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h CONCEPTO. El sistema hemosttico es un mecanismo de defensa del organismo que tiene una doble funcin:
impedir la prdida de sangre del lecho vascular intacto y
frenar la hemorragia excesiva ante una lesin endotelial.
La integridad vascular, en especial del endotelio y del
subendotelio, la existencia cuantitativa y cualitativa de
plaquetas normales y la presencia en el torrente circulatorio de factores de coagulacin, tambin en cifras y funcionalmente normales, aseguran una buena activacin del
sistema hemosttico. Una alteracin intrnseca de alguno
de los compartimientos indicados del sistema hemosttico
(endotelio/subendotelio, plaquetas y factores de coagulacin) o bien de sus ntimas interacciones se expresar clnicamente con un sndrome hemorrgico.
Los trastornos de la hemostasia clsicamente se clasifican en congnitos y adquiridos, siendo estos ltimos
mucho ms frecuentes que los primeros. Los defectos
hereditarios suelen ser ocasionados por una nica anomala, bien de una protena del sistema de coagulacin,
bien por un trastorno en los mecanismos de adhesin o
agregacin plaquetaria. Por el contrario, las anomalas
adquiridas suelen tener una fisiopatologa compleja, en la
que estn generalmente involucrados los compartimientos celular y plasmtico del sistema hemosttico. La historia clnica, con una detallada exploracin fsica, constituye la principal herramienta para el estudio de un
sndrome hemorrgico. La exploracin analtica del sistema hemosttico es un estudio complementario que permitir definir el nivel y la gravedad del trastorno.
Hemostasia primaria
El endotelio vascular constituye un elemento fundamental en el equilibrio del sistema hemosttico. Posee
receptores adhesivos celulares, es capaz de sintetizar diferentes protenas con funciones muy dispares en el sistema
hemosttico y acta como sustrato en la activacin de factores e inhibidores de la coagulacin.
La integridad celular del endotelio vascular es un requisito imprescindible para la homeostasia del sistema
hemosttico. Tiene una caracterstica importante, que es la
de ser considerada una superficie antitrombtica. Por el
contrario, el subendotelio contiene un alto poder protrombtico, puesto que sustancias presentes en l, como
colgeno, factor von Willebrand (FvW), laminina, fibronectina, etc., son protenas de alto potencial adhesivo.
Cuando se produce una lesin endotelial, algunas glucoprotenas de la superficie plaquetaria, especialmente el
complejo glucoproteico Ib/IX, ausente en el sndrome
hemorrgico de Bernard-Soulier, permite la adhesin plaquetaria al subendotelio vascular al interaccionar con su
receptor natural que es el FvW. Por mecanismos todava no
suficientemente aclarados, el fenmeno de adhesin plaquetaria induce la expresin y el cambio de conformacin
de otro importante receptor plaquetario, el complejo glucoproteico IIb/IIIa, ausente en el sndrome hemorrgico de
la trombastenia de Glanzmann. Esta modificacin induce
los fenmenos de la agregacin plaquetaria y la formacin
del tapn plaquetario, al establecerse puentes intraplaquetarios a travs de protenas adhesivas plasmticas como el
FvW, el fibringeno, la fibronectina y la vitronectina. El
fenmeno de la agregacin plaquetaria conduce a la desgranulacin celular que potencia el propio fenmeno de la
agregacin, as como a la activacin del sistema de la coagulacin sangunea, con la consiguiente generacin de
trombina y formacin de fibrina. Disponer de un nmero
normal de plaquetas, de integridad cuantitativa y funcional de los receptores de adhesin y activacin celulares, as
como la presencia de grnulos y de un adecuado sistema
433
Parte III
FACTOR
PESO
CONCENTRACIN
MOLECULAR
PLASMTICA
SEMIVIDA
(KD)
(MG/DL)
(HORAS)
200-400
10
0
9-10
1
100-150
50-80
48
330
0,05
0,01
6
12
250a
24
55
59
0,3
1
24
25-60
160
0,5
40-80
80
320
3
1-2
50-70
150
85
120
5
6
35
150
SINNIMO
I
II
III
IV
V
Fibringeno
Protrombina
Factor tisular
Iones de calcio
Proacelerina, factor
lbil
VII
Proconvertina
VIII
Factor
antihemoflico A
FvW
Factor von
Willebrand
IX
Factor de Christmas
X
Factor de StuartPrower
XI
Antecedente
tromboplastnico
del plasma
XII
Factor de Hageman
XIII
Factor estabilizador
de fibrina
Precalicrena Factor de Fletcher
Ciningeno de Factor de Fitzgerald,
alto peso
de Williams
molecular
o de Flaujeac
a
434
340
70
44
0,040
330
24
Superficie
Factor XII
Precalicrena
Ciningenos
XI
Factor tisular
Calcio
Factor VII
XIa
IX
IXa
Ca++
VIII
Fosfolpido
Ca++
X
Xa
V Ca++
Fibringeno
Fosfolpido
Protrombina
Trombina
XIII
XIIIa
Fibrina
Ca++
Fibrina
estabilizada
Figura 56-1
nea.
Captulo 56
Parte III
ticos recidivantes en territorio venoso, dio lugar a la identificacin de un sistema de enorme importancia en la regulacin de la generacin de trombina. En este sistema,
conocido como el de la protena C, participa como cofactor la protena S, cuyo defecto tambin ocasiona una tendencia a la trombosis.
La protena C es una glucoprotena dependiente de la
vitamina K que circula en el plasma en forma de cimgeno. Cuando es activada por la trombina, la protena C
adquiere una potente accin anticoagulante, ejerciendo
un efecto proteoltico selectivo sobre los factores Va y VIIIa
de la coagulacin sangunea, y es capaz de estimular el sistema fibrinoltico. El proceso de activacin de la protena
C se lleva a cabo sobre la superficie de la clula endotelial
de la pared vascular, donde existe un receptor de la trombina de alta afinidad conocido como trombomodulina.
La protena S es tambin una protena dependiente de
la vitamina K, que ejerce su accin como cofactor en la
activacin de la protena C. La protena S circula en el plasma parcialmente (alrededor del 60 %) formando un complejo con la protena de unin de la fraccin C4b del
complemento, conocida como protena C4bp. La forma
que circula libre es la nica que tiene actividad de cofactor de la protena C activada, mientras que la forma unida
no participa en el sistema anticoagulante.
j MANIFESTACIONES CLNICAS
DE LAS DITESIS HEMORRGICAS
La manifestacin hemorrgica ser diferente segn que
la anomala resida en el compartimiento celular (endotelio/subendotelio y plaquetas) o plasmtico (factores de la
coagulacin). La alteracin del compartimiento celular
habitualmente se expresa por una tendencia hemorrgica
en la piel y las mucosas, mientras que las alteraciones de
los factores plasmticos anomala conocida como coagulopata se manifiestan por hemorragias musculares o
articulares. A continuacin se definirn los trminos que
habitualmente se utilizan en la prctica mdica para referirse a las manifestaciones clnicas ms frecuentes.
Las petequias son pequeas manchas rojas, como cabezas de alfiler, diseminadas por el cuerpo. Su presencia denota extravasacin de sangre de vasos intactos. Las petequias
se relacionan con una situacin de trombopenia, ya que el
nmero normal de plaquetas es crucial para mantener la
integridad vascular. Cuando las petequias se hacen confluyentes la lesin se denomina prpura. Su etiologa tambin
se relaciona con la trombopenia. La intensidad de las lesiones no guarda relacin con el nmero de plaquetas circulantes, aunque las lesiones ms intensas aparecen cuando
las plaquetas son inferiores a 20 3 109/l (fig. 56-2). En determinadas situaciones, cuando est afectada la pared vascular, pueden aparecer lesiones drmicas similares a las que
acompaan a las trombopenias, aunque en estos casos no
exista trombopenia. Muchos de estos cuadros, conocidos
como prpuras vasculares, tienen una caracterstica semiolgica importante que los diferencia de los estados trombopnicos, y sta es la ligera protrusin de la lesin en la piel;
por consiguiente, puede decirse que gran parte de las prpuras vasculares se tocan, a diferencia de las secundarias
a trombopenias que slo se ven (fig. 56-3).
La equimosis designa un rea limitada, ms o menos
extensa, de sangre extravasada proveniente de un vaso,
Captulo 56
Prpura trombopnica.
Figura 56-3
Historia clnica
La hemorragia, o la tendencia hemorrgica, debe considerarse una manifestacin comn de un amplio nmero
de trastornos clnicos. Debe plantearse si el trastorno hemorrgico est relacionado con un factor local, como lcera pptica o hemorroides, o si por el contrario se trata de
Figura 56-4
437
Parte III
Coagulopatas congnitas
TIPO DE HERENCIA
PREVALENCIA (3 106)
Fibringeno
Afibrinogenemia
Autosmica recesiva/intermedia
< 0,5
Hipofibrinogenemia Autosmica recesiva/dominante
< 0,5
Disfibrinogenemia
Autosmica dominante/en raros
~1
casos recesiva
Protrombina (FII)
Autosmica recesiva incompleta
< 0,5
Proacelerina (FV)
Autosmica recesiva incompleta
< 0,5
FVII
Autosmica intermedia
< 0,5
FVIII
Recesiva ligada al sexo
60-100
FIX
Recesiva ligada al sexo
10-20
FX
Autosmica recesiva incompleta
< 0,5
FXI
Autosmica recesiva incompleta
~1
FXII
Autosmica recesiva
?
FXIII
Autosmica recesiva/recesiva
< 0,5
incompleta
Enfermedad de von Autosmica dominante/recesiva 10.000-30.000
Willebrand
Precalicrena
Autosmica dominante/recesiva
?
Ciningenos de alto y Autosmica recesiva
?
bajo peso molecular
Deficiencias
combinadas
FV + FVIII
Autosmica recesiva
< 0,5
FII + FVII + FIX + FX Autosmica recesiva
< 0,5
En la valoracin de los procesos hemorrgicos es importante tener en cuenta la presencia de enfermedades de base
o situaciones clnicas especficas. Las hepatopatas, la insuficiencia renal, el hipotiroidismo, las enfermedades del
tejido conjuntivo, la circulacin extracorprea y los sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos, entre otros,
condicionan, por mecanismos diferentes y complejos, una
tendencia hemorrgica. La aparicin de manifestaciones
hemorrgicas en enfermos sin antecedentes personales y
familiares, que adems presenten una relacin con alguno
de los cuadros referidos, obliga a ser cautos antes de solicitar estudios analticos innecesarios y caros.
La anamnesis debe incluir una referencia detallada del
uso de frmacos o posible exposicin a agentes txicos.
Existe una larga lista de medicamentos cuya administracin
se asocia a trombopenia y prpura (v. parte XIX, cap. 23).
El cido acetilsaliclico, la mayora de los AINE y otros diversos frmacos alteran el funcionalismo plaquetario. En otras
ocasiones puede aparecer una vasculitis medicamentosa,
como sucede en determinados casos con la administracin
de alopurinol, sulfamidas y altas dosis de arabinsido de
citosina. La sobredosis de anticoagulantes orales provoca
complicaciones caractersticas de una coagulopata grave:
hematuria, hematomas y hemorragias musculares.
En numerosos pases desde hace muchos aos se realizan de forma sistemtica estudios analticos preoperatorios para asegurar la integridad del sistema hemosttico. Se
acepta que la frecuencia de anomalas de la hemostasia
que pasan inadvertidas en el interrogatorio y que son descubiertas por la evaluacin biolgica es inferior al 0,5%.
Curiosamente, al trmino de la anamnesis, slo algo menos de la mitad de las personas que deben someterse a una
intervencin quirrgica son clasificadas como sin riesgo
hemorrgico. Estos datos indican que la anamnesis constituye una prueba excesivamente sensible en la deteccin
de riesgo hemorrgico. Teniendo en cuenta estos hechos,
la historia clnica es el mejor elemento discriminativo para
predecir el riesgo hemorrgico ante una intervencin quirrgica, y las exploraciones biolgicas preoperatorias
podran evitarse en un buen nmero de pacientes.
Captulo 56
tan un patrn hereditario correspondiente al de un trastorno recesivo ligado al sexo, hecho que justifica que slo
padezcan la enfermedad los varones, mientras que las
mujeres son portadoras de la deficiencia. Las restantes coagulopatas congnitas se heredan de forma dominante o
recesiva, y el error gentico reside en un autosoma, por lo
que tanto los varones cmo las mujeres pueden padecer el
defecto.
Con excepcin de las deficiencias congnitas de la
mayora de las protenas implicadas en la fase de contacto
(factor XII, precalicrena, ciningenos de alto y bajo peso
molecular) y un buen nmero de alteraciones del fibringeno (hipofibrinogenemias y disfibrinogenemias), que
cursan sin manifestaciones clnicas, el rasgo que define las
coagulopatas congnitas es la hemorragia. En general, la
frecuencia y la intensidad del cuadro hemorrgico se relacionan con los niveles funcionales circulantes de la protena deficitaria. En las hemofilias A y B se ha realizado una
clasificacin segn la actividad plasmtica del factor VIII o
del IX. Si los niveles de estos factores son indetectables,
(inferiores al 1 %), se clasifica como hemofilia grave.
Niveles detectables inferiores al 5 % definen la forma
moderada. Cifras entre el 5 y 50 % corresponden a la
forma leve. En las coagulopatas congnitas, los miembros
de una misma familia con el defecto plasmtico suelen
tener niveles semejantes del factor de coagulacin implicado. El diagnstico y la tipificacin de una coagulopata
congnita exigen la realizacin de diferentes pruebas de
hemostasia, as como la determinacin especfica de la
actividad funcional de los factores de coagulacin.
Los trastornos hereditarios plaquetarios son cuadros clnicos heterogneos en cuanto a su factor responsable y
expresividad clnica. El mejor conocimiento, especialmente logrado en los ltimos aos, de la estructura y la funcin
plaquetarias, ha facilitado la descripcin de un nmero
importante de trombopatas congnitas. De todas ellas, las
ms relevantes por su florida sintomatologa hemorrgica
son el sndrome de Bernard-Soulier y la trombastenia de
Glanzmann. Las restantes trombopatas congnitas, aunque pueden presentar una tendencia hemorrgica, tienen
una agresividad clnica moderada/leve o incluso inexistente. La anomala que define al sndrome de Bernard-Soulier
es un defecto del complejo glucoproteico de la membrana
plaquetaria GPIb/V/IX, receptor fundamental en el mecanismo de adhesin plaquetaria al subendotelio. El trastorno se hereda con un patrn autosmico recesivo. La hemorragia es generalmente intensa y de localizacin exclusiva
en las mucosas. En la trombastenia de Glanzmann el defecto molecular radica en el complejo glucoproteico IIb/IIIa,
receptor del fibringeno y de otras protenas adhesivas. Su
anomala se hereda de forma autosmica recesiva. Al igual
que en el sndrome de Bernard-Soulier, el cuadro hemorrgico se localiza en las mucosas. A diferencia de las coagulopatas, las trombopatas no presentan complicaciones hemorrgicas articulares o musculares.
j DIAGNSTICO BIOLGICO
DE LAS DITESIS HEMORRGICAS
La informacin que se obtiene en la historia clnica es
la de mayor valor para orientar el diagnstico de una ditesis hemorrgica, debiendo intentar establecer si el defecto es localizado o generalizado, congnito o adquirido,
439
Parte III
Pruebas sistemticas
El recuento plaquetario, el anlisis del frotis de sangre
perifrica y el tiempo de hemorragia deben considerarse
las primeras pruebas que se han de realizar de forma sistemtica ante la sospecha de una anomala plaquetaria. El
intervalo normal de plaquetas es de 150-400 3 109/l. Un
valor superior a 50 3 109/l no suele dar manifestaciones
hemorrgicas importantes; por debajo de esta cifra el riesgo se incrementa, si bien es verdad que no existe una
correlacin entre el nmero de plaquetas circulantes y las
manifestaciones hemorrgicas. La deteccin de una trombopenia exige examinar el frotis de sangre perifrica. De
esta forma, se descartar la seudotrombopenia debida al
anticoagulante que motiva aglutinacin plaquetaria in
vitro. Esta circunstancia es responsable hasta del 2 % de las
trombopenias observadas en pacientes hospitalizados. El
anlisis del frotis facilitar la identificacin de plaquetas
con un volumen aumentado, como ocurre invariablemente en el sndrome de Bernard-Soulier. El tiempo de hemorragia es una tcnica que exige estandarizacin y entrenamiento de la persona responsabilizada de su realizacin. Si
no se realiza de forma escrupulosa, siguiendo los criterios
estrictos de los diferentes mtodos existentes en el mercado, carece de valor. El tiempo de hemorragia es habitualmente normal en las distintas coagulopatas; sin embargo,
es una prueba de gran utilidad en el diagnstico de alteraciones cualitativas plaquetarias y en la enfermedad de von
Willebrand. Durante aos tambin se ha utilizado la prueba del torniquete para explorar la fragilidad vascular. Esta
prueba debe considerarse en desuso pues est muy limitada por su falta de especificidad y sensibilidad.
Las pruebas sistemticas de la coagulacin estn diseadas para detectar alguna anormalidad de uno o ms factores procoagulantes que participan en las vas enzimticas
de la coagulacin sangunea. Entre ellas se incluyen los
tiempos de tromboplastina parcial activado (TTPA), protrombina y trombina (tabla 56-3). Una correcta realizacin
e interpretacin de las pruebas de coagulacin exige una
cuidadosa extraccin sangunea y la mezcla inmediata de
la sangre con el anticoagulante citrato en su correcta proporcin.
El TTPA se mide aadiendo al plasma un activador de la
fase de contacto que inicie la reaccin de la va intrnseca,
como el caoln, en presencia de fosfolpidos y calcio. Esta
prueba explora toda la va intrnseca y la va final comn.
Su valor normal no excluye una deficiencia de los factores
VII y XIII.
El tiempo de protrombina se determina aadiendo un
extracto tisular (factor III) enriquecido con calcio al plasma. La presencia de factor tisular activar al factor VII, que
a su vez activar al factor X siguiendo la secuencia de la va
final comn. Un tiempo de protrombina anormal sugiere
una deficiencia de alguno de los siguientes factores: VII, X,
V, II o fibringeno.
El tiempo de trombina se mide aadiendo al plasma
directamente trombina. Su prolongacin permite detectar
anomalas cuantitativas o cualitativas del fibringeno o la
existencia de sustancias que impiden la accin de la trom440
Pruebas especiales
Una vez que se ha realizado un detallado anlisis de la
historia clnica, de la exploracin fsica y de las pruebas sistemticas del enfermo, en ocasiones es necesario efectuar
una serie de pruebas ms especficas o especiales con la
finalidad de establecer un diagnstico concreto.
Ante la sospecha de una trombopata deben llevarse a
cabo los estudios de agregacin plaquetaria. La existencia
de megatrombopenia y la ausencia de aglutinacin plaquetaria con el antibitico ristocetina son los rasgos caractersticos del sndrome de Bernard-Soulier. En la enfermedad de von Willebrand tambin existe una aglutinacin
anormal a la ristocetina pero, a diferencia del sndrome de
Bernard-Soulier, hay una alteracin adicional del FvW. El
grave defecto de agregacin plaquetaria a distintos inductores, como ADP, adrenalina y colgeno, es el rasgo que
define a la trombastenia de Glanzmann.
Normalmente, el dato necesario para tipificar un trastorno congnito de la coagulacin es la dosificacin de la
Tabla 56-3
coagulacin
Tr o m b o f i l i a
Captulo 57
Bibliografa
HASSOUNA MI. Laboratory evaluation of hemostatic disorders. Hematol
Oncol Clin North Am 1993; 7: 1161-1250.
SHAM RL, FRANCIS CW. Evaluation of mild bleeding disorders and easy
bruising. Blood Rev 1994; 8: 98-104.
WHITE GC, MARDER JM, COLMAN RW, HIRSH J, SALZMAN EW. Approach to
the bleeding patient. En: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman
EW, eds. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical
practice. Philadelphia: JB Lippincott, 1994.
57
Trombofilia
M. N. Fernndez Rodrguez
h CONCEPTO.
Tabla 57-1
441