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QUIMICA INDUSTRIAL
TRABAJO RECEPCIONAL
TESIS
PRESENTA:
II
Agradecimientos
Gracias mama por creer en m, por quererme y apoyarme durante toda mi vida. Eres
la principal razn por la que esto ha sido posible
Gracias a mis hermanos por animarme y motivarme a lo largo de este gran proyecto
Gracias Carmen, mi mejor amiga por acompaarme en esta aventura, sin ti esto no
sera lo mismo
III
ndice
NDICE DE ABREVIATURAS ............................................................................................... VI
NDICE DE FIGURAS........................................................................................................ VII
NDICE DE PRODUCTOS .................................................................................................... IX
NDICE DE ESQUEMAS.................................................................................................... XII
1.
INTRODUCCIN ........................................................................................................... 1
2.
MARCO TERICO........................................................................................................ 4
2.1 Imidazol .......................................................................................................................................... 5
2.1.1 Mtodos de sntesis para la preparacin de imidazoles .................................................................. 7
2.1.1.1 Sntesis de imidazol por el mtodo de Debus .......................................................................... 8
2.1.1.2 Sntesis de imidazoles por el mtodo de Bredereck .............................................................. 10
2.1.1.3 Sntesis de imidazoles por el mtodo de Marckwald ............................................................. 11
2.1.1.4 Sntesis de imidazoles por el mtodo de Wallach .................................................................. 11
2.1.1.5 Sntesis de imidazoles por microondas .................................................................................. 12
2.1.3 Derivados de imidazol con actividad biolgica............................................................................ 14
2.1.3.1 Miconazol ............................................................................................................................ 15
2.1.3.2 Ketoconazol ......................................................................................................................... 17
2.1.3.3 Nuevos derivados de imidazol con actividad biolgica ......................................................... 20
2.2 Nitroimidazol................................................................................................................................. 21
2.2.1 Sntesis de derivados del nitroimidazol ....................................................................................... 23
2.2.1.1 Sntesis de metronidazol ....................................................................................................... 23
2.2.1.2 Sntesis del Tinidazol ........................................................................................................... 24
2.2.1.3 Sntesis de Ornidazol ............................................................................................................ 25
2.2.1.4 Sntesis de Benznidazol ........................................................................................................ 26
2.2.1.5 Sntesis de Oxiconazol.......................................................................................................... 26
IV
3.
JUSTIFICACIN ......................................................................................................... 29
4.
OBJETIVOS ............................................................................................................... 31
5. METODOLOGA ............................................................................................................ 33
5.1 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona ........................................................... 35
5.2 Sntesis 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona .................................................................. 36
5.3 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima....................................................... 37
5.4 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima ......................................................... 38
5.5 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima ...................... 39
5.6 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima ..................... 40
5.7 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima ...................... 41
5.8 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima ..................... 42
5.9 Sntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima ........................ 43
6. ANLISIS DE RESULTADOS ........................................................................................... 45
6.1 Sntesis de las etanonas .................................................................................................................. 46
6.2 Interpretacin del espectro de RMN 1H de las etanonas.................................................................. 47
6.2.1 Interpretacin del espectro de IR de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-imidazol-1-il)
etanona ............................................................................................................................................ 49
6.3 Sntesis de las etanoximas .............................................................................................................. 50
6.4 Interpretacin del espectro de RMN 1H de las etanoximas. ............................................................ 53
6.5 Alquilacin de etanoximas con halogenuros de alquilo y alilo ........................................................ 55
6.5.1 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-O-alil-oxima .... 55
6.5.2 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etil-oxima.... 58
6.5.3 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-alil-oxima ...... 60
6.5.4 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etan-oxima ..... 61
6.5.5 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-butil-oxima .... 62
7. CONCLUSIONES ............................................................................................................ 63
8. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS ................................................................................... 65
NDICE DE ABREVIATURAS
Abreviatura
Significado
[BMIM]PF6
C
ACO2Et
ADN
ATP
CC
CCF
CO2
DCM
DMF
DMSO
Eq
EtOH
h
Hex
IR
LADISER
mg
MHz
min
ml
mmol
MsCl Et3N
MW
Ph
RMN 1H
THF
TTP
VIH
1-Butil-3-metilimidazo hexafluorofosfato
Grados Centgrados
Acetato de Etilo
cido desoxiribonucleico
Adenosintrifosfato
Cromatografa en Columna
Cromatografa en Capa Fina
Dixido de Carbono
Diclorometano
Dimetilformamida
Dimetilsulfxido
Equivalentes
Etanol
Horas
Hexano
Infrarojo
Laboratorio de Docencia e Investigacin y Servicio
Miligramos
Megahercio
Minutos
Mililitros
Milimoles
Cloruro de metanosulfonilo
Microondas
Fenil
Resonancia Magntica Nuclear de Protn
TetrahidroFurano
Trifenilosfina
Virus de Inmunodeficiencia Humana
VI
NDICE DE FIGURAS
5
4
Figura 1. Enlaces de
imidazol formados por el
N
H
Pag. 7
mtodo Debus
Cl
Cl
Figura 2. Estructura
Cl
Pag. 15
Cl
O
N
Figura 3. Estructura
N
N
O
N
molecular del
O
O
ketoconazol
Cl
Pag. 17
cis-ketoconazol
Cl
O
N
N
N
O
N
Figura 4. Impurezas
O
O
presentes en el
Cl
Pag. 18
ketoconazol
Impureza 1
Cl
VII
Figura 5. Derivado de
Ph
N
Pag. 20
actividad antifngica
O 2N
N
H
nitroimidazol
Pag. 21
Figura 7. Benznidazol
Pag. 26
NO 2
N
Figura 8. Estructura
R
N
R
principal de gentes
antifngicos
Pag. 27
VIII
x = Cl, F
R = Cl, F
R1 = Cl, F, H
R2 = H, Me, Et, n-Pr
N
O
R
Figura 9 Derivados de
oxiconazol
Pag. 28
2
1
R
R
NDICE DE PRODUCTOS
[Producto 1]
N
NO 2
Pag. 34
MeO
[Producto 2]
N
NO 2
imidazolil) etanona
Pag. 35
Cl
IX
[Producto 3]
N
NO 2
Pag. 36
OH
MeO
[Producto 4]
N
NO 2
Pag. 37
OH
Cl
[Producto 5]
N
NO 2
Pag. 38
Cl
[Producto 6]
N
NO 2
Pag. 39
MeO
[Producto 7]
N
NO 2
Pag. 40
Cl
[Producto 8]
N
NO 2
Pag. 41
MeO
XI
[Producto 9]
N
NO 2
Pag. 43
Cl
NDICE DE ESQUEMAS
Esquema
Pgina
10
10
11
12
12
XII
13
13
14
17
23
24
25
26
46
50
50
54
57
59
60
XIII
61
28
XIV
Resumen
Este trabajo se realiz en dos fases. La primera consiste en la formacin de dos cetonas por derivado del 2metil-5-nitroimidazol, una se prepara con un sustituyente cloro y la otra con sustituyente metoxi, ambas en
posicin para. A partir de la cetona se sintetiz una oxima correspondiente con la cual se realizaron
reacciones de alquilacin con un halogenuro de alquilo en presencia de KOH como base.
Para la purificacin de cada uno de estos productos se disearon mtodos especficos, ya que cada sustancia,
a pesar de ser muy similares estructuralmente, tienen caractersticas distintas. Una vez que se establecieron
los mtodos ms viables para la purificacin de cada uno de estos derivados se caracterizaron por RMN 1H.
Se ha se ha llevado a cabo una revisin de artculos en los que se desarrollan proyectos similares y se ha
llegado a la conclusin de que no se ha reportado la preparacin de los compuestos presentes en esta tesis.
XV
1.
INTRODUCCIN
Las oximas tambin pueden ser alquiladas con haluros de alquilo 6 dando lugar a la formacin
de nuevos compuestos con posible actividad biolgica, es por ello que en este proyecto se
presentan mtodos para la sntesis de se oximas y su alquilacin as como su determinacin
estructural mediante Resonancia Magntica Nuclear de 1H.
2. MARCO TERICO
N
N
H
De los dos tomos de nitrgeno que tiene el imidazol, el nitrgeno con dos pares de electrones
libres es un orbital sp2 y es parte del sexteto aromtico. As como el pirrol, el tomo de
nitrgeno no es muy bsico, una vez que el imidazol es protonado, los dos tomos de
nitrgeno se vuelven qumicamente equivalentes, tambin el nitrgeno puede perder un
protn y regresar a la molcula de imidazol. 8 (Esquema 2).
H+ + N
NH
Imidazol
Imidazol protonado
H+
Imidazol
El imidazol es una sustancia bsica que puede formar rpidamente sales cuando se hace
reaccionar con cidos. Tiene la misma resonancia que la de una sal de amidina (esquema 1)
y muy parecida a la de una sal de ster de imidio. Las sales de imidazol tambin son incoloras,
como las sales de amidina, la resonancia contribuye a la estabilidad de estas sustancias, sin
embargo no se extiende a travs de un sistema conjugado suficientemente largo. 3
El imidazol lo podemos encontrar como un intermediario de la biosntesis de la histidina que
se forma desde el imidazol glicerol fosfato con la prdida de agua.
Heinrich Debus sintetizo por primera vez el imidazol (3) en 1858, aunque muchos de sus
derivados ya haban sido preparados desde 1840. El mtodo propuesto por Debus se lleva a
cabo mezclando glioxal (1) y formaldehido (2) (esquema 3) en una solucin de amoniaco
aunque con este mtodo se obtienen bajos rendimientos. 9
O
R
+ 2 NH3
+
O
Glioxal
Formaldehido
(1)
(2)
- 2 H2 O
HN
R
(3)
R
5
N
H
3
+
R
2 NH 3
-2 H2O
NH
(1)
NH
(2)
Paso 2
R
+
R
NH
NH
R
N
3
-2 H2O
N
H
R
5
(2)
(3)
(4)
2 NH 3
N
H
(1)
(2)
(3)
La lofina fue sintetizada en 1877 por Radziseswski calentando la dicetona (1) con un aldehido
(2) en presencia a amoniaco para formar el cliclo de midazol, de modo que los tres radicales
fenil quedaron en las posicion 2, 4 y 5.
La lofina es ampliamente utilizada en la sntesis de diversos compuestos orgnicos, en
qumica analtica es un indicador luminiscente, mientras mayor es la concentracin del
analito, mayor ser la luminiscencia de la lofina. Tambin se usa a menudo para las pruebas
de deteccin de luminiscencia qumica.
OH
OH
NH2
-H2O
R
R
NH2
NH
O
NH
-H2O
HO
NH
O
(2)
(1)
(3)
NH
R
HO
-HCO2H
NH
O
(3)
N
H
(4)
10
O
NH2
(1)
H
N
KSCN
R
H
N
[O]
SH
(2)
(3)
11
Ar
HN
POCl5
POCl3
NH
reflujo
(1)
N
Cl
Ar
(2)
12
+
Ph
NH2
ArCHO
MW, 6 min.
Ph
(1)
Ph
Slica gel
Ph
(2)
N
H
Ar
(3)
Mw 135w
(1)
NH4OAC
[BMIM]PF6
(2)
N
H
(3)
13
OH
N
H
-CO2
H2N
(1)
NH2
N
H
(2)
La actividad antituberculosa
La actividad antidepresiva
Actividad anticancergena
Actividad antiviral
14
2.1.3.1 Miconazol
El miconazol es un potente antimictico de amplio espectro, es decir inhibe la accin de los
hongos sobre la piel, muestra una alta actividad in vitro contra casi todos los hongos de inters
clnico, tambin se ha aplicado con xito en muchos ensayos clnicos, especialmente contra
la candidiasis mucocutnea y dermatrofotosis. 16 (Figura 2).
Cl
Cl
Cl
Cl
de
aciloxifosfoni. Por lo tanto, el tratamiento de cantidades equimolares de cido 2,4diclorobenzoico, trifenilfosfina y un ligero exceso de N-bromosuccinimida en THF a 0C
durante 15 min, y la posterior adicin de un exceso de diazometano etreo (5:1) dieron la
correspondiente diazocetona (1) con un rendimiento del 76%.18 (Esquema 14a).
15
a)
O
O
PPH3
NBS
OH
Cl
Cl
N2
CH2N2
Cl
Cl
(1)
b)
N
O
N2
Cl
Cl
Cl
Cu II
85 C
N
H
(1)
Cl
(2)
c)
N
N
Cl
NaBH4
Cl
MeOH
O
Cl
OH
Cl
(3)
(2)
d)
O
OH
Cl
OH
LiAlH4
Cl
Cl
eter
OMs
MsCl Et3N
Cl
Cl
CH2Cl2
Cl
(5)
(4)
e)
N
Cl
NaH
Cl
DMF
OH
Cl
(3)
OMs
+
Cl
+
Na O
Cl
Cl
N
Cl
Cl
(5)
Cl
Cl
(6)
16
17
O
N
N
N
O
N
O
O
Cl
cis-ketoconazol
Cl
18
O
N
N
N
N
N
O
N
O
Cl
O
O
Impureza 1
Cl
Cl
cis-ketoconazol
Cl
O
N
N
N
O
N
O
O
Cl
Cl
impureza 2
O
N
N
NH
N
N
O
N
O
N
Cl
N
impureza 4
O
N
O
O
Cl
Cl
impureza 3
Cl
19
Ph
N
N
20
2.2 Nitroimidazol
Los 5-nitroimidazoles son un grupo bien establecido de agentes antiprotozoarios y
antibacterianos que inhiben el crecimiento de bacterias anaerobias y ciertos protozoos
anaerobios, tales como Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia lamblia. Las
importantes actividades antibacterianas y antiprotozoarios de nitroimidazoles han dado lugar
a un considerable inters en la sntesis de nuevos frmacos altamente eficaces. (Figura 6).
Varios derivados de nitroimidazol constituyen la clase de antibiticos de nitroimidazol que
se han utilizado para combatir bacterias anaerbicas e infecciones parasitarias. 24
Los nitroimidazoles presentan una estructura qumica compuesta por un anillo imidazlico
en el cual un grupo nitro se ubica con posicin cinco. Las diferencias entre los sustituyentes
presentes en N1 y C2 de este anillo le confieren propiedades particulares a la molcula que
se traducen en modificaciones de su farmacocintica. 25
Los nitroimidazoles constituyen un grupo de compuestos heterocclicos sintticos,
relacionados con los nitrofuranos y la nitrificacin del anillo imidazlico. Existen dos grupos
de Nitroimidazoles: los 5-nitro y los 2-nitroimidazoles. Solamente los derivados 5- nitro son
tiles como antibacterianos y antiparasitarios, mientras que ambos grupos potencian el efecto
de las radiaciones sobre tumores de centro necrtico (anxicos). El Metronidazol es la droga
patrn de los 5-nitroimidazoles y con la que se tiene la mayor experiencia clnica. 26
4
O 2N
N
H
21
22
HNO2, H2SO4
HN
Cl
OH
+
HN
NO 2
(1)
(2)
OH
NO 2
(3)
(21)
24
H
N
O 2N
H2SO4
MoO3 / SiO2
OH
-H2O
(1)
(2)
NO 2
O 2N
O 2N
H2O 2
MoO3 / SiO2
-2 H2O
(3)
(2)
NH
Cl
OH
Cl
OH
NaOH 3N
CH 2 - CH - CH 2 - CH - CH - CH 2 - SO4
NO 2
125-135C
(2)
(1)
(3)
NO 2
Cl
HCl conc.
OH
NO 2
(3)
NO 2
(4)
Cl
N
N
Figura 7. Benznidazol
La sntesis de Benznidazol (Esquema 18), comienza con la condensacin del 2-nitroimidazol
(1) con cloroacetato de metilo (2) en presencia de Na OMe y DMF a 150C, da el 2-nitro-1imidazolilacetato (3), que se condensa con bencilamina (4) en metanol para dar lugar a la
formacin del benznidazol. 39
(4)
(2)
H
N
NO 2
N
Cl
COOMe
COOMe
NaOMe
NH 2
N
NO 2
N
(3)
(1)
NO 2
(5)
causadas
por
hongos
patgenos
oportunistas
en
pacientes
son los polienos, los derivados de azoles, alilaminas, tiocarbamatos y fluoropirimidinas. Sin
embargo en muchos casos, el tratamiento de enfermedades causadas por hongos sigue siendo
insatisfactorio, esta situacin ha llevado a una bsqueda permanente de agentes fungicidas
con un nuevo modo de accin y con menos efectos secundarios.40
Desde el descubrimiento de los primeros imidazoles, se han desarrollado numerosos estudios
sobre las relaciones estructura-actividad de azoles antifngicos y estos estudios han dado
lugar a nuevos compuestos dotados de mejor actividad biolgica y/o propiedades
farmacolgicas, en la figura 8 se muestra la estructura principal sobre la cual se hicieron
modificaciones, est formada por un anillo 2,4-dihalofenil unido a una cadena de etano que
a su vez est unida a un nitrgeno del anillo de un imidazol
R
40
R
N
R
A
N
x = Cl, F
R = Cl, F
R1 = Cl, F, H
R2 = H, Me, Et, n-Pr
N
O
R
2
1
R
R
obtencin del compuesto (3) el cual se mantiene en reflujo con hidracina monohidratada en
etanol absoluto y se obtiene el compuesto (4) que al mantener en agitacin a temperatura
ambiente con hidroxilamina y el aldehdo o cetona correspondiente en CH3CN se obtienen
los correspondientes derivados del oxiconazol (5).
R
R
NaBH4, MeOH
N
O
5-10 C
OH
ZN
reflux
(3)
R
N
(2)
ZN
(1)
N
H2N
R
N
Aldehido o cetona
CH3CN, MeOH
5 dias
(3)
(4)
(5)
X = Cl, F
Z = ph, H2
28
3. JUSTIFICACIN
29
La infeccin humana por hongos o por parsitos puede causar pocos o ningn sntoma, pero
algunas de estas enfermedades pueden provocar graves efectos negativos, incluyendo la
muerte.
Los derivados del imidazol y nitroimidazol tienen una gran variedad de aplicaciones en lo
que respeta a su actividad biolgica, han sido utilizados como frmacos de amplio espectro,
fungicidas o incluso antitumorales, por esta razn es importante realizar una investigacin
ms detallada sobre esta lnea de compuestos, sintetizarlos, analizarlos, y caracterizarlos para
que puedan ser aplicados como una nueva generacin de frmacos, tratamientos
antitumorales en y fungicidas.
Es por ello que en el presente proyecto se han diseado nuevos productos con posible
actividad biolgica. Cada sntesis que se efectu durante el desarrollo de esta tesis se ha
observado y analizado detalladamente para proponer un mtodo de sntesis cada producto se
pueda obtener rpidamente para utilizarlos como sustrato en futuras sntesis sobre otros
derivados de nitroimidazol.
30
4. OBJETIVOS
31
Objetivo principal
Obtener nuevos derivados de nitroimidazol mediante reacciones de alquilacin de oximas
con halogenuros de alquilo.
Objetivos secundarios
1. Sintetizar
1-aril-2-(4-nitro-imidazolil)
etanona
partir
del
2-metil-4-
2. Sintetizar 1-aril-2-(4-nitro-imidazolil) etanoximas a partir de las 1-aril-2-(4-nitroimidazolil) etanonas por reaccin con hidroxilamina.
32
5. Metodologa
33
Informacin general
El presente proyecto se realiz en el LADISER de QUMICA ORGNICA Y
BIOTECNOLOGA. Los disolventes fueron destilados, a presin normal antes de su uso.
Los reactivos fueron adquiridos comercialmente en Aldrich-Sigma. El seguimiento de las
reacciones se realiz mediante el empleo de CCF con cromatoflios Merck-DC-F254 de gel
de slice sobre aluminio, se utiliz una lmpara de luz UV y yodo sublimado como
reveladores.
34
NO 2
N
O
MeO
35
[Producto 2]
N
NO 2
N
O
Cl
36
[Producto 3]
N
NO 2
N
N
OH
MeO
37
[Producto 4]
N
NO 2
N
N
OH
Cl
En un tubo pyrex con tapa de rosca se agreg la cetona correspondiente (producto 2) (1 Eq,
0.1g, 3.57 mmol), cloruro de hidroxilamina (NH2OH HCl) (3.5 Eq, 0.87 g, 12.52 mmol),
acetato de sodio (CH3CO2Na) (7 Eq, 2.05 g, 25.044 mmol) y se disolvi en una mezcla de
etanol agua 3:1, la reaccin se mantuvo en reflujo a 80C con agitacin constante durante
48 horas.
El final de la reaccin se determin por CCF cuando ya no se observ ms cetona. El etanol
se evaporo a sequedad y al residuo se aadi una solucin saturada con NaCl y se realiz la
extraccin con acetato de etilo. La fase orgnica se sec con MgSO4 y se filtr. El disolvente
se evaporo en rotavapor y se mantuvo 2 hrs en estufa de aire a 50C.
Se obtuvo un polvo amarillo. (0.039 g, 3.7%), parcialmente soluble en DCM y soluble en
DMSO. RF=0.14; P.f. 242-244 C. En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz, ppm) 2.25 (s, 3H);
5.41 (s, 2H); 7.44-7.48 (d, J=12, 2H); 7.60-7.66 (d, J=18, 2H); 8.17 (s, 1H); en 12.29(s, 1H).
38
[Producto 5]
N
NO 2
N
N
O
Cl
Producto 5. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima
En un tubo con tapa de baquelita se pes oxima cloro (1 Eq, 0.1 g, 0.339 mmol), Hidrxido
de potasio (2 Eq, 0.038 g, 0.6791 mmol). Se dej en agitacin a temperatura ambiente durante
1 hora. Posteriormente se agreg bromobutano (2 Eq, 0.07 ml, 0.679 mmol), se mantuvo a
reflujo a 50C con agitacin durante 24 horas ms.
Despus de 24 horas. Se agreg ms bromobutano (2 Eq, 0.07 ml, 0.6791 mmol) e hidrxido
de potasio (2 Eq, 0.038 g, 0.6791 mmol). Se mantuvo en reflujo a 50C con agitacin durante
24 horas ms.
El final de la reaccin se determin por CCF cuando ya no se observ ms materia prima. El
etanol se evaporo a sequedad y al residuo se aadi una solucin saturada con NaCl y se
realiz la extraccin con acetato de etilo. La fase orgnica se sec con MgSO 4 y se filtr. El
disolvente se evaporo en rotavapor y se mantuvo 2 hrs en estufa de aire a 50C. El producto
obtenido se purifico por CC, el producto final se obtuvo con hexano-acetato de etilo al 32%.
Se obtuvo un aceite amarillo oscuro. (0.016 g, 13%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3
y ACO2Et; se realiz RMN 1H del producto sin embargo no se muestra porque no se observ
un compuesto puro, sino una mezcla de diferentes compuestos, lo que lo hace difcil de
identificar
39
NO 2
N
N
O
MeO
Producto 6. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima
En un tubo pyrex con tapa de rosca se pes la oxima metoxi (producto 3) (1 Eq, 0.15 g, 0.517
mmol), KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM; se dej en
agitacin 1 hora. A temperatura ambiente. Una hora despus se agreg bromoetano (2 Eq,
0.08ml, 1.034mmmol) y se mantuvo a reflujo a 50C con agitacin durante 2 das.
Posteriormente se agreg ms KOH (2 Eq, 0.058g, 1.034mmol) y bromoetano (2 Eq, 0.08
ml, 1.034 mmol), se dej reaccionar dos das ms, en total la reaccin duro 4 das.
Al finalizar la reaccin se concentr por rotavapor y el crudo de la reaccin se purifico por
CC obteniendo el producto deseado en una concentracin del 28% de hexano-acetato de etilo.
Se obtuvo un aceite amarillo. (18 mg, 10.97%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3 y
ACO2Et; En RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 1.29-1.32 (t, 3H, J=9); 2.42(s, 3H); 3.81(s, 3H);
4.26-4.30 (c, 2H, J=12); 5.08 (s, 2H) 6.88-6.91 (d, 2H, J=9); 7.46-7.48(d, 2H, J=6); 7.59 (s,
1H).
40
NO 2
N
N
O
Cl
Producto 7. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima
En un tubo con tapa de baquelita se pes la oxima con sustituyente cloro (producto 4) (1 Eq,
0.15 g, 0.517 mmol), KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM;
se dej en agitacin una hora a temperatura ambiente. Una hora despus se agreg
bromoetano (2 Eq, 0.08 ml, 1.034 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50C con agitacin durante
2 das. Posteriormente se agreg ms KOH (2 Eq, 58 mg, 1.034mmol) y bromoetano (2 Eq,
0.08 ml, 1.034 mol), se dej reaccionar dos das ms, en total la reaccin duro 4 das.
Al finalizar la reaccin se concentr a rotavapor y el crudo de reaccin se purific por CC,
obteniendo el producto deseado con una concentracin del 30% de hexano-acetato de etilo.
Por CCF se observ que el producto no estaba completamente puro. Se realiz RMN 1H del
producto sin embargo no se muestra porque no se observ un compuesto puro, sino una
mezcla de diferentes compuestos, lo que lo hace difcil de identificar
Se obtuvo un aceite amarillo (32 mg, 19.2%); soluble en soluble en EtOH, DCM, DMSO,
CDCl3 y ACO2Et.
41
[Producto 8]
N
NO 2
N
N
O
MeO
Producto 8. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima
En un tubo con tapa de baquelita se pes la oxima metoxi (1 Eq, 0.15 g, 0.517 mmol) y KOH
(2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM; se dej en agitacin una
hora a temperatura ambiente. Posteriormente se agreg 3-bromo-1-propeno (2 Eq, 0.08 ml,
1.034 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50C con agitacin durante 24 horas.
A los 3 das se agregaron ms de KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y ms 3-bromo-1propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.034 mmol), la reaccin se detuvo 8 das despus.
Al finalizar la reaccin se concentr a rotavapor y el crudo de reaccin se purifico por CC,
obteniendo el producto deseado con una mezcla de hexano-acetato de etilo al 32%.
Se obtuvo un aceite amarillo (15 mg, 8.82%); soluble en soluble en EtOH, DCM, DMSO,
CDCl3 y ACO2Et; En RMN 1H (CDCl3, 300 MHz, ppm) 2.41(s, 3H); 3.81(s, 3H); 4.714.72(d, J=3, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.25-5.32 (d, J=21, 2H); 5.93-6.01(m, J=24, 1H); 6.89-6.91(d,
J=6, 2H); 7.45-7.48(d, J=9, 2H); 7.59(s, 1H).
42
[Producto 9]
N
NO 2
N
N
O
Cl
Producto 9. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima
En un tubo pyrex con tapa de rosca se pes la oxima con sustituyente cloro (producto 4) (1
Eq, 0.15 g, 0.509 mmol) y KOH (2 Eq, 0.057 g, 1.018 mmol) y se disolvieron en 20 ml de
DCM; se dej en agitacin una hora a temperatura ambiente. Una hora despus se agreg 3bromo-1-propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.018 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50C con agitacin
durante 24 horas.
A los 3 das se agreg ms de KOH (2 Eq, 0.057 g, 1.018 mmol) y 2 Eq de 3-bromo-1propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.018 mmol), la reaccin se detuvo 8 das despus.
Al finalizar la reaccin se concentr a rotavapor y el crudo de reaccin se purifico por CC,
obteniendo el producto deseado con una mezcla de hexano-acetato de etilo al 32%. Sin
enmbargo por CCF se demostr que el producto no estaba puro, se realiz RMN 1H del
producto pero no se observ un compuesto puro, sino una mezcla de diferentes compuestos,
lo que lo hace difcil de identificar
Se obtuvo un aceite amarillo. (35.4 mg, 20.5%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3 y
ACO2Et.
43
Al agregar los haluros de alquilo a la reaccin, esta debe enfriarse previamente hasta
que alcance la temperatura ambiente; los haluros de alquilo son lquidos as que
debern agregarse con jeringa y dejar que estos burbujean dentro de la solucin, no
agregarlo desde arriba, de lo contrario se evaporan y las reacciones requieren ms
reactivo.
En todas las reacciones de la oxima con sustituyente cloro se observ que le favorece
ms las temperaturas altas, as que hay que cuidar que mientras se mantenga la
reaccin la temperatura del bao de aceite nunca baje de 50C.
44
6. ANLISIS DE
RESULTADOS
45
O 2N
N
H
(1)
Br
+
R
KOH
EtOH
72-80C
(2)
N
O
O 2N
R = OMe, Cl
producto 1 = OMe
producto 2 = Cl
La sntesis de las etanonas se realiz por primera vez con 500 mg de materia prima como
mtodo de prueba para ajustar los factores necesarios para que se llevara a cabo la reaccin.
Una vez establecidas las condiciones de las sntesis de las reacciones, se prepar la reaccin
a mayor escala con 3 g de materia prima (2-metil-5-nitroimidazol) (1), bromoacetofenona (2)
y KOH, utilizando etanol como disolvente. La reaccin se llev a cabo en un matraz con
sistema de reflujo, lo cual permiti una mejor agitacin y el empleo de disolvente suficiente
para que la reaccin fuera homognea y no se formaran grumos de materia prima.
Una vez obtenidos los productos, se purificaron por recristalizacin y el seguimiento de las
reacciones se llev a cabo por CCF, en una fase hexano-acetato de etilo 1:1, en la que se
observ un buen desplazamiento del Rf del producto y una separacin clara de la materia
prima. Se obtuvieron dos cetonas con diferentes sustituyentes, una con sustituyente Cl y la
otra con MeO (producto 1 y 2 respectivamente).
46
O 2N
N
N
5
6
7
H4
8
9
9
Cl
H9
H8
H5
H4
H2
47
O 2N
N
N
5
6
7
8
9
9
OMe
H5
H9
H2
H8
OMe
H4
H4
48
O 2N
N
N
5
6
7
8
9
9
OMe
49
NO 2
N
N
NH 2OH Cl
(1)
CH 3CO 2Na
(2)
EtOH / H2O
70-80c
N
N
HO
OMe
Producto 1
OMe
Producto 3
NO 2
N
N
NH 2OH-Cl
(1)
70-80c
(2)
N
HO
Cl
Cl
producto 2
producto 4
51
Reaccin #1 en un tubo pyrex con tapa de rosca se agregaron 1 Eq del producto 2, 3.5 Eq
de cloruro de hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) y 7 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na) al
mismo tiempo y se disolvieron con etanol-agua 3:1, posteriormente se pusieron a reflujo en
un bao de aceite de 70C a 80C.
Reaccin #2 en un tubo pyrex con tapa de rosca se agreg primero el cloruro de
hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) con el acetato de sodio (2) (CH3CO2Na) y se disolvieron en
una mezcla de 1:3 etanol-agua, se dej reaccionar 20 min a temperatura ambiente con
agitacin. Transcurridos los 20 min se agreg 1 Eq del producto 2.
Ambas reacciones se dejaron en reflujo con agitacin durante 24 hrs. El seguimiento de la
reaccin se hizo por CCF en una mezcla de hexano-acetato de etilo 7:3 se observa que se
consumi una mayor cantidad de materia prima en la reaccin #1, por lo tanto este mtodo
es el que se emple posteriormente para la preparacin de la etanoxima a una mayor escala
con 1g de materia prima. Siguiendo el mismo mtodo de la reaccin #1 a mayor escala la
reaccin dura 48 hrs.
Al trmino de la reaccin el producto 4 se concentra a sequedad y se lava 3 veces con una
solucin saturada de sal y acetato de etilo, la fase orgnica se lleva nuevamente a sequedad
y se deja secar dos horas ms en estufa de aire a 50C. Se obtiene un polvo fino de color
amarillo.
Recomendaciones generales:
Para la preparacin del producto 4 se utiliz como disolvente una mezcla de etanol-agua 1:3
y para la preparacin del producto 3 se utiliz etanol absoluto, (30 ml para cada una), aunque
tambin se puede utilizar etanol grado reactivo y no se observa ningn cambio significativo
en la reaccin.
El seguimiento de estas reacciones se hizo por CCF en una mezcla de disolventes 7:3 de
hexano-acetato de etilo qu despus se cambi por 6:4 ya que esta polaridad permite una
mejor separacin entre la etanona y la etanoxima, el producto empieza a aparecer a las cuatro
horas de reaccin para ambas oximas, la reaccin dura 48 horas en total. La CCF se observa
por lmpara de UV a 254 nm.
52
H 1-(4-clorofenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-
imidazol-1-il) etanoxima
En 2.25 ppm hay un singulete que integra para 3H se le asigna a los hidrgenos H4; en 5.41
ppm se encuentra un singulete que integra para 2H que pertenece a los H5; de 7.44-7.48 hay
un doblete con J= 12 que integra para 2H se le asigna a H8; 7.60-7.66 hay un doblete con
J=18 que integra para 2H se le asignan los H9; en 8.17 hay un singulete que integra para 1,
se le asignan los hidrgenos H2; en 12.29 hay un singulete que integra para 1H se le asigna
a los hidrgenos de la oxima.
H4
H4
O 2N
N
N
5
HON
6
7
H5
H2
H4
H4
H9
H4
H8
9
H4
NOH
Cl
H4
53
O 2N
N
N
5
HON
6
7
8
9
9
OMe
H4
H4
H4
H2
OMe
HON
H5
H4
H4
H9
H8
H4
H4
H4
54
En el caso de la oxima con sustituyente metoxi se pueden observar seales dobles, esto se
debe al sistema sin-anti, el enlace doble de las oximas forma un plano sin rotacin libre y el
OH puede estar a uno o al otro lado de este plano, por lo tanto pueden haber ismeros sinanti.
6.5 Alquilacin de etanoximas con halogenuros de alquilo y alilo
6.5.1 Sntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-Oalil-oxima
Una vez que se estandarizo el mtodo de sntesis de etanoximas y fueron purificadas se
realizaron las reacciones de alquilacin.
NO 2
NO 2
N
DCM
N
N
OH
KOH
50C
- KBr
- H2O
Br
N
N
R = MeO, Cl
OMe
OMe
Producto 8
Producto 3
55
56
H 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-
imidazol-1-il) etanoxima-O-alil-oxima
En 2.41 ppm hay un singulete que integra para 3H se le asigna a los hidrgenos H4; en 3.81
ppm hay un singulete que integra para 3H y fue asignado a los hidrgenos del sustituyente
metoxi; entre 4.71-4.72 hay un doblete que integra para 2H, J=3 y se asign al H10; en 5.10
hay una seal que integra para 2H y fue asignada al H5; de 5.25-5.32 ppm hay un multiplete
que integra para 1H, J=21 se le asigna a H12; de 5.93-6.01 hay un multiplete que integra para
1H, J=24, fue asignado a H11; en 6.89-6.91 ppm hay un doblete que integra a 2H, J=6, es
asignada para el H8; una seal de 7.45-7.48 ppm que integra para 2H, J=9 que se asign a
H9; en 7.59 hay un doblete que integra para 1H que se asign a H2.
O 2N
N
2
12
11
H4
OMe
H4
10
NO
8
9
H4
OMe
H5
H8
H2
H4
H9
H4
H4
H10
H4
H12
H11
H4
H4
H4
NO 2
NO 2
N
N
N
DCM
OH
+ KOH
Br
50C
- KBr
-H2O
OMe
OMe
producto 3
producto 6
58
H para 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-
nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etil-oxima
De 1.29 a 1.32 ppm hay un triplete que integra para 3H, J=9, se le asignaron los hidrgenos
H11; en 2.42 hay un singulete que integra para 3H, a este se le asign H4; en 3.81ppm esta
una seal que integra para 3H y fue asignada a MeO; entre 4.26-4.30 ppm hay un cuadruplete
que integra para 2H, J=12, se le asigna H10; en 5.08 ppm hay un singulete que integra para
2H, y se le asignan los hidrogeno H5; de 6.88-6.91 ppm hay un doblete que integra para 2H,
J=9, se le asign H8; de 7.46-7.48 ppm est un doblete que integra para 2H, J=6, fue asignado
a H9 y en 7.59 ppm hay un singulete que integra para 1H, se le asignan los hidrgenos H2.
O 2N
N
2
11
10
ON
6
7
8
9
9
OMe
OMe
H4
H4
H4
H11
H4
H5
H2
H4
H4
H9
H4
H8
H4
59
NO 2
N
N
KOH
Br
OH
DCM
50C
-Kbr
-H2O
Cl
Cl
producto 4
producto 9
NO 2
DCM
KOH
OH
Br
50C
-KBr
-H2O
Cl
Cl
producto 4
producto 7
61
embargo la CCF demostr que el producto 7 no estaba puro y por lo tanto no se pudo
identificar correctamente en RMN 1H.
6.5.5 Sntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-Obutil-oxima
Para esta sntesis es utilizo 1 Eq del producto 4, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromobutano para
la formacin del producto 5.
NO 2
NO 2
N
N
KOH
DCM
Br
50C
-KBr
-H2O
OH
Cl
Cl
producto 4
producto 5
7. Conclusiones
63
CONCLUSIONES:
La realizacin del presente trabajo de tesis condujo a las siguientes conclusiones:
64
8. REFERENCIAS
BIBLIOGRFICAS
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