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La biotecnologa ha aplicado tcnicas experimentales de modificacin gentica y se han creado

granjas farmacuticas o granjas moleculares en las que se crian ovejas, cabras, vacas y cerdos que
producen protenas de uso farmacutico en una variedad de fluidos biolgicos tales como la leche,
orina, saliva, sangre y fluido seminal, dirigiendo su expresin mediante promotores especficos de
tejido. De esta manera se podran llegar a producir grandes cantidades de protenas utilizando como
vehculos los fluidos corporales de las especies domesticas de ganado, incluidos los caballos y las
aves de corral.
El ganado transgnico que se emplea para producir protenas teraputicas, debe contener en el ADN
extrao de sus clulas, adems del gen codificante de la protena, una secuencia o promotor que haga
que se exprese dicho gen en unas determinadas clulas solamente.
Por ejemplo, si se quiere que la protena se produzca junto con la leche, el transgen se fusiona con
una secuencia reguladora de una protena de la leche, con lo que la protena slo se formar en las
clulas de glndulas mamarias.
La ingeniera gentica en animales de granja se ha dirigido a mejorar la productividad animal;
mejorando en el ganado transgnico la composicin corporal, la calidad de la carne, la produccin de
leche, la calidad de la lana, e incrementando la prolificidad y la resistencia a enfermedades. As, se han
desarrollado vacas que producen ms leche, ovejas que producen ms lana y peces con mayor tasa
de crecimiento.
El usar animales de granja transgnicos no slo aporta una ventaja filogentica evidente sino que nos
permite tener perodos de observacin ms prolongados para estudiar el desarrollo de las
enfermedades humanas. Con esta premisa, se han generado cerdos transgnicos como modelo de
retinitis pigmentosa y de enfermedad de Alzheimer, as como ovejas transgnicas como modelo de
fibrosis

qustica.

Los animales transgnicos no slo permiten estudiar la progresin natural de varias enfermedades,
sino tambin evaluar nuevas estrategias teraputicas para muchas enfermedades humanas, de una
forma

imposible

de

realizar

en

seres

humanos.

Hoy por hoy, la generacin de animales transgnicos es esencial para el estudio in vivo de la funcin y
la regulacin de los genes durante el desarrollo, la organognesis y el envejecimiento, as como para
el estudio del normal estado de salud y el desarrollo de la enfermedad.
Hasta muy recientemente, la tecnologa para generar animales de granja modificados genticamente
involucraba la microinyeccin pronuclear, en la cual pequeas cantidades del ADN de inters

(transgen) eran inyectadas en el proncleo de un embrin al estado de dos clulas. Aunque


ampliamente aceptada y utilizada en forma rutinaria en muchos laboratorios, ha habido muy poco
progreso para mejorar su eficiencia, la que se mantiene en el orden 0.1-5%, dependiendo de la
especie considerada (Wall y col., 1997). Al mismo tiempo que la microinyeccin pronuclear se estaba
desarrollando, en animales de granja, las clulas madre embrionarias (ES cells) estaban siendo
desarrolladas y utilizadas para experimentos de recombinacin homloga en el ratn. Esta tecnologa
ha sido tremendamente eficiente para explotar la capacidad de las clulas en contribuir a la lnea
germinal y realizar recombinacin homloga con ADN exgeno, permitiendo la introduccin de
cambios precisos en el genoma del animal (para revisin ver Hooper, 1992). Sin embargo, a pesar de
los esfuerzos de muchos laboratorios, no se han descrito an clulas madre embrionarias en otras
especies distintas al ratn (Stice, 1998), lo que ha frenado muchas aplicaciones potenciales de esta
tecnologa en animales de granja.
Esta situacin se revirti recientemente despus del nacimiento de Dolly, el primer animal obtenido por
transferencia nuclear de una clula adulta (Wilmut y col., 1997). Sin embargo Polly, la primera oveja
transgnica obtenida por transferencia nuclear (Schnieke y col., 1997), y George y Charlie, los
primeros terneros transgnicos obtenidos de la misma forma (Cibelli y col., 1998), son los que han
marcado el curso de las investigaciones en este campo y conducirn el camino en el futuro. Hoy en
da, la transferencia nuclear se ha convertido en una alternativa real a la microinyeccin pronuclear
debido a que permite un acortamiento del tiempo entre la obtencin de un animal transgnico fundador
y el establecimiento de un rebao transgnico. Adems, la transferencia nuclear abri las puertas a la
recombinacin homloga de animales de granja que haba sido restringida slo al ratn mediante la
tecnologa de clulas madre embrionarias. Esto posibilita la eliminacin de genes endgenos en
animales de granja (gene knock out) y/o la insercin de genes especficos en regiones
transcripcionalmente activas del genoma, favoreciendo altos niveles de expresin de la protena de
inters.
Transformacin gentica mediante transformacin de clulas somticas y transferencia nuclear (clonac
in). La transferencia nuclear se describi por primera vez en 1952 en anfibios y consiste en extraer el
material gentico de un ovocito para posteriormente introducirle el material gentico de una clula del
animal a clonar. Los trabajos pioneros de Briggs y King (1957) demostraron que los ncleos de clulas
al estado de blastocisto eran capaces de dirigir el desarrollo embrionario normal de ovocitos
reconstituidos y generar una rana adulta a partir de estas clulas. En la dcada de los ochenta se
realizaron exitosamente transferencias nucleares en la mayora de los mamferos como conejos (Stice
y Robl, 1988), cerdos (Prather, y col., 1989), bovinos (Prather y col., 1987) y ovejas (Willadsen,

1986; Smith y Wilmut, 1989). Estos experimentos se realizaron por medio de la disociacin de
blastmeros embrionarias (clulas embrionarias no diferenciadas) y su posterior transferencia nuclear.
Sin embargo, los intentos por realizar transferencia nuclear con clulas ms diferenciadas fueron
infructuosos, lo que llev a pensar que el ADN de clulas diferenciadas no poda reprogramarse,
surgiendo entonces el dogma de que el proceso de diferenciacin celular era irreversible. Este dogma
se derrumb el 27 de febrero de 1997, fecha en que Ian Wilmut y sus colegas del Instituto Roslin, en
Edimburgo, Escocia, explicaron en la revista Nature cmo haban creado a la oveja Dolly. Dolly fue el
resultado de la fusin de un ncleo procedente de una clula mamaria extrada de una oveja adulta
con un vulo al que previamente se le haba extrado el material gentico (proceso conocido como
enucleacin). El equipo escocs demostraba as que las clulas adultas y especializadas podan ser
reprogramadas. La etapa clave de este proceso fue la coordinacin del ciclo celular de la clula
receptora y el de la clula donante de ncleos que se logr mediante la deprivacin de suero de estas
ltimas (Campbell y col., 1996; Wilmut y col., 1997). La deprivacin de suero, previo a la transferencia
nuclear, induce a las clulas a salir del ciclo de crecimiento y entrar en un estado de arresto celular o
quiescencia (G0/G1 en el ciclo celular), que se ha propuesto potenciara el desarrollo embrionario,
permitiendo a los factores en el ooplasma reprogramar el ncleo donante (Campbell y col., 1996).
Siguiendo los hallazgos de Campbell y Wilmut muchos grupos han reproducido exitosamente estos
experimentos (Schnieke y col., 1997; Wells y col., 1997; Baguisi y col., 1999; Zakhartchenko y col.,
1999a; Reggio y col., 2001), con la excepcin de un grupo en Estados Unidos, quienes han
recomendado el uso de clulas proliferando activamente, esto es, clulas en G1 en el ciclo celular en
vez de deprivadas de suero (Cibelli y col., 1998). Sin embargo, ninguno de estos estudios compar
directamente la eficiencia de ambos tratamientos para producir animales clonados y estudios
recientes, utilizando fibroblastos fetales, han demostrado que la induccin del estado de quiescencia
en las clulas mejora significativamente el desarrollo a la etapa de blastocisto comparado con clulas
proliferativas, aunque no se evalu la tasa de xito de la transferencia de estos embriones en
receptoras sincronizadas (Hill y col., 2000; Zakhartchenko y col., 1999b).

APLICACIN A LA MEDICINA.
La oveja Tracy en 1992, la primera oveja que produjo una protena humana, la alfa-antitripsina bajo la
direccin del promotor ovino de la beta-lactoglobulina. Dicha protena se produce en una cantidad de
35 g/l, la cual se emplea para curar el edema pulmonar.

La protena humana que se ha expresado en la leche de oveja es la -antitripsina para enfisema,


fibrosis qustica y cirrosis, as como factor VIII de coagulacin para la hemofilia-a y factor IX para la
hemofilia-b.
La universidad brasilea de Fortaleza anunci el nacimiento de la primera cabra clonada y transgnica

de Amrica Latina, fruto de un proyecto de investigacin para la produccin de una protena humana
necesaria para tratamiento del sndrome de Gaucher, relat a Efe una de sus responsables.
La enfermedad, a pesar de ser considerada rara y de carcter recesivo, es una de las que ms
generan gastos al sistema brasileo de salud pblica.
Para unos 700 pacientes, el tratamiento cuesta ms de 180 millones de reales (unos 80,2 millones de
dlares) anuales, explic a Efe la investigadora Luciana Bertolini, abanderada del proyecto.
Las persona que tienen ese problema no consiguen producir una protena que metaboliza un cierto
tipo de grasa en el organismo. Entonces esa grasa se va acumulando principalmente en el bazo y en
el hgado y si no es tratada lleva a la muerte, explic Bertolini.
Bertolini espera que la investigacin genere una produccin de cerca de diez gramos de protena por
litro de leche.
La investigacin tuvo inicio en 2011 con la colaboracin de la empresa QuatroG de la Pontificia

Universidad Catlica (PUC) de Ro Grande do Sul y con financiacin pblica por parte de la estatal
Finepe.
En el inicio fueron 45 cabras fecundadas con diez y quince embriones cada una, pero slo una naci
saludable y est siendo preparada para tener su lactacin estimulada en este ao.
La idea es que a final de este ao sea posible saber cul es la capacidad de produccin de protena de

cabra para a partir de entonces reproducirla e iniciar las pruebas preclnicas, la ltima fase antes de
probarla en humanos y reglamentar el medicamento.

OVEJAS TRANSGNICAS FAMOSAS.

Tracey es una oveja transgnica a la que se le introdujeron genes humanos en las glndulas
mamarias para que produzca la protena alfa-1-antitripsina un agente coagulante de la sangre, de
origen humano. Un vocero de la empresa Pharmaceutical Proteins Ltd (PPL) que la cre, describi a
Tracey como una de sus "pequeas fbricas lanudas que deambulan en los campos". Para la PPL la
transformacin de Tracey constituye un xito importante que permite darle "un fuerte impulso a la
explotacin futura de ovejas transgnicas como biorreactores para la produccin de grandes
cantidades

de

protenas

farmacolgicamente activas". Algunos

se refieren

esto como

"agrofarmacologa industrial".
Tracey y sus parientes son ahora objeto de la patente estadounidense 5.476.995 y de un contrato por
miles de millones de libras esterlinas entre la PPL y la gigantesca empresa qumica alemana Bayer.
Existen adems por lo menos otras 50 patentes sobre animales transgnicos que producen protenas
humanas.
Tracey pone de manifiesto importantes interrogantes en torno a la modificacin radical de la
composicin gentica de los animales, para ponerlos al servicio de procesos de escala industrial. En
su estado natural, las ovejas producen carne, leche y lana, pero naturalmente no producen protenas
humanas. Convertida en fbrica farmacutica cuadrpeda, Tracey ya no es ms un animal sino una
mquina que est registrada y patentada como un invento humano, igual que si se tratase de una
mquina de escribir o un refrigerador.

Dolly es el primer mamfero clonado del mundo y constituye la prueba viva de que se pueden
desarrollar vstagos totalmente viables a partir de una sola clula de un animal adulto. La noticia de
esta oveja clonada tom al mundo por sorpresa en febrero de 1997 y lo conmocion al arrancar a la
clonacin humana del mbito probabilstico de la ciencia ficcin, convirtindola en una posibilidad
absolutamente realista. Desde entonces se le ha venido asegurando a la opinin pblica en los pases
desarrollados que no se permitir la clonacin reproductora de seres humanos, pero al mismo tiempo
se la alienta a dar consentimiento a esas mismas tcnicas de clonacin para el desarrollo comercial de
clulas, tejidos y rganos humanos de reposicin.
El Instituto Roslin, a cuyo cargo estuvo el experimento Dolly, present solicitudes para dos patentes
mundiales (WO 9707668 y WO 9707669) sobre la tecnologa de clonacin empleada. Dichas patentes
abarcan el uso de esa tecnologa en todos y cualesquier animales, inclusive los seres humanos. En

aquel entonces el Instituto Roslin proclamaba no tener inters comercial ni tolerancia moral por la
clonacin humana, y aseguraba haber incluido a los seres humanos en sus
solicitudes de patentes con el nico fin de garantizar que nadie pudiese
reclamar derechos sobre la clonacin humana. Pero una vez
cedidas, todas las patentes tienen precio y es slo cuestin de ver hasta
donde resiste el titular las tentadoras ofertas del promitente
comprador. As, en enero del 2000, el Roslin le vendi los
derechos de licencia a la empresa estadounidense Geron, que
termin comprando el instituto poco despus. El negocio de la
Geron es desarrollar implantes de clulas humanas clonadas para revertir enfermedades
degenerativas. La tecnologa desarrollada y patentada por Roslin le permitir a la Geron reclamar
derechos de propiedad sobre los embriones humanos clonados que habrn de constituir la fuente de
las clulas para los implantes, y no existe ningn impedimento legal para que tambin reclame la
propiedad de cualquier feto que pueda desarrollarse a partir de dichos embriones, hasta su nacimiento.

OTRAS APLICACIONES.
Recientemente, han sido identificados varios genes que pueden afectar poderosamente a los
rendimientos reproductivos y a la prolificidad. En ovejas Merinas se ha identificado un nico gen
autosmico que regula la fecundidad, el FECB, que permite una mayor tasa de ovulacin. Cada copia
del gen ha demostrado que aumenta la tasa de ovulacin en aproximadamente 1.5 vulos, aunque el
aumento de tamao de la camada no es exactamente proporcional. La produccin de ovejas
transgnicas con el alelo adecuado de FECB podra aumentar la fecundidad en diferentes razas de
ovino.
El control de la calidad, el color y el rendimiento del pelo y la lana tambin pueden mejorarse con la
manipulacin gentica del ganado. Se busca aumentar la elasticidad y la fortaleza de la fibra actuando
sobre la superficie. La disminucin de la superficie de interaccin podra disminuir la tendencia a
encoger de las prendas de vestir fabricadas con fibras de origen animal.
Otro enfoque interesante se ha realizado utilizando cabras transgnicas. Se ha conseguido producir la
fibra con las que las araas tejen sus telas en la leche de cabras transgnicas. Son innumerables las
aplicaciones de estas fibras: dispositivos mdicos, suturas quirrgicas, chalecos antibalas, industria
aeronutica y automovilstica, industria textil, etc.

Nacieron las primeras nueve ovejas transgnicas de Sudamrica tras dos aos de trabajo del Instituto
de Reproduccin Animal Uruguay (IRAUy), una organizacin sin fines de lucro dirigida por el Dr.
Alejo Menchaca, y de la Unidad de Animales Transgnicos y de Experimentacin del Institut Pasteur
de Montevideo (IP Montevideo), dirigida por la Dra. Martina Crispo.
A partir del desarrollo de la transgnesis en animales se ha avanzado en la bsqueda de alternativas
aplicables a la medicina y existen ya algunos ejemplos de animales que producen en su leche
protenas de inters farmacutico.
Se toma un gen responsable de la produccin de una protena de inters, se agrega a un embrin de
vaca, oveja o cabra, de modo que ese animal lo incorpora en su ADN y producir en su leche el
producto buscado. La leche se somete a un complejo proceso por el cual se asla la protena y se
elabora el medicamento. El potencial para producir medicamentos de alto costo es revolucionario.
El gen que se incorpor a los embriones de los corderos uruguayos es el responsable de producir la
Protena Verde Fluorescente (GFP) en la medusa Aequorea Victoria y sirve como marcador biolgico
con el propsito de comprobar el resultado del procedimiento y perfeccionarlo.
El objetivo de los cientficos de IRAUy e IP Montevideo es generar conocimiento, publicarlo para que el
resto de los cientficos pueda tomar esa informacin
como insumo y a la larga generar herramientas para que
el ser humano pueda vivir mejor, objetivo del desarrollo
cientfico. Adicionalmente, con este logro se apunta
tambin a que la tecnologa quede disponible en
Uruguay para ser aplicada en el rea farmacutica.
Segn los investigadores del IRAUy y del IP Montevideo,
las tres funciones principales de los animales transgnicos son:

Incorporar caractersticas de inters provenientes de otra especie.

Producir protenas en la leche para elaborar medicamentos a ms bajo costo.

Posibilidad de producir individuos resistentes a ciertas enfermedades (fiebre aftosa, vaca loca,
gripe aviar, etc.).

Esta tcnica que sirve como marcador biolgico, es decir, para hacer visibles procesos naturales que
de otra forma seran invisibles, les vali el Premio Nobel de Qumica a dos investigadores
estadounidenses y uno japons en 2008.

REFERENCIAS

http://www.arrakis.es/~ibrabida/viganimal.html
http://www.colvema.org/pdf/6473geneticaii.pdf
http://mingaonline.uach.cl/scielo.php?pid=S0301-732X2004000200002&script=sci_arttext
http://www.publinews.gt/index.php/brasil-crea-la-primera-cabra-clonada-geneticamente-para-

uso-medicinal/
http://huespedes.cica.es/gimadus/24/03.html
http://www.grain.org/fr/article/entries/82-de-patentes-y-pir-tas-el-abc-del-patentamiento-de-lavida
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000120.htm