--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------BRUCELOSIS

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Epidemiologa

zoonosis bacteriana

reservorio: hombre y animales (ganado vacuno, caprino, ovino, porcino y perro)

zonas enzoticas: Argentina, Mxico, Per

Las distintas especies de Brucella tienen hospederos preferenciales, aunque no existe especificidad
hospedero-parsito. Sus reservorios naturales ms frecuentes son: ganado vacuno (B. abortus),
caprino, ovino (B. melitensis), porcino (B. suis) y perro (B. canis).
poblacin expuesta segn la va

va muco cutnea en trabajadores de frigorficos, mataderos, agropecuarios y veterinarios

va respiratoria en trabajadores de frigorficos y de laboratorios que manipulan Brucella

va digestiva por ingesta de leche no-pasteurizada o derivados, carnes saladas o ahumadas1

El contagio interhumano es excepcional. Se han documentado casos de infeccin por transfusin
de sangre y transplantes de rganos. Tambin se han documentado casos de transmisin vertical de
madre al feto y por contacto sexual.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Etiologa
Brucella

cocobacilo gram(-), no esporulado, inmvil

aerobio (aunque algunas especies requieren bajas concentraciones de CO2 para su aislamiento)

catalasa-positivo (con actividad oxidasa, ureasa y produccin de SH2 variable)

cepas lisas y brillante (S-LPS) y rugosas y opacas (R-LPS)

crecen mejor con el agregado de suero o sangre -pero no requieren factor V (NAD) ni X (hemina)

aislamiento en sangre puede requerir una incubacin prolongada (> 30 das)

para la tipificacin se investiga: afinidad a colorantes, comportamiento frente a sueros

monoespecficos, fagos y tcnicas de PCR.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(en Clase) El manejo de laboratorio de Brucella requiere siempre el uso de campana de seguridad
con flujo laminar, ya que se encuentra en el 6 lugar de infecciones ms frecuentemente adquiridas
en el laboratorio.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Transmisin

contacto directo con animales infectados

inhalacin de aerosoles en ambientes contaminados

ingesta de alimentos contaminados (carnes o lcteos)

sangunea (raro): transfusiones, transplantes de rganos

sexual (raro)

vertical (infrecuente): transplacentaria en primer y segundo trimestre

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Dado que Brucella es resistente a estos procedimientos.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Patogenia

lipopolisacridos (LPS) (sin factores de virulencia clsicos)

fagocitosis por macrfagos y PMN (acta como patgeno intracelular facultativo)

diseminacin por va linftica e invasin de ganglios linfticos

diseminacin por va hemtica e invasin de hgado, bazo, mdula sea, ganglios linfticos
B. melitensis

virulencia muy alta

resiste actividad bactericida del suero y fagocitosis por PMN

formacin de abscesos
B. abortus

virulencia alta

mediana resistencia a actividad bactericida del suero

formacin de granulomas (con evolucin a fibrosis y calcificacin)

B. suis

virulencia intermedia

mediana sensibilidad a actividad bactericida del suero

formacin de granulomas (con caseosis y supuracin)

B. canis

virulencia muy baja

sensible a actividad bactericida del suero

accin patgena en slo un pequeo nmero de hospederos

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Brucella muestra predileccin por el sistema reticuloendotelial.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------respuesta inmune humoral
favorece opsonizacin de bacterias, fagocitosis, proteccin contra reinfeccin

IgM: inicial: 1 semana; mximo: 3 mes; final: persiste con niveles bajos durante aos

IgG: inicial: 2 semanas; mximo: 2 mes; final: persistencia de por vida2

respuesta inmune celular

linfocitos T: IL-2, IFN-, TNF: macrfagos

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Ante recadas, IgG aumenta, mientras que IgM no.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Anatoma patolgica

granulomas3 con necrosis caseosa central, supuracin, fibrosis y calcificacin

hepatoesplenomegalia por granulomas e infiltrado mononuclear difuso

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Si persisten ttulos altos o si stos aumentan luego de su declinacin, indica infeccin persistente
o recada.
3
constituidos por corona de clulas epitelioides, linfocitos y plasmocitos.
2

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Clnica
fiebre ondulante (fiebre de Malta, melitococia, enfermedad de Bang)

perodo de incubacin: 7-90 das

formas: agudas (< 3 meses), subagudas (3-12 meses) y crnicas (> 12 meses)4
infeccin asintomtica o subclnica

asociado a exposicin continua a cepas de baja virulencia

infeccin sintomtica

asociado a cepas de alta virulencia

evolucin

curacin

recadas

cronicidad

convalecencia
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1) brucelosis aguda

comienzo agudo (30%) o insidioso (60%)

formas leves

sndrome febril prolongado (sntomas inespecficos)

o
fiebre alta ondulante5 y prolongada (>38C), escalofros, sudor maloliente
o
astenia, anorexia, prdida de peso
o
cefaleas, artralgias, mialgias, dolor lumbar
o
tos seca o productiva
o
constipacin o diarrea, vmitos, dolor abdominal
o
temblor, parestesias, psicosis, depresin (frecuente; a veces, sntoma dominante)
o
adenomegalias, hepatoesplenomegalia, hepatitis, exantema morbiliforme
formas graves

hepatitis

prpura secundaria a trombocitopenia

CID
formas recurrentes

por recadas por complicaciones supurativas focales no-resueltas

por reinfeccin
localizacin de afecciones
1. localizaciones osteoarticulares (>>>)
2. localizaciones hepticas (>)
3. localizaciones esplnicas (>)
4. localizaciones hemticas (>)
5. localizaciones respiratorias (>)
6. localizaciones en sistema nervioso (ms graves)
7. localizaciones cardiovasculares (ms graves)
8. localizaciones urogenitales
9. localizaciones renales
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(en Clase) La brucelosis es similar a la tuberculosis pero sin sntomas respiratorios y con sntomas
osteoarticulares. Tambin es similar a la meningitis por tuberculosis, con cefaleas intensas que
despiertan al paciente de noche.
La ruptura de aneurismas micticos por brucelosis puede confundirse con un cuadro de ACV.
Las hepatitis con fiebre y escalofros pueden ser producidas por etiologas virales (CMV) o etiologas
bacterianas (Brucella, Salmonella).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

La diferenciacin entre las formas agudas, subagudas y crnicas es difcil.

ondulante: remitente

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1. localizaciones osteoarticulares

las ms frecuentes (20-50%)

a nivel sacroilaco, coxofemoral y rodillas, vertebral

predomina el compromiso de grandes articulaciones: caderas, rodillas, muecas

artritis, artralgias (>)

osteomielitis
espondilitis
tenosinovitis y bursitis6

artritis sacroilaca (o sacroiletis)

la ms frecuente

en jvenes7

curso agudo

dolor glteo y fiebre

artritis coxofemoral y de rodillas

curso agudo o subagudo

El anlisis del lquido articular revela hipercelularidad con predominio linfocitario y a veces,
mediante cultivos adecuados, la presencia de Brucella.
espondilitis de la columna lumbar

la ms grave

en hombres ancianos

dolor intenso, impotencia funcional, compresin radicular

compresin medular (infrecuente) requiere liberacin quirrgica

abscesos paravertebrales (infrecuente): requiere drenaje quirrgico

signos radiolgicos: 2-3 semanas (tardos)

o
estrechamiento del espacio intervertebral
o
espondilitis anterior o epifisitis vertebral (en incidencia lateral como muesca o desgaste
del ngulo anterosuperior del cuerpo vertebral) (signo de Pedro Pons)
diagnstico 8

centellograma: deteccin temprana de osteomielitis

TAC: deteccin temprana de destruccin articular, osteomielitis y abscesos paravertenrales

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) La gran mayora de los pacientes con brucelosis slo refiere artralgias.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2. localizaciones hepticas

frecuentes

hepatitis (>)
ictericia
colecistitis
cirrosis y ascitis
abscesos hepticos
insuficiencia heptica

hepatitis intersticial difusa c/s granulomas (con citlisis hepatocitaria)

hepatomegalia

FAL y transaminasas (x3)

granulomas (con caseosis y supuracin) (por B. suis)

hepatitis difusa y granulomas pequeos (B. melitensis)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------3. localizaciones esplnicas

frecuentes

esplenomegalia
hiperesplenismo y pancitopenia
granulomas (con caseosis y supuracin) (por B. suis)
abscesos solitarios o mltiples, c/s calcificacin (>1 cm): lminas concntricas con halo
hipodenso (aspecto de escarapela) (dx df tuberculosis o histoplasmosis: calcificaciones < 1cm,
homogneas, no-laminares)

La bursitis y tenosinovitis (inflamacin de tejidos periarticulares) tiene localizacin errtica.

En adultos y ancianos, puede estar enmascarado por la espondilitis de la columna lumbar.
8
Las anomalas radiolgicas son tardas.
6
7

 tratamiento: antimicrobiano o quirrgico (esplenectoma o drenaje quirrgico de abscesos)

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------4. localizaciones hemticas

frecuentes

anemia9, leucopenia y/o trombocitopenia (pancitopenia)

granulomas de mdula sea (75%): pequeos y de difcil deteccin

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------5. localizaciones respiratorias

frecuentes (20%) ( como foco primario, por inhalacin de aerosoles)

bronquitis, bronconeumona
ndulos, abscesos, lesiones miliares
adenomegalias hiliares, derrame pleural

RxTx:

opacidades alveolares, segmentarias, lobulares

ndulos nicos o mltiples

imgenes cavitadas

adenomegalias hiliares

derrame pleural
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(en Clase) Es infrecuente el aislamiento de Brucella en esputo, BAL y/o lquido pleural.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------6. localizaciones en sistema nervioso

infrecuentes (2-5%), pero graves

meningoencefalitis
abscesos cerebrales
mielitis, radiculitis, neuritis
depresin, psicosis

meningoencefalitis

frecuente

LCR claro, pleocitosis linfocitaria, hipoglucorraquia, hiperproteinorraquia

rigidez de nuca y parlisis de nervios craneales III, VI, VII

episodios meningovasculares

raro

accidentes isqumicos transitorios por vasculitis focal o

hemorragias secundarias a la rotura de aneurismas infecciosos (o micticos)

mielitis y radiculitis

por compresin mecnica secundaria a espondilitis de la columna lumbar y sacroiletis

con abscesos epidurales, aracnoiditis, estrechamiento de agujeros de conjuncin

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(en Clase) Los cultivos en sistema nervioso son poco sensibles.
Se observa calcificacin de ganglios basales y abscesos.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------7. localizaciones cardiovasculares

infrecuentes (2%), pero de alta mortalidad

endocarditis (>)
miocarditis, pericarditis
aortitis

endocarditis

en hombres > 40 aos

en vlvula artica (>) o vlvula mitral

subagudo (>) o agudo

vegetaciones grandes, con embolizaciones y abscesos miocrdicos

tratamiento: antimicrobiano o quirrgico

Se suele encontrar anemia e hiperactividad macrofgica en la mdula sea (sndrome
hemocitofgico). La leucopenia suele ser con linfocitosis relativa.
9

La endocarditis por Brucella debe sospecharse en pacientes con diagnstico de endocarditis

infecciosa y hemocultivos negativos en medios habituales, como as tambin en pacientes con
brucelosis y cultivos persistentemente positivos en medios adecuados para Brucella, a pesar de un
adecuado tratamiento antimicrobiano.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------8. localizaciones urogenitales

infrecuentes

orquiepididimitis (20%), c/s hidrocele

atrofia testicular (si bilateral)

prostatitis (raro)

aborto (infrecuente en humanos: va transplacentaria en primer y segundo trimestre) 10

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------9. localizaciones renales

infrecuentes
pielonefritis

proteinuria, hematuria, piuria

granulomas (con caseosis y supuracin) (por B. suis)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2) curacin

autolimitada en 2-3 semanas (< 3 meses)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------3) recadas

asociadas a interrupcin temprana de tratamiento

3-12 meses tras primoinfeccin

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------4) convalecencia

algunos pacientes tienen una convalecencia prolongada despus del tratamiento

se distingue de la cronicidad por la ausencia de manifestaciones sintomticas objetivas

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------5) brucelosis crnica

sntomas durante > 6 meses o > 12 meses (segn autor) luego de infeccin documentada

asociada a focos persistentes como granulomas en hueso, sistema nervioso, hgado, bazo, rin
sin consenso entre autores
trmino en desuso
Ms importante que el diagnstico de enfermedad aguda o crnica, es establecer si la infeccin est
activa o inactiva, lo cual tiene importancia en las decisiones teraputicas y en el pronstico.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------6) reinfecciones

por exposicin continua a Brucella, por motivos profesionales o laborales

ms leves que la primoinfeccin

reacciones de hipersensibilidad en personas seropositivas con exposicin reiterada a antgenos

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------7) infeccin por cepas vaccinales
infeccin accidental, percutnea o conjuntival por cepa atenuada de B. abortus de vacunacin animal

reacciones locales: (horas) dolor intenso y edema, necrosis y escara (hipersensibilidad IV)

enfermedad sistmica
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

10

El aborto es muy frecuente en animales.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Diagnstico

clnico y epidemiolgico

laboratorio

bacteriolgico (directo)

serolgico (indirecto)
Diagnstico epidemiolgico

ocupacin (frigorfico? matadero? agropecuario? veterinario?)

viajes a reas endmicas (Argentina? Per? Mxico?)

contacto con animales (ganado vacuno, caprino, ovino, porcino, perro?)

ingesta de lcteos no-pasteurizados

ingesta de carnes ahumadas o saladas

Diagnstico de laboratorio

anemia, leucopenia y trombocitopenia son hallazgos sugerentes11

ES variable

FAL y transaminasas (x 3)
Diagnstico bacteriolgico
muestras: sangre; MO; LCR, lquido peritoneal, lquido sinovial; biopsias de hgado, ganglios linfticos;
pus de abscesos (no esputo, BAL, ni lquido pleural)

directo: medio bifsico Maximiliano Ruiz Castaeda o medio lquido de caldo triptosa-soja

indirecto: deteccin de anticuerpos contra lipopolisacrido de membrana externa de Brucella

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Los hemocultivos son de eleccin para la infeccin aguda. El porcentaje de aislamientos en sangre
oscila del 15-70% dependiendo de los mtodos usados y del perodo de incubacin
La sensibilidad de los hemocultivos depende de:

perodo (agudo > crnico)

patgeno (B. melitensis > B. abortus o B. suis)

muestreo (nmero e intervalo)

mtodo de cultivo (automticos > manuales)

mtodo
hemoline (bifsico)
BACTEC NR (infrarrojo)
BACTEC 9.000 (fluorescente)

sensibilidad a 7 das
75%
75-100%
100%

El cultivo de mdula sea, obtenido por puncin aspirativa esternal o de la cresta ilaca, se
recomienda en los casos de infeccin crnica, o cuando los hemocultivos son negativos y hay
fuerte presuncin de la enfermedad.
Siempre que se sospeche brucelosis se deber comunicarlo al laboratorio para que se adopten las
medidas de bioseguridad correspondientes y se empleen medio adecuados para el cultivo de
Brucella, los que se mantendrn en observacin durante > 30 das. Los mtodos radiomtricos y la
centrifugacin-lisis permiten aislamientos ms rpidos.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(en Clase) El diagnstico de certeza se realiza por cultivo de sangre, mdula sea y otros tejidos.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) En la mayora de los pacientes, el diagnstico se basa en exmenes serolgicos. Los
estudios bacteriolgicos no deben condicionar el inicio del tratamiento porque sus resultados demoran
y son variables.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

11

Si bien la mayora de las veces se encontrarn leucocitos normales.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------mtodos serolgicos clsicos

Huddleson (o aglutinacin en placa)

rosa de Bengala

aglutinacin en tubo (Wright) (STA) con 2-mercaptoetanol

fijacin del complemento

Coombs
mtodos serolgicos nuevos

BPA

ELISA indirecto

C-ELISA

Dipstick

Brucellacapt

FPA
Las tcnicas de Huddleson y rosa de Bengala son tcnicas rpidas que se realizan en minutos.
La fijacin de complemento y la prueba de Coombs son tiles en el diagnstico de infeccin
crnica.
serologa

IgM: inicial: 1 semana; mximo: 3 mes; final: persiste con niveles bajos durante aos

IgG: inicial: 2 semanas; mximo: 2 mes; final: persistencia de por vida12

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Ante recadas, IgG aumenta, mientras que IgM no.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Un ttulo 1/160 (Europa) o 1/100 (USA y Argentina) (en la prueba de Huddleson?) sugiere
infeccin activa.
Puede haber aglutinaciones falso negativas por un fenmeno prozona. Tambin puede haber
resultados falso positivas en infecciones por Yersinia, Vibrio cholera o por tularemia.
La prueba de Coombs detecta anticuerpos no-aglutinantes (o bloaqueadores) que persisten
cuando ya han disminuido los niveles de anticuerpos aglutinantes.
Cuando la aglutinacin ofrece resultados poco concluyentes deben aplicarse test de
enzimainmunoanlisis (ELISA). sta tiene alta sensibilidad y puede distinguir entre infecciones
activas e inactivas.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Todas las pruebas anteriores se basan en la deteccin de anticuerpos contra el
lipopolisacrido bacteriano, los cuales pueden permanecer elevados en pacientes que se recuperan
de la enfermedad o en personas expuestas en forma reiterada a antgenos de Brucella.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Si persisten ttulos altos o si stos aumentan luego de su declinacin, indica infeccin persistente
o recada.
12

Primary antibody
response

Secondary
antibody response

IgG

Antibody
Titer
IgM

14

21

Days

28

35

42

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Diagnstico diferencial
otras causas de fiebre de origen desconocido o sndrome febril prolongado

mononucleosis infecciosa

leptospirosis

CMV

hepatitis

tuberculosis

fiebre tifoidea

artritis spticas y reumticas

osteomielitis por estafilococo y micobacterium

meningoencefalitis

endocarditis
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Complicaciones

ruptura de aneurisma mictico

compresin medular por absceso paravertebral o aplastamiento vertebral

tromboembolismo

insuficiencia cardaca
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Pronstico

favorable, con buena respuesta a antimicrobianos (en 2-3 semanas)

desfavorable, en formas graves (endocrdicas y neurolgicas)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tratamiento
Inmediato!!

sintomtico
antimicrobiano
quirrgico (de focalizaciones)

Tratamiento antimicrobiano
de eleccin

doxiciclina, VO, 200 mg/da, durante 45 das + estreptomicina, IM, 1 g/da durante 14 das

doxiciclina, VO, 200 mg/da, durante 45 das + gentamicina, IM, 1 g/da durante 14 das
alternativo

doxiciclina, VO, 200 mg/da, durante 45 das + rifampicina, VO, 900 mg/da durante 45 das
en compromiso neurolgico

TMP/SMX, VO, 160/800 mg, 3 veces por da, durante 45 das + rifampicina, VO por 45 das
en compromiso endocrdico

doxiciclina + estreptomicina o gentamicina + rifampicina + TMP/SMX13

reemplazo valvular

drenaje quirrgico si abscesos miocrdicos

en embarazo

rifampicina, VO, 900 mg/da, durante 45 das

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Las tetraciclinas estn contraindicadas en el embarazo.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Al iniciar el tratamiento antimicrobiano, 25% de los pacientes presentarn un aumento
de fiebre y sntomas generales (reaccin tipo Herxheimer o efecto Spink), por liberacin
bacteriana masiva. En algunos casos, requiere tratamiento con corticoesteroides.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Profilaxis
medidas de control en zonas enzoticas

programas de saneamiento de ganado

educacin para la salud en reas endmicas

medidas de higiene y seguridad en el trabajo

control sanitario de fronteras

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

13

combinacin de 3 o 4 antimicrobianos, por recadas frecuentes