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BIOTECNOLOGA

Biochips, herramienta del futuro

en el mundo de la salud
SANDRA TORRADES
Biloga.

Los biochips son pequeos dispositivos, similares a los microchips

de las computadoras, que presentan una amplia variedad de aplicaciones
en el campo de la biologa y la medicina. Al igual que sucede con las
microcomputadoras, que son capaces de realizar millones de operaciones
matemticas en segundos, algunos biochips son capaces de realizar
o analizar millones de reacciones biolgicas, tambin en cuestin
de segundos.

os biochips surgen de la convergencia entre disciplinas cientficas aparentemente muy distintas: de

la unin de las tcnicas de la biotecnologa y de las tcnicas de la informtica naci la bioinformtica y,
con ella, los biochips.
Actualmente, el trmino de biochip est tratando de encontrar su
correcta significacin en el mbito
cientfico y tecnolgico, ya que,

126 OFFARM

en ocasiones, con l se designan

distintos dispositivos con aplicaciones diversas tanto en el campo
de la biologa como en el de la
informtica.
Se designan como biochips los
biodispositivos electrnicos con
aplicaciones directas sobre los seres
vivos, como los implantes de chips
para controlar los temblores de los
enfermos del Parkinson.

En el campo de la biocomputacin
tambin se utiliza el trmino biochip,
puesto que se emplean sustancias biolgicas con la finalidad de desarrollar
un nuevo hardware para procesos
computacionales, tiles para los estudios de conformaciones proteicas y
de la computacin del ADN.
Finalmente, en el campo de la
biologa molecular se designan
como biochips unos pequeos disVOL 21 NM 9 OCTUBRE 2002

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BIOTECNOLOGA

Hibridacin de las secuencias del ADN con las sondas inmovilizadas en un soporte slido
(Southern E, et al. Molecular interactions on microarrays. Nature Genetics 1999;21:5-9).

positivos que contienen material

biolgico y que son empleados para
el estudio de materiales biolgicos
a nivel molecular. El inters de los
biochips en el campo de la biologa
molecular empez en varios laboratorios de investigacin, a principios
de los aos noventa, como una
extensin de los mtodos tradicionales de hibridacin de material
biolgico, mejorados mediante tcnicas informticas, como la robotizacin y la miniaturizacin.
As pues, en trminos generales,
los biochips son dispositivos en los
que se deposita e inmoviliza el
material biolgico, ADN o protenas, en forma de matriz sobre una
superficie slida, y en el que se
realiza un ensayo de afinidad entre
el material inmovilizado, conocido
como sonda y el material biolgico
que se desea analizar.
De manera sencilla, el Dr. Martn Snchez, del rea de Bioinformtica y Salud Pblica del Instituto de Salud Carlos III de Madrid,
define los biochips como unos
dispositivos con mltiples casillas
que actan a modo de tubos de
ensayo individuales y en los que se
produce una reaccin quimicobiolgica que es el objeto de estudio.
Debido a la extrema miniaturizacin del sistema, el nmero de
estas casillas del biochip es muy
elevado, llegando incluso a los centenares de miles. Mediante esta
tcnica se puede obtener una gran
cantidad de datos e informacin en
un tiempo muy breve puesto que
permite analizar mltiples muestras biolgicas simultneamente.

cos de afinidad con antgenos o

anticuerpos inmovilizados sobre
soportes slidos constituyeron la
base terica a partir de la cual se
desarrollaron los primeros biochips.
En la dcada siguiente, Edwin
Southern empez a utilizar filtros
de nitrocelulosa para que actuasen
como soporte slido para la adhesin de molculas de ADN. El
ADN inmovilizado no interacciona con las otras molculas de
ADN inmovilizadas, pero mantiene su capacidad de hibridar con
molculas complementarias en
solucin. Mediante una autorradiografa se podrn detectar las
molculas inmovilizadas marcadas
radiactivamente. Actualmente,
esta tcnica, que recibe el nombre
de Southern Blot, se ha extendido
al anlisis de protenas y de ARN.
A partir de esta tcnica se construyeron matrices de material biolgico inmovilizado empleando
superficies porosas como membranas de nitrocelulosa o nylon.
Posteriormente se empez a utilizar soportes slidos como el
vidrio y el silicio. Paralelamente
con el desarrollo de las tcnicas
informticas de miniaturizacin se
consigui disminuir el tamao de
los puntos de material depositado
sobre estas superficies, consiguiendo aumentar de forma espectacular
la densidad de integracin de estas
matrices dando origen al desarrollo
de los biochips, conocidos tambin
como microarrays (micromatrices).
A finales de los aos ochenta, los
investigadores de una compaa
llamada Affymax que trabajaban
en las sntesis sobre superficies
slidas de pptidos crearon la plaAntecedentes
taforma GeneChip (desarrollada
posteriormente por la compaa
En los aos sesenta, el desarrollo de Affymetrix). La importancia de
los primeros ensayos inmunolgi- estas compaas radica en la extraVOL 21 NM 9 OCTUBRE 2002

ordinaria capacidad de miniaturizacin de estas matrices. Usando

esta tecnologa han aparecido nuevas compaas que han permitido
el desarrollo actual de los biochips.
Hoy da, los biochips se utilizan
mayoritariamente en los centros de
investigacin gentica para el
estudio de distintas enfermedades
como el cncer o enfermedades
cardiovasculares, en la industria
farmacutica, para el estudio de
nuevas dianas teraputicas y, en
menor medida, en el entorno clinicodiagnstico para el estudio de
enfermedades con base gentica o
microbiolgica.
Ensayos con biochips
La metodologa fundamental en
un ensayo con biochips pasa por
distintas etapas. El primer paso es
disear el biochip, para ello previamente se debe seleccionar el
material biolgico que se pretende
analizar y, en funcin de ste, se
seleccionar el tipo y la cantidad
de la sonda requerida. Una vez
diseado el biochip, puede ser
fabricado por el propio investigador en su laboratorio; es lo que se
denomina home-made-chip. No obstante, actualmente existen empresas especializadas en la fabricacin
seriada de biochips para anlisis de
distintas muestras biolgicas.
Seguidamente se procede a la
fase de hibridacin. En esta etapa
se realiza la reaccin de afinidad en
la que se hibrida la sonda con la
muestra a analizar. Finalmente, se
proceder a la deteccin e identificacin de la muestra, previamente
marcada, que estar unida con la
sonda inmovilizada en el biochip.
La potencialidad de este sistema
puede generar, en tiempos muy
breves, una gran cantidad de informacin, como mutaciones, datos
de expresin gnica y cribado de
frmacos; todo ello debe ser almacenado y analizado mediante tcnicas de computarizacin. (Si queremos analizar la presencia de una
mutacin conocida en un determinado gen, las sondas utilizadas
debern corresponder a la secuencia
complementaria de la mutacin.)
Una vez generado el biochip
(con una sonda incorporada), se
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BIOTECNOLOGA

pone en contacto con secuencias

del gen que se desea analizar y que
previamente han sido marcadas
fluorescentemente. Debido a la
capacidad que presenta el ADN
para hibridar las cadenas de la
muestra que presenten complementariedad entre las sondas
inmovilizadas en el biochip se unirn a ellas. Las dems quedarn
libres en solucin y posteriormente sern eliminadas mediante una
serie de lavados.
Dado que se conocen las secuencias y posiciones de las sondas
empleadas, tras el revelado del
biochip mediante un escner ptico, se localizarn las cadenas fluorescentes correspondientes a la
secuencia del gen de estudio.
Mediante un ordenador se analizar la informacin procedente del
escner y se obtendr el resultado
como una matriz de puntos de Distintos robots para la fabricacin de biochips en serie (Cheung VG, et al. Making
diferentes colores e intensidades, and reading microarrays. Nature Genetics 1999;21:15-9).
representando dnde y qu cantidad de la secuencia de ADN analizada se ha unido con las sondas Aplicaciones sanitarias
Asimismo, igual que los numeconocidas del biochip.
rosos avances cientficos que han
Son numerosas las aplicaciones de surgido durante estos ltimos
los biochips tanto en el mbito de la aos, la utilizacin y aplicacin de
Ventajas de los biochips
investigacin bsica como en el de biochips requerirn la especializala investigacin clnica, y en un cin de los profesionales y se planLos investigadores ven en estos futuro no muy lejano se espera una tearn numerosas cuestiones en el
dispositivos numerosas ventajas, gran revolucin en la prctica mdica. mbito legal, tico y social.
ya que tienen un alto rendimiento
Se pueden utilizar en la tipificay capacidad, baja relacin de coste y cin del genoma, en la deteccin de Descripcin de algunas aplicaciones
eficacia, y alta especificidad y sen- mutaciones, en la realizacin de estu Monitorizacin de la expresin de
sibilidad. Adems, permiten reali- dios toxicolgicos, en el descubri- distintos genes. Se trata de la cuantizar simultneamente numerosos miento de nuevas dianas teraputi- ficacin simultnea de la expresin
ensayos utilizando muestras dis- cas, en la deteccin de patgenos y de un nmero elevado de distintos
tintas o mltiples ensayos con una en el diagnstico y reclasificacin de genes. Tambin permite compronica muestra.
enfermedades con base gentica.
bar su patrn de expresin compaPor un lado, no se precisa el
En el mbito clnico, los bio- rando su actividad en un tejido
manejo de radiactividad, tcnica chips permitirn la obtencin de sano y uno enfermo.
muy utilizada en el mundo de la informacin genmica individual
Deteccin de mutaciones. Permite
investigacin, que presenta contra- y ofrecern la oportunidad de con- comparar las diferencias de la
prestaciones en la salud del inves- seguir un medio de diagnstico, secuencia de los genes normales y
tigador.
simple, rpido y econmico.
los genes que presentan alguna
Por otro lado, no se precisa un
Los biochips ofrecern a los pro- mutacin que originan una deterplan de gestin de residuos, tal fesionales de la salud la posibilidad minada enfermedad. Un ejemplo
como ocurre actualmente en de ejercer una medicina ms perso- prctico es el estudio del cncer: la
muchos laboratorios de investiga- nalizada y que tome en considera- formacin de un tumor cancergecin, principalmente debido a la cin las particularidades genticas no se debe a la acumulacin de
utilizacin de material radiactivo. de los pacientes, ayudando a selec- mutaciones en una sola clula que
Sin embargo, la falta de estanda- cionar el tratamiento ms idneo provocan que sta prolifere de
rizacin de los procesos y la inver- y, consecuentemente, ms eficaz. forma descontrolada. Conocer la
sin inicial en las infraestructuras Por otro lado, se podr aplicar una combinacin de estas mutaciones y
necesarias para llevar a cabo ensa- medicina preventiva en la que se cmo afectan en un determinado
yos con biochips generan un coste pueda tratar algunas enfermedades tumor permitir predecir si el
muy elevado que todava es de incluso antes de que aparezcan los paciente va a responder a un frdifcil amortizacin.
primeros sntomas.
maco o a otro, por lo que podr ser
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VOL 21 NM 9 OCTUBRE 2002

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BIOTECNOLOGA

Muestra de tejido

ADN del tejido

mARN

cADN

ADN marcado con fluorescencia

ADN matriz Biochip

Placa autorr adiogrfica

Modelo de un ensayo con un biochip (Brown PO, Botstein D. Exploring the new world
of the genome with DNA microarrays. Nature Genetics 1999;21:33-7).

una herramienta importante para decidir el tratamiento ptimo para combatir el tumor.
Diagnstico clnico. Los biochips
tambin se pueden utilizar para la
deteccin de determinados microorganismos patgenos. Permiten
la identificacin rpida de stos
utilizando marcadores genticos
(secuencias conocidas de ADN del
microorganismo) con la finalidad
de estudiar los mecanismos de
resistencia a los antibiticos, identificacin de cepas, identificacin
de nuevas dianas gnicas con valor
teraputico y desarrollo de medidas preventivas frente a determinadas enfermedades infecciosas.
Cribado y toxicologa de frmacos.
El empleo de los biochips en este
campo permite analizar de forma
rpida los cambios de expresin
gnica que se dan durante la administracin de un frmaco, as como
la localizacin de nuevas posibles
dianas teraputicas y los efectos
toxicolgicos asociados a ste.
Seguimiento teraputico. Los biochips tambin permiten analizar los
rasgos genticos que pueden tener
incidencia en la respuesta a una
determinada terapia. Puesto que
cada individuo puede responder de
forma distinta ante la terapia con un
mismo frmaco, ocasionando distintas reacciones adversas, el anlisis
130 OFFARM

biochips: el Departamento de
Inmunologa del Centro Nacional
de Biotecnologa, el Centro Nacional de investigaciones Oncolgicas, el Institut de Recerca Oncolgica y el Hospital Clnic de Barcelona, han formado un consorcio
para compartir los gastos de los
equipos y materiales necesarios
para la fabricacin de stos.
Esto les permitir prescindir de
los biochips prefabricados y disearlos a su medida en funcin de
sus lneas de investigacin concentradas principalmente en el cncer
y el sistema inmunitario.
Hasta ahora, una de las principales industrias en la fabricacin de
biochips, Affymetrix, ha sido la
principal suministradora de stos
en los centros de investigacin bsica y en las grandes empresas farmacuticas que los utilizan para el
diseo de nuevos frmacos. Pero la
amplia perspectiva que se ha abierto, como el diagnstico gentico,
ha hecho que numerosas industrias
se hayan interesado en la fabricacin de biochips, y no solamente
industrias farmacuticas, sino que
grandes empresas del mundo de la
electrnica estn tambin desarrollando sus propios biochips.

genmico de cada individuo permitir analizar cules son los frmacos

ms ptimos para una terapia exitosa. Se trata de frmacos a medida
del paciente, que es lo que se conoce
como farmacogenmica.
Medicina preventiva. Con los biochips se puede realizar estudios de
epidemiologa gentica, puesto que
el conocimiento de los rasgos gen- Bibliografa general
ticos de las poblaciones permitira
conocer la predisposicin a sufrir Brown PO, Botstein D. Exploring the
new world of the genome with DNA
determinadas enfermedades, inclumicroarrays. Disponible en: http://
so antes de que aparezcan sntomas,
www.nature.com/cgi-taf/DynaPage.
permitiendo as una medicina pretaf?file=/ng/journal/v21/n1s/full/ng0199s
ventiva ms eficaz.
Perspectivas de futuro
Parece que los biochips sern una
herramienta futura fundamental en el
mundo de la biologa humana y en
general en el mundo de la medicina.
El Plan Nacional de Investigacin, Desarrollo e Innovacin
aprobado por el Consejo de Ministros para el perodo 2000-2003 ha
destinado a toda la genmica un
presupuesto de unos 700 millones
de pesetas, pero el equipo necesario para que un solo laboratorio
fabrique biochips cuesta unos 150
millones de pesetas.
Los cuatro laboratorios espaoles
ms avanzados en el mundo de los

upp_33.html [consultado el 26-06-02].

Martn Snchez F. Los biochips: una
herramienta clave en genmica y
salud. Instituto de Salud Carlos III. Disponible en: http://infobiochip.isciii.es/
[consultado 26-06-02].
Sampedro J. La industria del ADN tiene preparados los biochips que revolucionarn
la medicina. Disponible en: http://
www.elpais.es/multimedia/sociedad/biochip.html [consultado 26-06-02].

Nota

Las figuras de este trabajo han sido

tomadas de la version on line de la
revista Nature. Disponible en: http://
www.nature.com/cgi-taf/DynaPage.
taf?file=/ng/journal/v21/n1s/index.ht
ml [consultado 3-07-02].
VOL 21 NM 9 OCTUBRE 2002