgica morfnica [35]. En este estudio, la concentracin efectiva 50 (EC50)
del remifentanilo sobre el leon de cobayo es de 2,4 0,6 nM
por EC50 correspondientes de 1,8 0,4 nM en el caso del fentanilo, 20,1 1,2 nM en el alfentanilo y 0,3 0,09 nM en el
sufentanilo. No tiene, prcticamente, ninguna actividad
sobre los receptores delta y kappa [8, 35].
En el perro, los efectos electroencefalogrficos (EEG) del
remifentanilo son idnticos a los de otros morfnicos [33] con
predominio de una actividad elctrica delta en dosis fuertes.
Se ha encontrado una potencia de accin ocho veces superior
a la del alfentanilo [33].
ANALGESIA

Es potente y dependiente de la dosis [27]. La mxima accin


de un bolo de 1 a 2 g/kg se alcanza en 1-2 minutos [22] y el
efecto dura de 10 a 15 minutos [21, 48]. Las dosis eficaces son
idnticas a las del fentanilo, 25 veces ms bajas en bolos y
10 veces ms bajas en perfusin que las del alfentanilo [22].
Las concentraciones hemticas eficaces varan entre 2 y 17
ng/ml, segn la intensidad del estmulo nociceptivo, y la
concentracin de 4 ng/ml se alcanza en 30 minutos para una
velocidad de perfusin de 0,17 g/kg/min (fig. 6), segn
una simulacin realizada con el Stanpump sofware y los
parmetros farmacocinticos del estudio de Minto et al [49]. El
remifentanilo disminuye en forma idntica a los otros mor3

Remifentanilo

15
4

10

2
5
1

0
0

15

30

45

60

75

90

Duracin de la administracin (min)

Concentracin-blanco de la concentracin
de equilibrio (expresada en %)

4 Evolucin de las concentraciones de remifentanilo en el lugar de


accin (trazos continuos) en funcin de los flujos de perfusin (punteados) segn Shafer [65].

100

80

60
b
c
d
20

0
0

10

20

30

40

50

60

Tiempo tras el inicio de la perfusin (min)

5 Evolucin de la concentracin blanco expresada en porcentaje de la concentracin de equilibrio de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo administrados en perfusin continua segn Shafer [65]. a. remifentanilo; b. alfentanilo; c. sufentanilo; d. fentanilo.

10

Concentracin (ng/ml)

Sangre
8

Lugar de accin
1g/kg

0,17g/kg/min

2
0
0

10

20

30

Tiempo (min)

6 Valor del flujo de la perfusin continua de remifentanilo para obtener


4 ng/ml en el lugar de accin.

fnicos la concentracin alveolar mnima (CAM) de los


halogenados, con un efecto tope para las mayores concentraciones a partir de 32 ng/ml [42]. Las concentraciones
hemticas de remifentanilo necesarias para reducir la CAM
del isoflurano son idnticas a las del fentanilo (cuadro II).
OTROS EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL

El remifentanilo no posee efecto hipntico y no da lugar a


amnesia en las dosis que se utilizan en clnica [37, 53]. Es, por lo
tanto, indispensable asociarlo con productos hipnticos
durante una anestesia, como ocurre con los otros morfnicos.
4

Reduccin de la CAM (%)


Cp de fentanilo (ng/ml)
Cp de sufentanilo (ng/ml)
Cp de remifentanilo (ng/ml)

40

60

85

90

1
0,1
1

3
0,2
3

1
1
10

1,4
32

Modifica poco los potenciales provocados auditivos y somestsicos [11] y no tiene accin sobre el ndice biespectral en
las concentraciones habituales [29], mientras que vuelve ms
lento el trazado EEG en concentraciones ms altas [23]. Los
efectos del remifentanilo en la hemodinmica cerebral son
idnticos a los que se han descrito en otros morfnicos [31, 54, 55].
En condiciones de normocapnia y de mantenimiento de la
presin de perfusin cerebral, el remifentanilo no aumenta el
dbito sanguneo cerebral ni la presin intracraneal.
EFECTOS RESPIRATORIOS

40

Anestesia

Cuadro II. Porcentaje de reduccin de la concentracin alveolar


mnima (CAM) del isoflurano para concentraciones (Cp) crecientes de diferentes morfnicos [5, 42, 45].

Flujo de perfusin (g/min)

Concentracin de remifentanilo en el lugar de accin (ng/ml)

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Deprime la respiracin y da lugar a rigidez muscular y torcica; los efectos dependen de las concentraciones hemticas
[22, 71]
. En un paciente no curarizado, es indispensable inyectar el remifentanilo lentamente y en forma fraccionada. El
bolo de 1 g/kg debe administrarse por va intravenosa en
30 segundos. La duracin de la depresin respiratoria del
remifentanilo es tan corta como la de la analgesia. Un estudio con voluntarios ha comparado los efectos de dosis equipotentes de remifentanilo y de alfentanilo para reducir en el
50 % la ventilacin por minuto estimulada con aire enriquecido en CO2. La perfusin se interrumpi al cabo de 3 horas.
La ventilacin espontnea volvi al valor control en 9 minutos en el grupo remifentanilo frente a 73 minutos en el
grupo alfentanilo. Tras la interrupcin de la perfusin continua, incluso en dosis fuertes y durante varias horas, la ventilacin espontnea reaparece al cabo de algunos minutos y
el enfermo puede extubarse en 10 a 15 minutos [16, 20, 59, 71]. En
cirugas de larga duracin, tales como la ciruga abdominal
mayor, el remifentanilo tambin se ha comparado con el
alfentanilo durante una anestesia equilibrada en la que se
utiliza el isoflurano [62]. El primer grupo reciba 1 g/kg de
remifentanilo seguido de 0,5 g/kg/min; el segundo grupo,
25 g/kg de alfentanilo y, a continuacin, 1 g/kg/min. Las
dosis de alfentanilo eran ms bajas (de 5 a 10 veces) que las
de remifentanilo. A pesar de ello, la extubacin, la reanudacin de una ventilacin espontnea adecuada y la salida de
la sala de reanimacin eran idnticas. El despertar es rpido
y en todos los estudios disponibles, la extubacin siempre
ha sido posible antes del 16 minuto. Ello ocurre cualquiera
que sea la dosis. As, para una misma ciruga, el hecho de
doblar la dosis de remifentanilo no prolonga los tiempos de
despertar y de extubacin. Un trabajo realizado en ciruga
ambulatoria ha demostrado que los plazos de reanudacin
de una ventilacin espontnea adecuada, de extubacin y
de salida a la calle, eran ms cortos con el remifentanilo que
con el alfentanilo [57]. En otro estudio [16], se ha demostrado
que cualquiera que sea la dosis instilada al final de la intervencin y el nivel alcanzado de concentraciones hemticas,
los plazos de reanudacin de una ventilacin espontnea
son inferiores a 8 minutos. Contrariamente a los otros morfnicos, tras la interrupcin de la perfusin, en poco tiempo,
ya no queda remifentanilo en el organismo. El descenso
plasmtico rpido est en relacin con la eliminacin y no
con la distribucin; no existe redistribucin. Por otra parte,
tampoco se han descrito apneas secundarias cualesquiera
que sean las dosis y la duracin de la perfusin. Adems,
los efectos respiratorios del remifentanilo pueden ser antagonizados por la naloxona.

Remifentanilo

Anestesia
EFECTOS CARDIOVASCULARES

El remifentanilo no produce liberacin de histamina [63],


incluso en dosis altas. Los efectos hemodinmicos son idnticos a los del fentanilo y sus derivados: bradicardia de origen vagal, que cede tras la inyeccin de 1 mg de atropina,
asociada con una reduccin del 15 al 20 % de la presin arterial [17, 70]. En el animal, se ha demostrado que estos efectos son
dependientes de la dosis [36]. Puede presentarse una hipotensin arterial en caso de hipovolemia o si el remifentanilo se
administra en dosis demasiado elevadas junto con anestsicos generales, especialmente en pacientes con ms de 70
aos [8] y/o en pacientes que padecen una patologa cardiovascular [17]. La cintica de accin rpida del remifentanilo
inyectado en bolos limita las posibilidades de adaptacin
hemodinmica. As, es importante respetar la dosis de bolos
de 1 g/kg inyectada en 30 segundos, incluso 0,5 g/kg en
caso de existencia de un factor de riesgo de hipotensin,
para evitar las repercusiones hemodinmicas.

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pueden acompaarse de hipotensin (presin arterial sistlica (PAS)< 80 mmHg) y de bradicardia (frecuencia cardiaca
(FC) < 40 latidos/min) [9, 17, 32]. Ello demuestra la importancia
de adaptar el ritmo de la perfusin del remifentanilo al nivel
de los estmulos nociceptivos peroperatorios. En la mayora
de los estudios, las dosis de remifentanilo se han calculado
sin N2O. Por otra parte, la mejora de la analgesia que se
obtiene con el remifentanilo permite no tener que utilizar
ms el N2O [65].
En la mayor parte de los estudios, el remifentanilo se administra peroperatoriamente en enfermos intubados y bajo ventilacin controlada. En caso de mantenimiento de una ventilacin espontnea, las dosis son obligatoriamente bajas [2, 43, 56] y
es necesario tomar ciertas precauciones para evitar la aparicin de rigidez torcica: diluir el remifentanilo a 10 g/ml y
no administrarlo en bolo. De hecho, a pesar de estas precauciones, no se recomienda actualmente la utilizacin peroperatoria del remifentanilo en ventilacin espontnea [58].

NUSEAS Y VMITOS

PRECAUCIONES EN EL EMPLEO DEL REMIFENTANILO

Su frecuencia con el remifentanilo puede compararse con la


de otros morfnicos [9, 25, 57, 69]. Pueden presentarse en forma
ms precoz y ser de ms corta duracin [25].

Deben definirse un cierto nmero de precauciones de


empleo para evitar los efectos indeseables siguientes: rigidez
muscular en un enfermo no curarizado y todava no intubado, despertar y memorizacin peroperatorios, bradicardia e
hipotensin arterial peroperatorias, dolor con agitacin y
escalofros al despertar. Estas precauciones se refieren principalmente a los medios de prevencin de la aparicin de la
hipotermia peroperatoria, a la adaptacin peroperatoria del
flujo de perfusin a los estmulos nociceptivos, a la velocidad de inyeccin del bolo, a la dosis mnima de producto
anestsico asociado con el fin de garantizar una hipnosis
peroperatoria y a la anticipacin de la interrupcin del remifentanilo mediante la administracin de un analgsico de
sustitucin.

Utilizacin clnica
PERIODO OPERATORIO

La utilizacin del remifentanilo es, principalmente, peroperatoria. La farmacocintica del remifentanilo permite
aumentar el componente morfnico peroperatorio sin retraso
de la extubacin al despertar y sin riesgo de apnea secundaria. En una simulacin, Vuyk et al [73] calcularon, a partir de
datos existentes, las concentraciones ptimas de remifentanilo, de fentanilo, de alfentanilo y de sufentanilo asociados
con propofol que permiten un despertar ms rpido y una
probabilidad del 95 % de ausencia de respuesta durante una
ciruga abdominal (cuadro III). Dadas las vidas medias contextuales respectivas de las diferentes sustancias, el componente morfnico es preponderante con la asociacin propofol/remifentanilo y el despertar es siempre muy corto (entre
8 y 11 minutos), cualquiera que sea la duracin de la perfusin. En este estudio, se observa que la concentracin ptima
de remifentanilo en ciruga digestiva es de alrededor de 7,5
a 8,5 ng/ml.
Los flujos de perfusin que se utilizan en diferentes estudios
corresponden a estas concentraciones sanguneas. En las
cirugas dolorosas (abdomen, pequea pelvis, trax, columna vertebral, miembros), los dbitos de perfusin medios
varan entre 0,25 y 0,5 g/kg/min [16, 32, 51, 62]. En intervenciones
neuroquirrgicas con craneotoma, el dbito medio era de
0,2 g/kg/min [30]. En las cirugas ambulatorias, los dbitos
medios se sitan entre 0,05 y 0,25 g/kg/min [28, 57]. La dosis
recomendada para disminuir la reaccin hemodinmica de
la intubacin orotraqueal es de 1 g/kg en 30 segundos,
seguida o no de una perfusin de 0,5 o 1 g/kg/min hasta
la intubacin [1, 29, 32, 44, 46, 70]. Dosis ms elevadas bloquean an
ms el mensaje nociceptivo de la intubacin, pero a costa de
una bradicardia y de una hipotensin tras la intubacin [29, 68].
En el nio, las dosis deben aumentarse [14], en cambio en el
anciano deben reducirse de la mitad a los dos tercios con respecto a las recomendadas para el adulto joven [48, 49].
En todos estos estudios, el mensaje nociceptivo se bloquea
mejor y la estabilidad hemodinmica es mayor con el remifentanilo que con los otros morfnicos prescritos en dosis
compatibles con la extubacin del paciente al finalizar la
intervencin. Sin embargo, dosis demasiado fuertes de remifentanilo para el mensaje nociceptivo que se quiere controlar,

Evitar el efecto bolo

Es importante evitar el efecto bolo que creara una conexin larga sobre el catter corto o la acumulacin a lo largo
de la lnea de perfusin. Se aconseja, por lo tanto, conectar
directamente el extremo de la perfusin del remifentanilo
en el acceso venoso, o utilizar una conexin corta. En caso
de utilizacin de una llave de tres vas, se necesita una vlvula antirreflujo correctamente posicionada para evitar la
acumulacin del remifentanilo en la perfusin, ms arriba
del empalme. Al final de la intervencin, cuando se interrumpe el remifentanilo, la jeringa de este ltimo debe desconectarse de la va venosa; a continuacin, sta debe ser
purgada.

Dosis anestsica para asociar con el remifentanilo

Debe asociarse una dosis mnima de producto anestsico con


el remifentanilo para garantizar la prdida de conciencia y
prevenir la memorizacin peroperatoria [53]. Vara de un
paciente a otro y se determina mejor, en un mismo enfermo,
mediante la monitorizacin del ndice biespectral [29, 41]. Sin
esta monitorizacin, la concentracin mnima de propofol
que debe mantenerse debera ser de 3 g/ml y corresponde
a un flujo de perfusin de 75 g/kg/min [67]. Sin embargo,
esta dosis de propofol ha sido definida con el fentanilo y no
parece evidente que pueda generalizarse a todos los morfnicos. As, contrariamente a algunos otros morfnicos [11], el
remifentanilo ejerce como los hipnticos una accin depresiva sobre los potenciales evocados auditivos precoces.
Adems, en los halogenados, la concentracin alveolar mnima que garantiza amnesia y ausencia de respuesta a la orden
verbal en el 50 % de los pacientes vara segn el producto
voltil [12, 26, 40, 52]. En efecto, est comprendida entre 0,3 y 0,6 del
valor de la CAM con la que el 50 % de los pacientes se mue5

Remifentanilo

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Cuadro III. Concentraciones-blanco ptimas, para la ciruga digestiva, de las asociaciones propofol-morfnico (fentanilo, alfentanilo,
sufentanilo, remifentanilo) a fin de garantizar el despertar (definido como la abertura de los ojos) lo ms rpidamente posible segn la
duracin de la perfusin [73].
Duracin de la perfusin (min)

PPF/FEN

PPF/ALF

PPF/SUF

PPF/RF

15

C (g/ml, ng/ml)
Despertar (min)

4,5/1,9
13

4,2/131
12

4,5/0,2
13

2,8/7,6
8

60

C (g/ml, ng/ml)
Despertar (min)

4,5/1,6
21

4,5/114
20

4,1/0,2
19

2,7/7,7
19

300

C (g/ml, ng/ml)
Despertar (min)

5,3/1,3
41

4,4/118
31

4,2/0,2
29

2,6/8,0
11

600

C (g/ml, ng/ml)
Despertar (min)

5,4/1,3
56

4,2/125
37

4,1/0,2
35

2,6/8,3
11

C: concentraciones diana ptimas; PPF: propofol; FEN: fentanilo; ALF: alfentanilo; SUF: sufentanilo; RF: remifentanilo.

ven en el momento de la incisin quirrgica. Parecera que


una concentracin de 1 CAM permitira el 100 % de amnesia
y prdida de conciencia [50].

Estudios

Interrupcin del remifentanilo: anticipar


e intensificar el tratamiento del dolor
postoperatorio inmediato

Conviene extubar y despertar al paciente


con una perfusin mnima de remifentanilo?
Se plantean un cierto nmero de cuestiones referentes a la
interrupcin de la perfusin de remifentanilo. Tres estudios
han evaluado la posibilidad de extubar al enfermo con una
perfusin mnima de remifentanilo con disminucin de la
velocidad de perfusin a 0,1 g/kg/min y despus ajustando mediante gradaciones de 0,025 g/kg/min de ms o de
menos para obtener una analgesia eficaz y una ventilacin
espontnea adecuada [3, 62, 75]. A partir del momento en que el
paciente es extubado, se administra morfina en la sala de
reanimacin en dosis de 0,05 mg/kg por intravenosa y se
interrumpe la perfusin de remifentanilo 15 minutos despus. Esta tcnica no puede recomendarse puesto que presenta riesgos de apnea y de rigidez torcica a pesar de una
vigilancia muy estrecha (cuadro IV) [3]. Por otra parte, la utilizacin de remifentanilo en ventilacin espontnea se aparta
de las reglas de utilizacin definidas por la autorizacin de
comercializacin y no puede recomendarse. As, una de las
precauciones de utilizacin del remifentanilo es interrumpir
su perfusin antes de la extubacin del enfermo, con lo que
se obtiene una anticipacin de la analgesia postoperatoria en
un enfermo todava intubado y ventilado. Recientemente,
un equipo ha descrito un sistema de analgesia controlada
sobre la concentracin blanco con la finalidad de permitir la
utilizacin del remifentanilo en ventilacin espontnea en
un paciente consciente, pero esta tcnica de administracin
todava est en fase experimental [61].
Para definir las condiciones del perodo transitorio, es necesario diferenciar dos tipos de situaciones segn que el dolor
postoperatorio sea moderado o intenso.
Ciruga moderadamente dolorosa
Se puede tratar de una colecistectoma laparoscpica, de
ciruga de trompas por va laparoscpica, de tratamiento de
una hernia inguinal, de ciruga de varices de los miembros
inferiores, de intervenciones mediante artroscopia (meniscectoma, ciruga con lser). Los mtodos consisten en administrar propacetamol (2 g) en el peroperatorio y un antiinflamatorio no esteroide (AINE) (100 mg de ketoprofeno), si no
existe ninguna contraindicacin. El paracetamol y los AINE
tambin pueden prescribirse como premedicacin. La nalbu6

Cuadro IV. Incidencia de la depresin respiratoria que se presenta despus de la extubacin de los enfermos que todava reciben
una perfusin mnima (0,05-0,20 g/kg/min) de remifentanilo.

Schttler et al
n = 116

[62]

Bowdle et al [3]
n = 157

Yarmush et al [75]
n = 150

Apnea

11 %

29 %

13 %

Rigidez
muscular

8%

fina puede inyectarse tras la interrupcin del remifentanilo.


Un estudio reciente [64] ha demostrado la eficacia de dos asociaciones teraputicas, propacetamol (2 g)-nalbufina (20 mg)
y propacetamol (2 g)-ketoprofeno (100 mg), administrados
en el peroperatorio para el dolor postoperatorio inmediato
despus de ciruga laparoscpica.
Tambin puede pedirse al cirujano que infiltre las paredes, el
peritoneo o los mesosalpinx con anestsicos locales. En la
artroscopia, se recomienda inyectar anestsicos locales eventualmente asociados con dosis bajas de morfina o de clonidina antes de retirar el artroscopio. No se ha evaluado la anticipacin de la interrupcin del remifentanilo mediante otros
analgsicos como el tramadol o el nefopam.
Ciruga dolorosa
En este tipo de ciruga, de 20 a 30 minutos antes del presunto
momento de cese de la perfusin de remifentanilo, se administra una dosis de morfina comprendida entre 0,1 y 0,2 mg/kg
por va intravenosa y se interrumpe el remifentanilo en la ltima maniobra quirrgica dolorosa. Dos estudios [24, 75] han utilizado la dosis de 0,15 mg/kg de morfina en cirugas generales
y digestivas. Tambin pueden considerarse otros productos
diferentes a la morfina intravenosa. As, puede tratarse de la
inyeccin de un morfnico asociado o no con un anestsico
local en un catter peridural, colocado antes de la ciruga o de
la inyeccin de bupivacana en un catter perifrico, en la ciruga ortopdica (catter plxico o troncular). Ello es desde luego
particularmente eficaz para garantizar un despertar sin dolor
tras el remifentanilo [4].
Consumo de analgsicos tras una anestesia con utilizacin
del remifentanilo
Es importante sealar que la utilizacin del remifentanilo se
asocia con un consumo ms precoz y en cantidad ms
importante de analgsico durante el perodo postoperatorio

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Remifentanilo

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Puntos esenciales
El remifentanilo es un morfinomimtico cuyo tiempo de accin tan corto se explica por un metabolismo muy rpido y por
las esterasas hsticas no especficas.
El metabolismo del remifentanilo es independiente de la edad y de las funciones hepticas y renales.
La vida media contextual del remifentanilo es de 3 minutos, cualquiera que sea la duracin de la perfusin y, al cese de esta ltima,
el tiempo de descenso del 80 % de la concentracin plasmtica, tras la interrupcin, es de 10 minutos.
La constante de transferencia del remifentanilo entre la sangre y el compartimento-efecto es muy corta, comparable a la
del alfentanilo. El pico de efecto se obtiene en 1 minuto 30 segundos tras un bolo, a los 20 aos, y en 2 minutos 30 segundos
a los 80 aos.
El remifentanilo es un potente agonista de los receptores morfnicos .
En dosis equipotentes, los efectos farmacodinmicos del remifentanilo son idnticos a los de los otros morfnicos.
Tras la interrupcin de la perfusin de remifentanilo, la ventilacin espontnea reaparece al cabo de varios minutos y el paciente
es extubable en 10 a 15 minutos, cualquiera que sea la dosis total administrada.
Es necesario anticipar la interrupcin del remifentanilo con la administracin de analgsicos de ms larga duracin de accin.
En la ciruga moderadamente dolorosa, se recomiendan el paracetamol, el ketoprofeno y la infiltracin de anestsicos locales.
En la ciruga dolorosa, pueden proponerse diferentes protocolos de sustitucin, pero algunos tienen que ser evaluados: asociacin
morfina-ketamina y utilizacin de bloqueos perifricos o centrales.
El remifentanilo es un nuevo morfinomimtico, agonista de los receptores , cuya originalidad reside en la naturaleza
de su metabolismo.
Contrariamente a los otros morfnicos, su metabolismo no es heptico. Consiste en una degradacin por esterasas histolgicas
no especficas. Este metabolismo es extremadamente rpido y su efecto desaparece muy de prisa, hecho que limita la utilizacin
del remifentanilo en perfusin intravenosa continua.

inmediato [14, 16, 30, 57]. El consumo de morfina es an importante durante la primera hora del postoperatorio de una
ciruga dolorosa, a pesar de una dosis alternativa de morfina de 0,15 mg/kg [24, 75]. La hiptesis sera el desarrollo de
una tolerancia aguda morfnica que aparecera a partir de
los 90 minutos de una perfusin de remifentanilo y que se
manifestara al despertar por un sndrome de abstinencia [72].
No se recomienda una dosis de morfina de 0,25 mg/kg debido a los efectos depresores respiratorios que se han observado en un estudio [24] tras la extubacin y an ms tarde.
As, debern llevarse a cabo estudios complementarios para
precisar mejor las modalidades de alternativa analgsica en
las cirugas muy dolorosas para completar la eficacia de la
dosis de 0,15 mg/kg de morfina. Ello se inscribe en el esquema general de la analgesia multimodal que combina los
medicamentos con el mecanismo de accin complementario. El propacetamol (2g intravenosos) puede utilizarse
cmodamente en el peroperatorio. Puede asociarse a los
AINE si no existe ninguna contraindicacin. La asociacin
ketamina-morfina parece particularmente interesante [47]. La
ketamina potencia la accin analgsica de la morfina y previene la tolerancia aguda morfnica [10]. La ketamina en bajas

dosis (bolo nico de 0,15 mg/kg ms o menos asociado con


una perfusin de 1 a 2 g/kg/min) permite disminuir el
consumo de morfina y, en ciertos casos, el dolor provocado.
En todos los casos, la morfina se administra graduada en la
sala de vigilancia postoperatoria para adaptar la dosis a las
necesidades inmediatas del enfermo. Cuando ste est suficientemente consciente y cooperante, puede utilizar rpidamente una PCA (patient controlled analgesia). Si no es posible,
se administra morfina por va subcutnea.

Conclusin
El remifentanilo es el morfnico de accin ms corta. Permite
obtener un bloqueo mximo de los estmulos dolorosos peroperatorios al mismo tiempo que preserva una extubacin precoz
sin riesgo de apnea secundaria al despertar. Sin embargo, la
elevada frecuencia de dolores postoperatorios intensos al despertar, a pesar de la anticipacin de su sustitucin por analgsicos de ms larga duracin que se administran durante la operacin, hace que su utilizacin sea difcil, sobre todo, en caso de
cirugas dolorosas.

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Remifentanilo

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Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Chauvin M. Rmifentanil. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Anesthsie-Ranimation, f. a. 36-371-A-10, 2000, 8 p.

Bibliografa

Anestesia

Remifentanilo

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