INHIBIDORES DE PROTEASAS Y ESTERASAS

INTRODUCCIN
En la dcada de 1980, la mayor parte de las personas que contrajeron el
VIH, el virus de la inmunodeficiencia humana causante del sndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), podan esperar la inexorable destruccin de
su sistema inmunolgico seguida de una invasin de terribles enfermedades,
debilidad, desgaste y, finalmente, la muerte. En la actualidad, en Estados Unidos y
otras naciones occidentales, el destino de las personas seropositivas es
totalmente diferente, gracias a la introduccin en 1996 de un tipo de frmacos
denominados inhibidores de la proteasa. Entre 1996 y 1998, el nmero de muertes
atribuibles a la infeccin por VIH descendi ms del 70%, y el SIDA dej de estar
entre las 10 causas principales de muerte en Estados Unidos. De hecho, el ndice
de mortalidad en 1998 fue el ms bajo desde 1987, primer ao en el que se
dispuso de este dato, y se espera que contine descendiendo. Los inhibidores de
la proteasa, aunque constituyen un arma nueva en la lucha contra el SIDA, se han
utilizado con fines mdicos durante casi 20 aos, desde que se cre el captopril,
un frmaco de uso extendido para bajar la presin sangunea. Como los mdicos y
los pacientes saben demasiado bien, los inhibidores de proteasa no constituyen
una cura para el SIDA y producen graves efectos secundarios. Adems, debido a
que el VIH tiende a mutar rpidamente, tarde o temprano surgen durante el
tratamiento nuevas variedades de virus resistentes a los frmacos An as, para
los enfermos que estaban desesperados hace tan slo unos aos, la llegada de
frmacos diseados especficamente para actuar como inhibidores de proteasa ha
significado nada menos que una nueva esperanza de vida. El siguiente artculo
realiza un seguimiento de las investigaciones bsicas que condujeron al desarrollo
de estos frmacos capaces de prolongar la vida, comenzando por los
descubrimientos de cientficos que intentaban conocer ms a fondo la bioqumica
del cuerpo humano.
El hallazgo de la tripsina convirti a Khne en el primer cientfico en
descubrir una enzima que degradaba las protenas. La tripsina result ser una
proteasa, un tipo de enzima cuya funcin se sabe actualmente que consiste en
cortar las protenas al romper los enlaces entre los aminocidos. De hecho, las
proteasas abundan en las clulas humanas, ya que las clulas necesitan de
distintas proteasas para realizar muchas de sus funciones.

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CAPITULO I
I.

INHIBIDORES DE PROTEASAS Y ESTERASAS

Son enzimas fundamentales en el control de una gran variedad de procesos

fisiolgicos .su accin esta regulada por inhibidores endgenos y son
responsables de la modulacin de la reaccin de diversas hormonas y neuro
trasmisores de naturaleza peptidica como resultado de la hidrlisis selectiva de
ciertos fragmentos de su estructura .durante los ltimos aos ,el empleo de
inhibidores de proteasas tanto de origen natural como sintetico,ha adquirido una
enorme importancia des un punto de vista teraputico .en este captulo se
describen los aspectos mas relevantes de dos de las familias de inhibidores de
proteasas y de mayor significacin teraputica en la actualidad ,como son los
inhibidores del ECA(enzima convertidora de angiotensina )y los inhibidores de
proteasa del virus inmunodeficiencia adquirida VIH.

I.1.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENCINA

ECA

Se llama sistema renina angiotensina esta constituido por al cascada enzimtica

de naturaleza proteoltica cuyo papel fisiolgico mas relevante es el control de la
presin sangunea y el balance electroltico, la renina es una enzima proteoltica
altamente especifica que se libera
a la sangre cuando las clulas
yuxtaglumerulares del rin que actan a modo de sensores detectan una
disminucin de la presin sangunea la renina cataliza la conversin pptido
angiotensinigeno ,una alfa globulina circula en al sangre y que se biosintetiza en
el hgado y rin en angiotensina I que carece de actividad esta a su ves es
sustrato de la enzima convertidora de angiotensina ECA bosintetisado en el
pulmn y rin para dar lugar por hidrolisis parcial al octapeptido angiotencian II
este es el responsable de la
accin vasoconstrictora y por tanto del
mantenimiento de la presin sangunea mediante su interaccin con receptores
de membrana especificas localizadas en los vasos sanguneos
.
alternativamente la angiotensian II por hidrolisis de residuo de acido apartico del
extremo amino terminal , conduce a la angiotencia III ambos pptidos son capaces
de estimular la secrecin de aldosterona hormona responsable de al retencin de
sodio y agua a nivel renal consiguiente efecto vasopresor

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1.1.1. DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS ECA

El primer compuesto que se identifico como inhibidor selectivo del ECA fue
el nonapeptido sinttico de teprotido, un fragmento de la secuencia de ciertos
pptidos aislados del veneno de la serpiente BOTHROPS JARACA, originaria de
Brasil

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ECA. Sien veces ms potente que

el prototipo. El captropril es
administrable por va oral, dada la resistencia a la hidrlisis del enlace peptidico de
la prolina.
Como es de esperar el ECA muestra una elevada estero selectividad, ya que el
cambio de configuracin del tomo de carbono que soporta en grupo metilo de
cadena lateral conduce un anlogo mucho menos potente

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CAPTOPRIL ESTRUCTURA MOLECULAR

Presenta una baja estabilidad en soluciones acuosas, sufre degradacin

oxidativa producindose disulfuro de captopril, subproducto altamente txico. La
estabilidad aumenta cuando se le adiciona a la solucin acuosa Vitamina C (cido
ascrbico) en una concentracin del 0.2% para ajustar el pH a 5.5, como lo
reporta los estudios de estabilida realizados
Mecanismo de Accin
El Captopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I en
angiotensina II(IECA) tanto tisular como circulante y en consecuencia, del bloqueo
de la cascada del sistema renina - angiotensina - aldosterona. Potencia los niveles
de kinina-bradikinina y prostaglandinas, con aumento de la concentracin de
renina y disminucin de la sntesis de aldosterona.
Inhibe la liberacin presinptica de norepinefrina y la actividad de los
receptores adrenrgicos postsinpticos disminuyendo la sensibilidad vascular a la
actividad vasopresora. Todo ello se traduce en dilatacin arteriolar con disminucin
de las resistencias vasculares sistmicas, de la tensin arterial y de la retencin de
agua y sodio.
En pacientes hipertensos la disminucin de la tensin arterial no se
acompaa de cambios en la frecuencia cardaca, volumen sistlico o gasto
cardaco. Sin embargo, en los pacientes con insuficiencia cardaca aumenta el
gasto cardaco, ndice cardaco, volumen sistlico y la tolerancia al ejercicio.
Tambin disminuye la presin capilar pulmonar, resistencia vascular pulmonar,
presiones pulmonares y presin de aurcula derecha.

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1.1.2. INHIBIDORES DEL ECA ANLOGOS DEL ESTADO DE TRANSICIN
Los inhibidores enzimticos cuyo diseo se basa en la estructura del
estado de transicin de la reaccin catalizada por la enzima a inhibir (anlogos
del estado de transicin), constituye uno de los mtodos de diseo racional ms
eficaces de que se dispone. Esto se debe a la elevada afinada que presenta en
centro activo de la enzima frente a especies estructuralmente relacionadas con el
estado de transicin que, recordemos, representa el estado de mxima energa
del complejo enzima sustrato de la reaccin. Este mtodo de diseo exige el
conocimiento previo del mecanismo exacto del proceso cataltico, que se
pretenden inhibir. El caso de las metaloproteasas, entre las que se encuentra
ECA , el mecanismo de hidrlisis , anlogamente al mecanismo postulado para la
hidrolisis acida de esteres , implica la formacin de intermedio tetradrico

Tomando el tripeptido benzoil _phe_ala_pro, como sustrato modelo de la

reaccin catalizada por el ECA se ah diseado diversos anlogos del estado de
transicin. As el fosinoprilo es un derivado de un acido fosfonico que conduce al
compuesto activo por hidrlisis metablica (por tanto se trata, de un profarmaco).
El acido fosfinico resultante de la activacin metablica presenta una geometra
tetradrica anloga a la estado en transicin a la ves que acta como ligando del
tomo de Zn2+ del centro activo de la enzima. Es interesante destacar que la
menor afinidad cabria esperarar para este compuesto como consecuencia de la
perdida del grupo mercapto, esta compensada por el nuevo fragmento arilalquilico
de la cadena lateral y el sustituyente ciclohexilo sobre el resto de prolina. Estas
agrupaciones serian capaces de interaccionar con zonas accesorias
de
naturaleza hidrfona prximas al centro activo del receptor

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Adems de los cidos fosfinicos otras agrupaciones funcionales que se han

incorporado con xito en el diseo de inhibidores anlogos del estado de
transicin de metaloproteasas en general y del ECA, en particular son de tipo
aminocido, aminocetona o aminoalchol

Fruto de estas modificaciones es el enalaprilo ( profaramco que requiere la

hidrlisis del .Ester ,cuya absorcin oral es mejor que del acido libre ) asi como
diversas copias teraputicas , algunas de las cuales se indican en al figura
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1.1.3. INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH

La proteasa del virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH_I) pertenece a la
familia de las aspartil_proteasas y resulta esencial en proceso de replicacin del
virus del sida. Su funcin mas importante es la hidrlisis de la glico protena
GP160, precursor de otros pptidos de menor tamao esenciales para la
maduracin del virus .Dado su papel calve el la replicacin vrica el diseo de
inhibidores selectivos de esta enzima constituye un campo de gran actualidad en
el desarrollo de nuevos frmacos tiles contra el SIDA. Un aspecto esencial en el
auge alcanzado por esta estrategia de diseo en los ltimos aos ha sido el
conocimiento de la estructura tridimensional de la encima as como de varios
complejos enzima _inhibidor, lo que ah permitido un mejor conocimiento de su
mecanismo de accin.
Los estudios de difraccin de rayos X a partir de la proteasa de VIH
cristalizada han mostrado que se trata de un dmero constituido por 99
aminocidos. El mecanismo de hidrlisis postulado
El sustrato resulta (anclado) en las inmediaciones del centro activo de la
enzima como consecuencia de los enlaces de hidrogeno que se establecen entre
los restos de glicina y de isoleucina prximos al centro activo y los grupos
carbonilo contiguos a enlace hidrolizable. La estabilizacin a travs de los restos
de isoleucina requiere la participacin de una molcula de agua adicional. En la
etapa de hidrlisis del enlace peptidico, dos restos de aspartato actan como
base arrancando un protn de la molcula de agua estabilizando la especie
tetradrica que se desarrolla durante el estado de transicin de la reaccin
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2.1. PEPTIDOMIMETICOS
El conocimiento de la estructura tridimensional de la enzima ah permitido la
aplicacin de tcnicas de modelizacin molecular en el diseo de inhibidores
selectivos. La mayor parte de los inhibidores de la proteasa del VIH desarrollados
hasta la fecha se basa en anlogos del estado de transicin de la etapa de
hidrlisis. En este caso los grupos isteros del enlace peptidico que han
resultado mas eficaces son hidroxietileno y la hidroxietilamina. Estos grupos
serian capaces de mimetizar la ordenacin tetradrica del estado de transicin
generado en la hidrlisis del enlace peptidico

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Estos compuestos administrados junto con inhibidores de la

transcriptasa reserva del VIH en forma de asociaciones que reciben
el nombre genrico de ( cocteles de frmacos ), representa la
aproximacin mas eficaz de que se dispone hoy da par el
tratamiento y control del SIDA

Los inhihividores de la renina son farmacolgicamente mas seguros

que los inhibidores del ECA , ya que no dan lugar a la inactivacin de
la bradiquinina . los primeros inhibidores de la renina que se
estudiaron fueron algunos productos naturales
de naturaleza
peptidica, activos nicamente por va intravenosa. Desde hace

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algunos aos se estn desarrollando peptidomimeticos activos por
va oral que se encuentran en fase avanzada de desarrollo.

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Se han desarrollado frmacos que actan por bloqueo selectivo de

los receptores AT, de la angiotencina. el losartan y valsartan son dos
frmacos representativos de este grupo

Las metaloproteasas son un grupo de enzimas proteolticas que se

caracterizan por presentar un tomo metlico como grupo prosttico en
su centro activo

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

https://books.google.com.pe/books?isbn=8479786019
Antonio Delgado Cirilo, Cristina Minguilln Llombart, Jess Joglar Tamargo 2003 - Vista previa - Ms ediciones

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