Rev Bras Otorrinolaringol.

V.69, n.1, 100-4, jan./fev. 2003

ARTIGO ORIGINAL

ORIGINAL ARTICLE

Perda auditiva Genetic hearing

gentica loss
Ricardo Godinho1,2, Ivan Keogh1, Roland Eavey1

Palavras-chave: gentica, perda auditiva, connexin 26,

aconselhamento.
Key words: genetics, hearing loss, connexin 26,
counseling.

Resumo / Summary

progresso das pesquisas relacionadas perda auditiva

gentica tem provocado um importante avano do entendimento dos mecanismos moleculares que governam o desenvolvimento, a funo, a resposta ao trauma e o envelhecimento do ouvido interno. Em pases desenvolvidos, mais
de 50% dos casos de surdez na infncia causada por alteraes genticas e as perdas auditivas relacionadas idade
tm sido associadas com mecanismos genticos. Objetivo:
O objetivo desta reviso relatar as informaes mais recentes relacionadas s perdas audtivas de origem gentica.
Forma de estudo: Reviso sistemtica. Material e Mtodo: A reviso da literatura inclui artigos indexados MEDLINE
(Biblioteca Nacional de Sade, NIH-USA) e publicados nos
ltimos 3 anos, alm das informaes disponveis na
Hereditary Hearing Loss Home Page. Concluso: Os recentes avanos no entendimento das perdas auditivas de
origem gentica tm favorecido a nossa compreenso da
funo auditiva e tornado o diagnstico mais apurado. Possivelmente, no futuro, este conhecimento tambm proporcionar o desenvolvimento de novas terapias para o tratamento das causas genticas das perdas auditivas.

he progress in the research of genetic hearing loss has

advanced our understanding of the molecular mechanisms
that govern inner ear development, function and response
to injury and aging. In the developed world, over 50% of
childhood deafness is attributable to genetic causes and even
age-related hearing loss has been associated with genetic
mechanisms. Aim: The objective of this review is to
summarize recent knowledge in genetic hearing loss. Study
design: Sistematic review. Material and Method: The
literature review included articles indexed at MEDLINE (The
National Library of Medicine, The National Institute of Health
USA) focusing on publications from the past 3 years plus
the information available at the Hereditary Hearing Loss
Home Page. Conclusion: Advances in the genetics of
hearing loss have enhanced our comprehension of auditory
function and have enabled more accurate diagnosis.
Hopefully, as we further understand the molecular elements
of the auditory system, this knowledge will help in the
development of new therapies for the treatment of the
underlying genetic defects.

Department of Otolaryngology, Massachusetts Eye and Ear Infirmary. Department of Otology and
Laryngology, Harvard Medical School, Boston MA USA.
Instituto de Cincias Biolgicas e da Sade, PUC-MINAS, Belo Horizonte MG/Brasil. Centro Mineiro de
Otorrinolaringologia Peditrica, Belo Horizonte MG/Brasil
Endereo para correspondncia: Ricardo Neves Godinho Rua Joaquim Coura 347
Cemig Sete Lagoas MG 35700-149 Brasil
Telfax: (0xx5531) 3776-3236 E-mail: ricardongodinho@netscape.net
Bolsista CAPES Braslia
Artigo recebido em 13 de agosto de 2002. Artigo aceito em 17 de outubro de 2002.
1

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Em 1992, o primeiro gene responsvel pela DFNA1

(perda auditiva no sindrmica autossmica dominante)
foi mapeado no cromossoma 5 por Leon e colaboradores6.
Desde ento, foram identificados mais de 20 genes
envolvidos em perdas auditivas no sindrmica. Um nmero
ainda maior de genes relacionados s perdas auditivas
sindrmicas foram identificados. Mais de 70 loci envolvidos
em perdas auditivas no sindrmicas tm sido relatados e
mais de 400 sndromes genticas associadas a perda
auditiva esto listadas no OMIN (Online Mendelian Inherited
in Man)7.

INTRODUO
A publicao da seqncia do genoma humano em
fevereiro de 2001 um exemplo claro do fenomenal
progresso cientfico do ltimo sculo1. Ao se desvendar o
cdigo gentico, a nossa habilidade de entender a natureza
e o contedo da informao gentica nos conduz ao novo
milnio da Gentica Molecular. Nas fases finais do Projeto
Genoma Humano, os 3 bilhes de pares de bases do genoma
estavam sendo sequenciadas a uma velocidade de 1000 pares
de bases por segundo1. Existem aproximadamente 30.000
genes no genoma humano e apesar de parecer um nmero
pequeno, cada gene tem o potencial de codificar at 3
protenas. Este processo conhecido como splicing alternativo
de genes gera uma diversidade de produtos proticos
chamados de Proteoma Humano.
A perda auditiva (PA) o dficit sensorial mais comum
e resulta na restrio das habilidades de se comunicar pela
linguagem falada. Uma em cada mil crianas nascem surdas
ou se tornaro portadores de surdez profunda ou severa
antes que a linguagem seja adquirida (perodo pr-lingual)2.
Outras 2 ou 4 crianas em cada 1000 se tornaro surdas ou
portadoras de deficincia auditiva antes da vida adulta2. Nos
pases desenvolvidos, mais de 50% da surdez na infncia
atribuda a causas genticas2. At a stima dcada, mais de
60% da populao ter uma perda auditiva maior que 25dB3.
Apesar da perda auditiva associada idade ser
multifatorial, somente recentemente investigadores
comearam a entender a natureza hereditria da presbiacusia.

Classificao
Quando a PA congnita ocorre como um sintoma
isolado, esta referida como perda auditiva no sindrmica
(PANS). Quando a PA est associada a outros sintomas, esta
referida como perda auditiva sindrmica (PAS). As PANS
so responsveis por aproximadamente 70% das perdas
auditivas genticas. Esta PA gentica predominantemente
monognica e apresenta elevada heterogeneidade, com
uma estimativa do nmero de genes envolvidos entre 50 e
1008.
As perdas auditivas congnitas podem ser transmitidas
por meio dos padres autossmico dominante (15%),
autossmico recessivo (80%), ligado ao sexo (2-3%) e
mitocondrial (1-2%).
A lista completa de todos os loci e genes relacionados
aos diferentes tipos de perda auditiva gentica podem ser
encontrados na Internet na Hereditary Hearing Loss
Homepage9.

REVISO DA LITERATURA

Perda Auditiva Gentica no Sindrmica

A PA gentica no-sindrmica classificada em
autossmica dominante e autossmica recessiva e
internacionalmente referida como DFNA e DFNB,
respectivamente.
Pelo menos 41 loci relacionados a perdas auditivas
genticas de padro dominante (DFNA 1-41) e 30 de padro
recessivo (DFNB 1-30) esto relacionados na Hereditary
Hearing Loss Homepage 9. O fentipo das DFNB
caracterizado por perda auditiva pr-lingual severa ou
profunda, enquanto que a DFNA usualmente ps-lingual
e progressiva. Os genes envolvidos nas PANS codificam uma
variedade de protenas tais como: canais de ons,
componentes da matriz extra-celular e protenas de vesculas
sinpticas essenciais para o trfego de informao intercelular2,8.

Histria da Perda Auditiva Gentica

Por vrios sculos, alguns mdicos tinham observado
que a surdez de origem congnita em uma criana tambm
poderia ocorrer em seus irmos. Contudo, as pesquisas
relacionadas s causas da perda auditiva (PA) e da surdez de
origem congnita somente foram iniciadas na segunda
metade do sculo XIX.
No ano de 1853, em Dublin, Sir William Wilde
conduziu o primeiro estudo sistemtico relacionado surdez
congnita. Ele relatou a etiologia hereditria da surdez
congnita e observou que a consanginidade entre os pais
aumentava as chances para a ocorrncia desta patologia4.
Em 1858, o oftalmologista alemo Albrecht von Graefe
descreveu a ocorrncia de retinite pigmentosa e surdez
congnita em trs irmos. As Leis de Mendel, publicadas
pela primeira vez em 1865, no foram apreciadas como
uma explicao para a transmisso hereditrias das doenas
at o incio do sculo XX. Em 1914, Charles Usher, em
Aberdeen, descreveu a transmisso da surdez congnita e
retinite pigmentosa em vrias famlias e identificou-as como
uma condio hereditria5.

Perda Auditiva Gentica no Sindrmica

Autossmica Dominante DFNA
Quase todos os genes relacionados DFNA so
caracterizados por perda auditiva ps-lingual e de
caracterstica progressiva. Com poucas excees, as
DFNA se iniciam na segunda ou terceiras dcadas de

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Perda Auditiva Gentica Sindrmica

Cerca de 30% das perdas auditivas genticas ocorre
associada a uma sndrome e aproximadamente 400
sndromes esto associadas com perda auditiva. Freqentemente, a perda auditiva em crianas sindrmicas pode ser
condutiva, mista ou neurossensorial. As m-formaes
embriolgicas da orelha tambm podem estar presentes.
As sndromes de Usher, Pendred, Jervell and LangeNielsen e algumas outras tambm apresentam mutaes em
genes relacionados PANS. A Sndrome de Pendred (SP)
uma doena autossmica recessiva caracterizada por surdez
neurossensorial e disfuno tireoideana.12,13 A disfuno
tireoideana no est presente ao nascimento e pode se
desenvolver no incio da puberdade ou da vida adulta. A PA
associada com um aqueduto vestibular alargado, que pode
ser demonstrado radiologicamente. O gene PDS, responsvel
pela SP, codifica uma protena carreadora de potssio que
tambm se relaciona DFNB4.
O gene responsvel pela Sndrome de Bjonstad (PA
congnita e pili-torti) foi mapeado no cromossoma 2 por
um time de pesquisadores que inclua um otorrinolaringologista brasileiro.14
A Sndrome de Usher tem sido relacionada com
mutaes em pelo menos 11 diferentes loci.15 Apresenta
trs formas clnicas: Tipo I- PA profunda e alteraes
vestibulares; Tipo II- PA sem alteraes vestibulares; Tipo
III- PA progressiva e vestibulopatia varivel. Esta sndrome
autossmica recessiva e altamente heterognea
causadora de surdez acompanhada de cegueira e
reconhecida como a forma mais severa de dficit
sensorial.4,5,16
A Sndrome de Waardenburg (PA + alteraes do
tegumento) apresenta 4 apresentaes clnicas (Tipo I- com
disthopia canthorum, Tipo II: sem disthopia canthorum, Tipo
III: m-formaes dos membros superiores + Tipo I; Tipo
IV: doena de Hirschprung + Tipo III). A classificao
molecular mostra pelo menos 5 categorias causadas por 3
genes diferentes.7,16
Investigaes sobre as Sndromes de Usher e de
Waardenburg tm demonstrado que estas sndromes
representam um espectro de doenas. O entendimento dos
defeitos relacionados com a gentica molecular destas
doenas, e como estes se sobrepem s mutaes causadoras
das PANS, promovero o surgimento de novas possibilidades
teraputicas.

vida, permitindo o desenvolvimento normal da

linguagem 2. Em 1992, o primeiro gene relacionado
DFNA (DFNA-1) foi localizado no cromossoma 5 por Leon
e colaboradores6. O gene HDIA1 um membro da famlia
das forminas e est envolvido na citocinese e na
polaridade celular.
O gene GJB3 codifica a conexina 31 e est alterado
na DFNA-2. A conexina 26 (Cx26) est envolvida na DFNA3. Em 1996, a DFNA-9 foi mapeada no cromossomo 14 e
em seguida foi descoberta a mutao responsvel por esta
PA no gene COCH, o qual expresso no tecido coclear e
vestibular.10 Este o nico locus dominante associado com
problemas vestibulares, e estudos genticos familiares tm
sugerido um possvel papel para o COCH gene na doena
de Menire.
Perda Auditiva Gentica No-Sindrmica
Autossmica Recessiva DFNB
Em 1994, Guilford et al. descobriram o primeiro locus
gnico relacionado DFNB (DFNB-1) no cromossomo 13
na regio q12-13.10 A importncia desta descoberta logo se
tornou aparente. Dentro desta regio do cromossomo 13,
est localizado o gene GJB2 que codifica a protena Cx26. A
Cx26 um membro de uma famlia de protenas de conexo intercelular (gap-junctions proteins) relacionadas com
o transporte de potssio. Concentraes elevadas de potssio intra-celular um componente essencial da fisiologia
auditiva.8 A Cx26 expressa na cclea de forma marcante,
principalmente na regio das clulas no-sensoriais do rgo de Corti. Mutaes neste gene tm sido descritas como
responsveis por mais de 50% dos casos de PANS e por
20% de todas as perdas auditivas pr-linguais em pases
desenvolvidos. Uma mutao simples predomina, 35delG,
com uma freqncia na populao geral de 2 a 4%.9 Portanto, a incidncia desta mutao da Cx26 na populao geral
semelhante quela encontrada na fibrose cstica7,9. Estes
achados tm gerado um crescente interesse relacionado
triagem da mutao 35delG da Cx26 como causa de surdez
congnita e este exame se encontra disponvel comercialmente no Brasil.
Desde 1994, um nmero crescente de outras
interessantes mutaes gnicas tem sido descoberto.
Mutaes no gene MYO7A, localizado no cromossoma 11,
so responsveis pela DFNB-2. O gene MYO7A uma
miosina no-convencional com expresso restrita no
estereoclio do rgo de Corti.11 Esta protena estrutural
responsvel pela formao de pontes entre o centro da
molcula de actina que compe o estereoclio e suas
conexes extra-celulares. Mutaes neste gene tambm so
responsveis pela Sndrome de Usher tipo 1B e DFNA11.
Mutaes na miosina 15 causam DFNB3 e o gene TECTA,
relacionado membrana tectorial, esta alterada na DFNA218.
Todos os genes associados a este tipo de PA esto listados
na Hereditary Hearing Loss HomePage.

Perda Auditiva de Origem Relacionada ao Sexo

As mutaes no cromossoma X causadoras de PA
constituem aproximadamente 2% das PA hereditrias.
Internacionalmente estas PA so referidas como DFN.8,9,16
Condies clnicas distintas, sindrmicas ou no, tm sido
associadas com a herana ligada ao sexo. A PA pode ser:
congnita, neurossensorial progressiva, neurossensorial em
altas freqncias, neurossensorial condutiva ou PA mista.

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O diagnstico destes problemas importante para o

aconselhamento gentico e a triagem para a mutao
A1555G indicada em todas as famlias que apresentam
um padro de PA compatvel com transmisso materna.

A PA ligada ao sexo representa 85% dos casos da

Sndrome de Alport.8,16 Esta sndrome caracterizada por PA
neurossensorial progressiva de vrias intensidades associada
glomerulonefrite progressiva e achados oftalmolgicos
variados.
Mutaes no gene DDP (deafness dystonia peptide)
da DFN1 esto relacionadas PA, alteraes da acuidade
visual, distonia, fraturas e retardo mental.8,9,17
As PA no sindrmicas DFN2 e DFN4 apresentam PA
profunda.8,16,17 Mutaes no gene do fator de transcrio
POU3F4, no locus da DFN3, causa PA mista e associada
com fstula peri-linftica durante as cirurgias do estapdio.
Portanto, as cirurgias para correo da fixao do estapdio
devem ser avaliadas quanto possibilidade de uma
comunicao anormal entre o lquido crebro-espinhal e a
perilinfa.7,8,16 A DFN6 caracterizada por PA bilateral em
altas freqncias que se inicia aos 5-7 anos e progride para
PA severa/profunda, atingindo todas as freqncias.8,16,17 Os
genes relacionados aos loci das DFN5, DFN7 e DFN8 ainda
no foram relatados.9

Aconselhamento Gentico
Doenas genticas so uma importante causa de
morbidade e mortalidade. O aconselhamento gentico o
processo pelo qual informao e suporte dado ao paciente
com PA e famlia nas quais h membros com anomalias
congnitas ou doenas genticas. O aconselhamento
gentico tambm voltado para os indivduos com alto risco
para doenas genticas.17 Sesses de aconselhamento
gentico geralmente duram uma hora ou mais, dependendo
da complexidade do caso.
Os testes genticos agora so uma opo para
indivduos ou famlias com surdez ou PA. Sabe-se que 95%
das crianas surdas so nascidas de pais sem problemas
auditivos e 31% de casos de surdez espordica causada
pelas mutaes da Cx26. Portanto, muito importante
fornecer a estes pais ou aos pais portadores de PA ou surdez
os testes genticos e as informaes relacionadas ao
diagnstico pr-natal, diagnstico de mutaes, status de
portador e chances de recorrncia.20
Um bom exemplo da aplicao clnica relacionada
identificao dos portadores de mutao relacionada PA
o fato de que 20% de todos os recm-nascidos com surdez
sero positivos no teste gentico para a mutao do gene
da conexina 26 e estas crianas apresentam excelente prognstico para o implante coclear e intervenes precoces
para o desenvolvimento da linguagem.8,21,22 Contudo, a
deteco da mutao da Cox26 no indica que necessariamente ocorra o envolvimento do gene na etiologia da surdez: alguns pacientes surdos apresentam a mutao 35delG
em apenas um alelo e em alguns casos apresentam mutaes que no so reconhecidamente patolgicas.21,23 Portanto, os otorrinolaringologistas que acompanham crianas surdas precisam estar alertas para estas possibilidades e necessitam cautela na orientao das famlias.
Mutaes no gene relacionado Sndrome de Pendred
podem ser triadas quando alteraes radiolgicas do osso
temporal acompanham os casos de PA.8 Esta triagem
laboratorial ainda no est disponvel no Brasil.
Teste laboratoriais de gentica molecular esto
disponveis, em alguns pases, para o diagnstico das
sndrome braquiootorenal e Stickler. Testes para as sndromes
de Usher e Waardenburg esto disponveis para propsito
de pesquisa.
Alguns autores recomendam que todos os membros
das famlias de pacientes que desenvolvam ototoxicidade
relacionada ao uso dos aminoglicosdeos deveriam ser
testados para a mutao mitocondrial A1555G.23
A triagem universal para PA e surdez impraticvel
neste momento devido ao grande tamanho de determinados

Perda Auditiva de Origem Mitocondrial

A mitocndria contm sua prpria molcula de DNA
(mtDNA) disposta em forma circular, e responsvel pela
codificao de 37 genes.18 Esses genes esto envolvidos no
complexo processo de fosforilao oxidativa e produo de
ATP. O DNA mitocondrial herdado exclusivamente atravs
da me e tem um ndice de mutao dez vezes maior que o
DNA genmico. Os rgos e tecidos que necessitam de
elevado suprimento energtico, tais como nervos e msculos,
so os mais afetados pelas mutaes do DNA mitocondrial.
Isto tambm explica o acometimento da audio como uma
conseqncia das doenas mitocondriais. A associao entre
diabete melito e PA tem sido relacionada com a mutao
mitocondrial A3243G.19 A PA no se manifesta at que a
pessoa desenvolva diabetes. Tambm muito provvel que
as mutaes mitocondriais estejam relacionadas com a
presbiacusia. Pacientes com presbiacusia demonstram um
nmero elevado de mutaes do mtDNA nos tecidos
auditivos, como exemplo, as mutaes nos genes 12S Rrna
e Trna (ser)UCN.18,19
A principal aplicao clnica das mutaes mitocondriais a preveno da PA causada por aminoglicosdeo. Hu
et al., em 1991, relataram que 21,9% da populao de mudos em um distrito de Shangai tinha PA induzida por
aminoglicosdeo.14 Esta uma significante causa prevenvel
de PA e devida mutao A1555G do gene 12S rRNA.16
Esta mutao torna o mtDNA mais semelhante ao DNA
bacteriano e, portanto, mais susceptvel ao dos antibiticos.18 Os mdicos podem investigar a histria de PA induzida
por aminoglicosdeos antes da administrao destes antibiticos e considerar a triagem para mutao A1555G em pacientes que devero se submeter ao uso de aminoglicosdeos.
Este exame gentico se encontra disponvel em nosso pas.

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genes e contribuio pouco significativa, do ponto de vista

epidemiolgico, de vrios genes nos casos de surdez.
Entretanto, o diagnstico gentico acurado importante para
o correto direcionamento do tratamento e do aconselhamento
gentico. Atualmente, o teste gentico est clinicamente
disponvel no Brasil para um limitado nmero de genes,
mas esta situao se modificar no futuro prximo medida
que as pesquisas nesta rea evoluam e que as triagens
gnicas laboratoriais mais efetivas sejam desenvolvidas.

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COMENTRIOS FINAIS
O sistema auditivo parte integral do sistema de
comunicao de todo ser humano. Na sociedade, a comunicao aural predominante e qualquer indivduo com PA
pode se tornar isolado da mesma. A revoluo causada pela
gentica molecular tem causado um enorme impacto no
estudo da audio e das suas doenas. Estes avanos proporcionaro um diagnstico mais acurado, interveno precoce e propiciaro melhores resultados. medida que entendemos os fundamentos genticos e moleculares do sistema auditivo, este conhecimento ajudar no desenvolvimento de novas terapias e at mesmo no reparo do defeito
gentico.
ACKNOWLEDGEMENTS
IJK would like to acknowledge The Royal College of
Surgeons in Ireland for a surgical traveling fellowship 2001.
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