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Complicaciones microvasculares:
nefropata diabtica
L. Louhibi Rubioa, J. Silva Fernndezb e I. Huguet Morenoa
a
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. Espaa. bServicio de
Endocrinologa y Nutricin. Hospital Mancha Centro. Alczar de San Juan. Albacete. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Nefropata diabtica
La nefropata diabtica (ND) puede aparecer tanto en la DM tipo 1 como en la tipo 2, y en cualquier
otra forma de DM. Estos pacientes necesitan una valoracin de la funcin renal mediante la estimacin del filtrado glomerular y de la presencia de microalbuminuria. Estas medidas son tiles para evaluar el grado de empeoramiento de la funcin renal, el seguimiento del curso de la enfermedad y la valoracin de la respuesta al tratamiento. Un enfoque teraputico multifactorial ha demostrado ser el ms eficaz tanto en prevencin primaria como secundaria. Concretamente, un buen
control glucmico y de la tensin arterial es muy importante, siendo los frmacos de primera eleccin en el control de la HTA los inhibidores del sistema renina-angiotensina. La presente actualizacin aporta datos epidemiolgicos y fisiopatolgicos sobre la ND y permite repasar el manejo de la
ND basado en la evidencia disponible hasta la fecha.
- Microalbuminuria
- Funcin renal
- Enfoque teraputico
multifactorial
Keywords:
Abstract
- Diabetic nephropathy
- Microalbuminuria
- Renal function
- Multifactorial intervention
Diabetic nephropathy can occur in type 1 and type 2 diabetes mellitus, or in any other form of diabetes mellitus. All those patients should undergo an assessment of renal function by estimating the
glomerular filtration rate and the concentration of microalbuminuria. Those measurements are
used to evaluate the degree of renal impairment, to follow the course of the disease, and to assess
the response to therapy. Multifactorial intervention is the best way to prevent diabetic nephropathy. Specifically, a strict glycemic and blood pressure control are needed, using renin-angiotensin
system inhibitors as hypertensions first line treatment.
Here will be presented an overview of epidemiologic and pathofisiologic data to provide a better
understanding of the diabetic nephropathy and an up-dating of the management of this disease.
Concepto
La nefropata diabtica (ND) es una glomerulonefropata caracterizada por cambios estructurales y funcionales progresivos (hiperfiltracin glomerular, microalbuminuria, hipertensin arterial [HTA], proteinuria, insuficiencia renal [IR]). Las
estrategias de prevencin parecen ms ntidas en la diabetes
1003
Patogenia
La hiperglucemia crnica es necesaria para el inicio de la
lesin renal, ya que los pacientes sin DM no presentan el tipo
de lesin de la ND. Pero adems deben estar implicados
otros factores para que se produzca su aparicin (ver apartado de factores de riesgo). Tpicamente en la DM tipo 1 la
ND se asocia inicialmente a hipertrofia glomerular y aumento del tamao renal. Se produce a consecuencia de una hipertrofia renal asociada a alteraciones hemodinmicas intrarrenales que contribuyen a la hipertensin glomerular. Estas
anomalas hemodinmicas se ven exacerbadas por la ingesta
excesiva de protenas y por la HTA sistmica.
La liberacin de factores de crecimiento y citoquinas
contribuye al desarrollo de anomalas estructurales (hipertrofia glomerular, expansin mesangial y engrosamiento de
la membrana basal) que caracterizan la ND.
Pueden estar implicados mltiples factores metablicos
como, por ejemplo, el metabolismo anmalo de los polioles,
la formacin de productos finales de la glucosilacin avanzada, las alteraciones del metabolismo del colgeno y la activacin de la va de la proteincinasa C, entre otros. La angiotensina II, como mediador de la lesin renal, parece ser un
excelente abordaje teraputico para prevenir la evolucin de
la lesin renal, al margen de su efecto hipotensor, los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
reducen la presin intraglomerular y bloquean el efecto tisular proliferativo de la angiotensina, lo que condiciona un
efecto antiproteinrico aadido a la accin antihipertensiva2.
Existen varios estudios en marcha que investigan agentes
moduladores/inhibidores de las vas metablicas citadas,
como por ejemplo inhibidores de la glucosilacin avanzada,
inhibidores de seal intracelular incluida la va de la proteincinasa C o antagonistas de la endotelina.
Factores de riesgo
A continuacin desarrollamos los diferentes factores de riesgo2.
No modificables
Grado de insuficiencia renal en el momento del diagnstico
Se relaciona con un peor pronstico.
Susceptibilidad gentica
Es posible la implicacin del polimorfismo del gen de la enzima convertidora de angiotensina. Hay una mayor probabilidad de padecer una ND en caso de padres afectos.
Etnia
La incidencia de ND es de tres a seis veces mayor en afroamericanos, mejicanos e indios Pima frente a caucsicos,
pero es difcil separar la influencia de los factores socioeconmicos y del grado de control metablico.
Sexo
El pronstico es peor en hombres.
Edad
Existe una mayor prevalencia de IR en relacin con la disminucin de la masa renal y glomrulos esclerosados asociada a
la edad.
Modificables
Hipertensin arterial sistmica
Es uno de los principales factores de riesgo modificables para
prevenir la ND.
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Proteinuria
Se considera el predictor de progresin a ERC ms potente,
por encima de la HTA.
TABLA 1
Microalbuminuria
Unidad de medida
Descripcin
Control glucmico
La elevacin del 1% de HbA1c aumenta en 1,26 el riesgo
relativo de nefropata manifiesta.
Hiperuricemia, dislipidemia, obesidad, anemia y tabaquismo
Se relacionan con mayor incidencia de enfermedad renal
pero no existe una evidencia clara de que su correccin se
asocie a un mejor pronstico de la misma.
Frmacos nefrotxicos
Ningn factor de riesgo es predictivo por s solo de la aparicin de ND en un individuo concreto.
Manifestaciones clnicas
Hipertensin arterial sistmica
La ND en la DM tipo 1 se caracteriza clnicamente por la
trada de HTA, proteinuria y finalmente IR. En la DM tipo
2 la HTA es ms a menudo un componente del sndrome
metablico que un marcador de dao renal. La HTA en los
diabticos se asocia con frecuencia a la prdida de la cada
nocturna de la misma, y tpicamente a HTA sistlica aislada1.
Hiperfiltracin glomerular
Hasta la mitad de los diabticos tipo 1 pueden tener una FG
mayor del 25-50% de lo normal en los primeros 5 aos del
diagnstico. Se asocia con una hipertrofia glomerular y un
aumento del tamao renal. Estos pacientes con hiperfiltracin glomerular podran estar en mayor riesgo de desarrollar
enfermedad renal11. En la prctica, la hiperfiltracin glomerular o el aumento del tamao renal no resultan marcadores tiles por s solos para predecir la ND, teniendo que recurrir a indicadores ms slidos (ver apartado de diagnstico).
Es un hallazgo relativamente frecuente tambin en la
DM tipo 2, de tal manera que hasta el 45% presenta FG
superior a 2 desviaciones estndar (DS)12. Sin embargo, esta
hiperfiltracin suele ser menos importante, y la edad media
de los pacientes es mayor que en la DM tipo 1, con una mayor probabilidad de arteriosclerosis, lo que limita la FG y el
tamao glomerular13.
Microalbuminuria
Es la manifestacin ms constante y precoz de la ND en la
DM tipo 1 (tabla 1). Suele aparecer entre los 5 y los 15 aos
desde el diagnstico de la DM 11. Diversos estudios indican
que en la DM tipo 1 la microalbuminuria puede ser transitoria y reversible. Este fenmeno se asocia con mayor frecuencia a una corta duracin de la microalbuminuria, con
mg/24 horas
g/minuto
< 30
< 20
< 30
Alta o microalbuminuria
30-300
20-200
30-300
> 300
> 200
> 300
Normal
g/mg de creatinina
Macroalbuminuria
En esta fase hablamos de ND manifiesta, y en ausencia de
una terapia efectiva se le sigue habitualmente un empeoramiento progresivo de la funcin renal (tabla 1). La proteinuria, adems de un marcador de dao renal, es un potente
indicador de progresin2. Se produce habitualmente despus
de 10-15 aos desde la aparicin de la DM tipo 1, y se asocia
hasta en dos tercios de los casos con HTA sistmica16. En la
DM tipo 2, los datos del estudio UKPDS reflejan una prevalencia de macroalbuminuria de 5,3% a los 10 aos del diagnstico15.
Hematuria
De los escasos estudios realizados sobre esta variable se concluye que existe hematuria hasta en un tercio de los diabticos con ND. Pueden aparecer incluso cilindros hemticos en
aproximadamente un 10% de los casos de ND manifiesta. La
hematuria en el contexto de ND se asocia a una lesin renal
ms severa en las biopsias17, y a la presencia de proteinuria
moderada a severa. Por otro lado, en ms de un tercio de los
casos existir una nefropata no diabtica18 asociada o no a la
ND, tanto en la DM tipo 1 como tipo 219.
1005
Diagnstico diferencial
Diagnstico
Filtrado glomerular
El diagnstico de IR se realiza a travs del FG (tabla 2). Actualmente se recomienda su clculo con la frmula MDRD
que se ha validado para la poblacin general incluidos diabticos. Por el contrario, no est validada en embarazadas, nios, mayores de 70 aos y no caucsicos. Aunque es precisa,
esta frmula lo es menos con FG altas y tiende a infraestimar
la misma. La frmula de Cockroft-Gault presenta sesgos opuestos al sobreestimar el FG, siendo menos precisa para FG
bajos. Por ello se ha sugerido utilizar cada una segn el nivel
de creatinina sea normal o elevado4.
Microalbuminuria
La prueba preferida para medirla es el ndice albmina/creatinina de una muestra de orina matutina, despus de al menos 2
horas de ayuno. En caso de microalbuminuria, lo primero es
descartar falsos positivos y repetir tras haber corregido la
causa del falso positivo. El ejercicio fsico vigoroso en las 24
horas previas, la fiebre, infecciones, insuficiencia cardiaca
descompensada, hiperglucemia e HTA marcada pueden producir falsos positivos. Existe un riesgo de infraestimacin en
personas musculosas y a la inversa en la caquexia.
Para confirmar el diagnstico se debern obtener 3
muestras en los tres a seis meses siguientes, y se diagnosticar en caso de presentar 2 de 3 pruebas positivas4,22,23.
La medicin de albmina en orina de 24 horas y de orina
minutada se han visto desplazadas por ser menos prcticas
(tabla 1).
La medicin semicuantitativa de albuminuria con tiras reactivas no se recomienda al ser un mtodo poco sensible y poco
preciso (falso positivo en caso de deshidratacin, hematuria,
ejercicio, orina extremadamente alcalina y falso negativo en
caso de hidratacin excesiva, protena urinaria distinta de albmina).
Las guas clnicas recomiendan no usar la creatinina srica aislada para valorar la funcin renal, ya que existe la
TABLA 2
FG (ml/minuto/1,73 m2)
Descripcin
Dao renal* con FG normal
TABLA 3
90
60-89
30-59
15-29
< 15 o dilisis
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Hematuria
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por debajo de 125/75 mm Hg27, independientemente del frmaco utilizado, aunque los inhibidores del SRAA pueden
aportar un beneficio adicional, y por ello deben ser el tratamiento de primera lnea2.
En general, hay que promover cualquier medida encaminada a disminuir la tensin arterial sistmica. Por ejemplo, la
intervencin intensiva sobre el estilo de vida que consiga una
prdida de entre el 5-10% del peso corporal disminuye significativamente la tensin arterial o la necesidad de medicacin hipotensora28. La restriccin de sodio en la dieta tiene
un efecto importante (disminucin media de 9 mm Hg de
tensin arterial sistlica) tanto en DM tipo 1 como tipo 2 al
cabo de una semana29.
Tratamiento de la albuminuria/proteinuria
Otros enfoques teraputicos
Diabetes mellitus tipo 1
En pacientes normotensos sin microalbuminuria la administracin de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II
(ARAII) no parece prevenir la aparicin de microalbuminuria30,31. Por otro lado, administrar un IECA en fase microalbuminrica aislada disminuye la microalbuminuria y la progresin a ND manifiesta a los 2 aos, comparado con
placebo32. Por otro lado, mantener la tensin arterial por debajo de 120/75 mm Hg, independientemente del agente utilizado, parece suficiente para disminuir la progresin del
deterioro renal17. As, la regresin o remisin de la ND proteinrica se asocia con un control agresivo de la tensin arterial, y el tratamiento con IECA puede tener un efecto adicional sobre la mejora de la proteinuria cuando no se logra
el objetivo de tensin arterial33.
Diabetes mellitus tipo 2
Un objetivo de una tensin arterial menor de 130/80 mm
Hg, independientemente del tipo de frmaco, previene la
aparicin de microalbuminuria en diabticos hipertensos segn el estudio BENEDICT34. En los casos que no logran el
objetivo de tensin arterial, los IECA parecen tener un beneficio adicional sobre la progresin a microalbuminuria.
Los ARAII han demostrado frenar la evolucin a macroalbuminuria35 y a enfermedad renal terminal36 en diabticos tipo
2 hipertensos frente a otros frmacos, en el contexto de tensin arterial media superior al objetivo recomendado. Los
ARAII no han demostrado prevenir la aparicin de microalbuminuria en pacientes normotensos diabticos31,37.
Inhibicin del sistema renina angiotensina aldosterona
La mejor evidencia de prevencin farmacolgica de enfermedad renal se relaciona con inhibidores del SRAA (tanto
IECA como ARAII) como efecto de clase16. Se asume de manera universal que el bloqueo del SRAA es esencial en la
prevencin secundaria de la ND. Sin embargo, su efecto beneficioso ms all del mero control de la tensin arterial slo
est claramente demostrado para prevenir la proteinuria24 y
no as para la enfermedad renal terminal. En definitiva, parece apropiado recomendar inhibidores del SRAA como primera lnea para el tratamiento de la HTA en la DM4.
Aliskiren. Es el nico inhibidor directo de la renina comercializado actualmente. Aunque es una alternativa atractiva a
otros inhibidores del SRAA por su mecanismo de accin, no
es un tratamiento de primera lnea por su escasa experiencia
clnica, comparado con los otros inhibidores de SRAA.
Como ya se ha comentado, el bloqueo dual (aliskiren + IECA
o ARA-II) no debe utilizarse en pacientes diabticos41.
Antagonistas de la aldosterona. Hace falta ms experiencia
para delimitar su papel en la ND. La espironolactona es superior a losartn para disminuir la proteinuria, pero produce
ms hiperpotasemia42. La eplerenona tiene igualmente una
accin antiproteinrica43. Se debera limitar su uso en caso
de FG menor de 60 ml/minuto con control estricto de niveles de potasio2.
Calcioantagonistas dihidropiridnicos
Por su efecto vasodilatador de la arteriola aferente podran
aumentar la hipertensin intraglomerular, sobre todo en el
contexto de una HTA sistmica. Por ello, pueden ser un tratamiento de segunda o tercera lnea tras los inhibidores del
SRAA (con o sin diurticos) al compensarse su efecto con la
vasodilatacin de arteriola eferente de los inhibidores del
SRAA.
Calcioantagonistas no dihidropiridnicos (verapamil y
diltiazem)
Parecen tener un efecto antiproteinrico independiente del
control de la HTA pero poco marcado. Podran ser de utilidad en caso de intolerancia a IECA/ARAII2.
Control glucmico
Segn el estudio UKPDS por cada 1% de hemoglobina glucosilada (HbA1c) menos, disminuye entre un 33-44% la aparicin de complicaciones microvasculares (fotocoagulacin,
hemorragia vtrea e IR) en la DM tipo 2. El estudio Diabetes
Control and Complications Trial (DCCT) ha demostrado que
el control glucmico en la DM tipo 1 tambin previene todas
las complicaciones microvasculares44. En cambio, en fases
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Control de la dislipidemia
En el contexto de una nefropata, el tratamiento con estatinas podra tener un efecto antiproteinrico modesto al cabo
de 6 meses de tratamiento46, aunque la evidencia es dbil.
Tratamiento de la hiperuricemia
La hiperuricemia podra ser un predictor independiente de
aparicin de macroalbuminuria en pacientes diabticos.
Queda por dilucidar si la normalizacin de los niveles de cido rico se acompaa de un mejor pronstico de la enfermedad renal48.
Intervencin multifactorial
En la DM tipo 1 con ND manifiesta, un tratamiento precoz
e intensivo (objetivo de HbA1c inferior a 6,5%, tensin arterial inferior a 125/75 mm Hg con IECA, y restriccin de
la ingesta proteica) dio como resultado una recuperacin de la
FG de 26 ml/minuto de media y una disminucin de albuminuria de 200 mg/da49.
En pacientes con DM tipo 2 y microalbuminuria, la intervencin sobre estilo de vida, control intensivo de glucemia y de tensin arterial con IECA redujo en el 50% las
complicaciones macro y microvasculares en el grupo de tratamiento intensivo a los 7 aos50.
Tratamiento
Tratamiento no farmacolgico
Se basa2 en aplicar una dieta baja en sodio, establecer un control de peso con medidas dietticas y ejercicio fsico regular
adaptado, insistir en el cese del hbito tabquico y en la res1008
Tratamiento farmacolgico
Control de la tensin arterial
Aunque hay ms experiencia clnica con IECA que con
ARAII, las evidencias parecen indicar que son equivalentes.
Hay unanimidad sobre el uso de IECA o ARAII como frmaco
de primera eleccin en la DM. Desde un punto de vista de
coste-efectividad se debe empezar por un IECA de 24 horas
de accin4, reservando el ARAII en caso de intolerancia o
efectos adversos (los ARAII no producen tos y parecen producir menos hiperpotasemia23). El doble bloqueo con IECA
y ARAII se podra plantear en un paciente con proteinuria y
FG conservada, aunque este tratamiento se debera reservar
para la consulta especializada de nefrologa.
Como segundo y tercer hipotensor se aconseja un calcio
antagonista y un diurtico por la amplia experiencia clnica
acumulada. Sin embargo, el objetivo fundamental es el control de la tensin arterial, independientemente del frmaco
utilizado, por lo que no existe un orden cerrado de preferencia para elegir el segundo hipotensor en la actualidad25.
Los bloqueadores beta y la combinacin bloqueadores
beta y diurticos tienen peor perfil metablico, pero los primeros son de eleccin en caso de cardiopata previa. Los inhibidores de la aldosterona se deben manejar con precaucin
por el riesgo de hiperpotasemia23.
Control de la proteinuria
En caso de proteinuria se recomienda aumentar la dosis de
inhibidor del SRAA (IECA o ARAII) en dosis mximas para
lograr el control de proteinuria, aunque se haya logrado el
objetivo de tensin arterial (mientras no produzca hipotensin), ya que el efecto sobre la proteinuria es dosis dependiente.
Control glucmico
La eleccin de antidiabticos orales en caso de ND depender de la FG, ya que la mayora se excretan por va urinaria.
Por norma general, si la FG es menor de 30 ml/minuto se deber
utilizar insulina subcutnea para lograr el control glucmico, estando contraindicados la mayora de los antidiabticos orales. El
objetivo de control glucmico se debe individualizar, pudiendo oscilar entre HbA1c inferior a 6,5% en caso de riesgo
cardiovascular bajo en prevencin primaria e inferior a 8%
en enfermedad renal avanzada23.
Dislipidemia
Las estatinas no precisan ajuste de dosis en general en la IR
leve-moderada, aunque se tiene que utilizar con precaucin
empezando por dosis bajas. Los fibratos se pueden utilizar
ajustando la dosis en IR, excepto cuando el FG es menor de
30 ml/minuto.
Hiperuricemia
Se recomienda alopurinol 100 mg inicialmente y aumentar la
dosis segn respuesta y tolerancia.
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Seguimiento/monitorizacin
1. Se reforzarn peridicamente los consejos sobre estilo de
vida.
2. Medir la tensin arterial al menos una vez al ao en
diabticos no hipertensos sin enfermedad renal. Si son diabticos hipertensos, medir la tensin arterial cada mes si es
mayor de 140/90 mm Hg, cada 2 meses si es mayor de
130/80 mm Hg con comorbilidad (enfermedad ocular, renal
o cerebrovascular)4.
3. Medir la microalbuminuria y FG por MDRD anualmente a partir de los 5 aos de diagnstico de la DM tipo 1
y al diagnstico en DM tipo 24,23.
4. En caso de proteinuria superior a 1 g/da, el objetivo
ser conseguir al menos una proteinuria inferior a 0,5 mg/
da, aunque lo ideal es llegar a menos de 0,3 mg/da.
5. Deben medirse los niveles de creatinina y potasio sricos a las 2 semanas de introducir o modificar la dosis de
inhibidor de SRAA2. El tratamiento con inhibidores del
SRAA se mantendr salvo si se produce un deterioro agudo
de la funcin renal o hiperpotasemia superior a 5,5 mEq/l
(la hiperpotasemia es rara en pacientes con funcin renal
conservada). Ante un deterioro marcado de la funcin renal (ms del 30% con respecto al basal) tras el inicio o incremento de los inhibidores de SRRA se deben descartar
causas de descompensacin como la hipoperfusin renal o
el uso de frmacos nefrotxicos. Si no existe dicha causa y
la funcin renal se estabiliza no se debe suspender el tratamiento2.
6. Cuando la FG es menor de 60 ml/minuto se debe realizar un control de enfermedades crnicas (tabla 4). Se recomienda la vacuna contra la hepatitis B en pacientes con probabilidad de progresar a enfermedad renal terminal. Adems
se debe recomendar la reduccin de ingesta de potasio, discontinuar la dosis de otros frmacos que eleven el potasio
(amiloride, antiinflamatorios no esteroideos [AINE], ciclosporina, tacrolimus) corregir la acidosis y utilizar resinas de
intercambio y/o diurticos de asa si fuera necesario, siendo
TABLA 4
Recomendaciones
Creatinina srica, cociente albmina/creatinina y potasio srico
anualmente
Remitir a nefrologa si sospecha de nefropata no diabtica
Ajustar la dosis de medicacin necesaria
Monitorizar la FG cada 6 meses
Monitorizar electrolitos, bicarbonato, hemoglobina, calcio, fsforo
y PTH anualmente
Asegurar niveles de aporte adecuado de vitamina D, considerar
medir la densidad mineral sea
Realizar asesoramiento diettico
Monitorizar FG cada 3 meses
Monitorizar electrolitos, bicarbonato, calcio, fsforo, PTH,
hemoglobina, albmina y peso cada 3 a 6 meses
30-44
< 30
Remitir a nefrologa
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
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