Prefazione La Patologia Generale tratta tutti gli aspetti delle malattie, ma dedica par- ticolare attenzione alle cause, ai meccanismi, all'evoluzione ed al significato di quelle condizioni biologiche a-normali, vale a dire rare, che sono le malat tie. Premessa indispensabile é infatti comprendere che le interazioni degli agenti patologici con gli organismi producono risposte, generalmente fisio- logiche, che solo raramente evolvono in malattia. D’altra parte, paradossal- mente, sono talora i circuiti omeostatici a realizzare i deficit funzionali e le lesioni cellulari. Gli effetti tessutali dei processi etiopatogenetici possono es- sere compresi al microscopio su esempi semplici di patologia cellulare, con un’analisi ragionata meglio se sviluppata individualmente dagli studenti. I meccanismi fisiopatologici possono invece essere illustrati discutendo casi paradigmatici offerti dalla casistica clinica. Le Scienze della Salute sono in cosi rapido sviluppo che, per chi si accin- ge ad illustrare i Principi della Patologia Generale, le maggiori difficolta so- no rappresentate dalla non eludibile necessita di selezionare gli argomenti e di decidere il livello d’approfondimento nel trattarli. I criteri di selezione uti- lizzati sono: 1. la valorizzazione dei risultati delle scienze sperimentali; 2. Vinterpretazione dei processi generali di Patologia fino al livello molecolare, senza tuttavia ignorare il valore, non solo didattico, di discutere i quadri di patologia clinica ed anatomica a livello di cellula e tessuto; 3. I'uso privile- giato di criteri anatomo-funzionali nella classificazione ed interpretazione dei processi di Fisiopatologia Generale. Pertanto i capitoli dedicati alla Fi- siopatologia Generale non includono una descrizione analitica di tutti gli or- gani ed apparati. Ad esempio, il sistema ormonale e quelli digestivo ed e- muntorio sono discussi nell’ambito di funzioni generali come il controllo drico e ionico. Abbiamo cosi voluto dare agli studenti alcune occasioni di ragionamento induttivo e deduttivo del metodo sperimentale, in modo da far- li riflettere su principi e problemi di anatomia, biochimica, fisiologia e per- tanto patologia. Solo ben dotati di tali strumenti sara loro possibile, una soli- da padronanza delle future conoscenze specialistiche.La materia é organizzata in sezioni che superano la proliferazione disci- plinare dei curricula accademici italiani, E’ preliminarmente dedicato spazio all'elencazione delle Cause Interne ed Esterne di Patologia (Etiologia) chia- rendo di volta in volta i meccanismi (Patogenesi), con cui la lesione prima & indotta ed eventualmente evolve in quadri clinici conclamati. E’ sempre sot- tolineato il fatto che le malattie sono, salvo poche eccezioni, dei processi pa- tologici complessi. E’ dedicato ampio spazio anche ai meccanismi della loro eventuale guarigione. Prima della trattazione delle Cause Biologiche sono stati introdotti alcuni capitoli di Patologia Cellulare, che permettono di di- stinguere processi monocausali molecolari da quelli di piti complessa natura, quali le neoplasie benigne e maligne, Seguono alcune sezioni dedicate ai meccanismi di risposta alle lesioni (Infiammazione) od anche solo agli agen- ti chimici o biologici potenzialmente lesivi (Immunologia). Si pone l’accento sin d'ora sul fatto che questi meccanismi di risposta sono essenziali sia nella prevenzione o riparazione di lesioni indotte da cause esterne, sia nell'indu- zione o nell'amplificazione di lesioni da agenti chimici 0 biologici, che non sono direttamente lesivi (Immunopatologia). I capitoli classicamente trattati nei manuali di Fisiopatologia Generale sono introdotti da una discussione della nomenclatura complessa e contrad- dittoria, che ancora domina le specialita mediche e chirurgiche. I successivi capitoli sono quindi organizzati secondo criteri anatomo-funzionali, inizian- do con la descrizione delle cause, delle sedi di lesione principale, dei mec- canismi di compenso ¢ delle conseguenze funzionali delle anomalie di as- sorbimento e smaltimento (Fisiopatologia respiratoria) e della distribuzione ed utilizzazione (Fisiopatologia della Circolazione ¢ del Sangue) dell’ossige- no. La fisiopatologia generale del controllo idrico e ionico consente di e- semplificare fondamentali circuiti omeostatici di regolazione dell’increzione ormonale e delle funzioni emuntorie. II manuale si conclude con una sintesi delle innumerevoli funzioni regolatrici del sistema nervoso (Fisiopatologia Generale del Sistema Nervoso) per introdurre gli studenti alla complessita delle attivita cerebrali superiori, che fanno di una macchina costituita da 50 miliardi di cellule una Persona. Ugo Carraro ICapitolo 1 ETIOLOGIA GENERALE [Ugo Carraro] Introduzione La Patologia Generale tratta tutti gli aspetti delle malattie, ma dedica par- ticolare attenzione alle cause, ai meccanismi, all’evoluzione ed al significato di quelle condizioni biologiche a-normali, vale a dire rare, che sono le malat- tie. Premessa indispensabile é infatti comprendere che le interazioni degli agenti potenzialmente patologici con gli organismi producono risposte, ge- neralmente fisiologiche, che solo raramente evolvono in malattia (solo in tal caso le definiremo noxae). D’altra parte, paradossalmente, sono spesso i cir- cuiti omeostatici a realizzare i deficit funzionali e le lesioni cellulari. Gli ef- fetti tessutali dei processi patologici sono meglio assimilati con analisi ra- gionate di esempi semplici di patologia cellulare. A questo fine sono orga- nizzate le esercitazioni istopatologiche, durante le quali gli studenti potranno individualmente tentare di risolvere al microscopio elementari problemi dia- gnostici. I meccanismi fisiopatologici sono invece illustrati discutendo con gruppi di studenti casi paradigmatici offerti dalla casistica clinica. 1.1. Concetti di normalita e patologia Patologia, [dal greco: pathos (sofferenza, dolore) e logos (parola, stu- dio)] é lo studio delle malattie, in particolare delle cause e dei meccanismi che caso per caso le producono. Tl comune buon senso suggerisce un corretto significato del termine, ma il limite tra normalita/benessere e patologia/malattia é talora difficilmente i- dentificabile, a causa dell’estesa riserva funzionale della specie Homo sapiens.Concetti di omeostasi, meccanismo adattativo, compenso L’omeostasi é la tendenza a mantenere entro I’ambito normale, vale a di- Te, fisiologico, le attivita dell’organismo anche a fronte di cambiamenti si- gnificativi dell’ambiente interno od esterno. L’omeostasi é realizzata dai meccanismi fisiologici adattativi (riserva funzionale), che elevano anche di 5-10 volte i valori delle variabili misurati in situazioni di pura sopravvivenza vegetativa (metabolismo basale). Si parla di compenso quando i meccani- smi adattativi intervengono per mantenere l’omeostasi malgrado deficit fun- zionali o lesioni cellulari prodotti da noxae (dal latino, agenti nocivi). In tal caso il costo energetico dell’omeostasi é pit elevato che in condizioni di benessere. Questo solo fatto legittima la conclusione che i meccanismi di compenso hanno un ruolo patogenetico nella progressione delle malattie, Gli organismi viventi sono da un punto di vista termodinamico dei siste- mi aperti in stato stazionario, in equilibrio dinamico al loro interno ed in co- stante disequilibrio con l’ambiente esterno. Gli organismi superiori sono il risultato di stati stazionari integrati fra loro mediante meccanismi automatici di regolazione (regolati da feedback positivi o negativi), la cui continua inte- razione realizza l’omeostasi organismica. Le alterazioni dei meccanismi o- meostatici e/o delle soglie di omeostasi spiegano molta parte dei meccanismi che, innescati da cause interne od esterne, realizzano i processi o determina- no gli stati patologici. Le fenomenologie patologiche sono definibili e misurabili rispetto a quel- le normali utilizzando strumenti concettuali probabilistici ¢ statistici; esse si riconoscono dal grado di divergenza dai valori “normali”, in altre parole pid frequenti (0 desiderabili), dei parametri presi in esame. E mediante lo studio quantitativo dei caratteri presenti in una popolazione (biometria), che si de- finisce i valori normali di una certa popolazione. Tale normalita é essen- zialmente individuata in base alla frequenza di un certo valore del carattere considerato. In biologia e in medicina, un determinato dato di osservazione (corrispondente ad un carattere anatomico o ad una prestazione fisiologica 0 Psicologica, etc.) potra essere considerato normale se rientrera nell’ambito, Poniamo di | 0 2 , della distribuzione dei valori possibili. Con cid abbiamo un criterio statistico della normalita e dell’anormalita o patologia.1.2. Il metodo scientifico ed il ruolo della sperimentazione in patologia Per definire oggettivamente i concetti di normalita e di patologia e per comprendere i nessi di causalita tra noxae ed effetti patologici si utilizzano due strumenti operativi: l’Osservazione e la Sperimentazione. L’osservazione scientifica é una descrizione quantitativa dei fenomeni e delle loro correlazioni. Essa ci consente di individuare quadri ripetitivi carat- terizzati da precise relazioni quantitative (leggi scientifiche). In Patologia es- sa é lo strumento che consente lo studio della complessita dei meccanismi regolativi. Solo utilizzando metodi probabilistico-statistici possiamo indivi- duare i criteri, non infallibili, ma gli unici validi, che ci Ppermettono di di- scriminare i valori normali (vale a dire quelli pit frequenti in una popola- zione omogenea), da quelli patologici, vale a dire dai valori rari presenti ai due estremi della curva di distribuzione delle osservazioni. Difficolta (od errori) nell'applicazionedei metodi statistici in Patologia Esse derivano da: 1. Confronti tra popolazioni non omogenee per caratteristiche fisiologiche, pato- logiche e socio-culturali 2. Individui con caratteristiche elitarie (sportivi) 3. Individui con fenotipo normale, ma geni patologici recessivi (portatori) 4. Un individuo non ¢ statisticamente normale in ogni sua parte, data I’alta va- riabilita di numerose caratteristiche fisiologiche, anatomiche e molecolari Naturalmente occorre, ove possibile, porsi in condizione di omogeneita: cid che pud essere normale, cioé statisticamente frequente, negli eschimesi 0 nei pigmei pud non esserlo in una popolazione mediterranea. D’altra parte Veccezionalita delle prestazioni dell’atleta che stabilisce un record in un cer- to momento storico, se per definizione unica (statisticamente anomala), non va considerata per cid stesso patologica. Cid rappresenta un chiaro limite all’uso acritico degli strumenti statistici, che richiedono la reintroduzione di altri criteri, ad esempio in biologia il concetto di adattabilita (fitness, nell’uso anglosassone): un organismo non é normale in se e per se, esso normale o meno in rapporto alla sua congruita con I’ambiente che ha contri- buito a crearlo attraverso la pressione selettiva.Tali eccezioni non inficiano gli strumenti statistici, che pur con alcune ovvie limitazioni, sono, con la sperimentazione, i pit potenti dell’approccio scien- tifico alla conoscenza del mondo che ci circonda. In biologia é stato perci introdotto il concetto di adattabilita e di ottimalita, che ha un riscontro in fisica nel principio dell’azione minima (minor dispendio di energia). In pa- tologia questo concetto trova la sua applicazione nell’ ottimalita dei controlli dei sistemi omeostatici, sempre sotto il principio del minimo dispendio ener- getico. In conclusione, anche se una delimitazione rigorosa tra normale e patolo- gico non é possibile in Medicina, lo strumento statistico é il solo a permet- terci un’analisi oggettiva dei fenomeni biologici. Lo studio ¢ l’esercizio delle professioni sanitarie dovendo confrontarsi con un numero elevato di variabi- li, non pud essere dogmatico. Cid che si deve acquisire é l’abilita di racco- gliere ¢ analizzare correttamente i dati per trarne conclusioni ¢ linee guida. Fondamentale é saper scomporre i processi patologici in eventi elementa- ri, che possono in tal modo essere individuati in situazioni semplificate. A questo fine la patologia sperimentale rappresenta lo strumento essen- ziale. Ad esempio, osservando il comportamento del gruppo sperimentale in confronto a quello di un gruppo di controllo, vale a dire di una popolazione omogenea per tutti gli altri fattori, si pud stabilire il “peso” di quel fattore isolato nell’insorgenza di una malattia. Sperimentazione La sperimentazione é nella sua essenza un procedimento che permette di isola- re uno tra gli infiniti fattori che interagiscono nel mondo reale. Nello studio delle funzioni di organi, tessuti, cellule e molecole, lo sche- ma tipo é rappresentato dall’eliminazione dell’oggetto di studio per via chi- turgica o chimica (mediante inibitori selettivi). La controprova é ottenuta reintegrando |’attivita con elementi purificati, fino al livello molecolare, dal- la parte rimossa. Nello sviluppo di nuove procedure terapeutiche ¢/o riabili- tative (farmaci, ma anche procedimenti complessi medici 0 chirurgici) si de- termina inizialmente l’innocuita della procedura con prove prima in vitro e poi su animali da esperimento. Solo in caso di risultati negativi di queste prove di tossicita, prima la sicurezza e poi |’efficacia del nuovo presidio so- no documentate mediante sperimentazione clinica su gruppi di pazienti.Possiamo ora fissare alcune importanti definizioni: valore normale, valo- re patologico, stato patologico, processo patologico, Malattia. Valore normale: all’interno di una popolazione i valori “normali” sono i valori piti frequenti (0 desiderabili) del parametro preso in esame Valore patologico: ¢ definibile e misurabile rispetto a quello normale utilizzan- do strumenti concettuali probabilistici ¢ statistici Stato patologico: Lo stato morboso é una situazione stabilizzata e duratura, ac- cettata dall’ organismo in modo permanente. Frutto pit spesso di anomalie dello sviluppo, ad esempio la polidattilia o i vizi di cuore congeniti, pud anche essere il risultato dei meccanismi di guarigione di un processo patologico Processo patologico: Un proceso morbuso é una situazione dinamica caratte- rizzata da un quadro anatomico ¢/o fisiopatologico conseguente all’alterazione di uno stato stazionario (omeostatico) fisiologico. Le fasi essenziali del processo morboso possono essere individuate in: 1. passivo subire da parte dell’organismo della noxa (lesione prima); 2. reazioni aggressivo-difensive (manifestazioni pato- logiche, sintomatologia): 3. adattamento (esiti dei meccanismi di compenso e dei processi di guarigione) Malattia: é un processo morboso definito da una serie di elementi noti od ignoti Una Sindrome, [concorso, dal greco sin (con) e dromos (corsa)] é invece un determinato complesso di sintomi senza riferimento alla loro etiologia ed alla loro patogenesi. Non é un sinonimo di Malattia giacché una stessa sindrome é spesso e- spressione di malattie di natura completamente diversa. Le sindromi sono indicate sia con riferimento alla sede degli organi od apparati interessati (sindromi addominali, sindromi mediastiniche), sia col nome degli Autori, che le hanno individuate (Sindrome di Bernard-Horner, per le paralisi del simpatico cervicale), sia per il sintomo principale (sindromi emorragiche, sindrome albuminurica), sia, talora, con riferimento alla causa determinante (sindrome politraumatica, sindrome da schiacciamento). La patologia spontanea umana é dominata dai processi patologici che si presentano clinicamente come “Processi (malattie) acuti, subacuti 0 croni in funzione del decorso ¢ della cinetica di variazione dei livelli omeostatici. Esempi di processi morbosi sono |’infiammazione, la febbre, le malattie infettive, i meccanismi fisiopatologici di compenso e scompenso funzionale nelle patologie respiratorie e cardiocircolatorie, le malattie degenerative ditessuti ed apparati (arteriosclerosi, cirrosi epatica, malattie demielinizzanti del sistema nervoso, distrofia muscolare). Alcuni eventi potenzialmente lesivi sono compensati dai meccanismi omeostatici: se si scivola su una buccia di banana i movimenti riflessi (mo- vimenti involontari che accentuano, rendendoli manifesti, le contrazioni mu- scolari che continuamente regolano la postura) possono riuscire a ristabilire Vequilibrio del corpo. Diversamente a causa della perdita dell’ equilibrio si cade a terra procurandosi lesioni traumatiche anche gravi. Queste possono guarire senza lasciar traccia grazie all’attivazione dei meccanismi infiamma- tori che preludono alla risoluzione, alla rigenerazione o alla riparazione delle lesioni tessutali. Questi processi reattivi locali, inizialmente attivati dalla le- sione prima, con la guarigione, sono disattivati. Nel caso di una lesione vasta (0 se i meccanismi infiammatori sono mal regolati per cause interne od e- sterne) se ne trova traccia dopo la guarigione: resta una cicatrice con sostitu- zione dei tessuti differenziati con un tessuto meno adatto, che realizza possi- bili limitazioni funzionali, se, ad esempio, la lesione coinvolge una articola- zione. II risultato di un lungo processo patologico, che non si esaurisce com- pletamente (adattamento), é in tal caso uno stato patologico. In relazione al tipo ed all’intensita della causa, si pud arrivare al sovver- timento dei meccanismi omeostatici fino alla incompatibilita con la soprav- vivenza dell’intero organismo: la morte pud essere un evento rapido senza alcun processo intermedio giacché I’esposizione alla causa distrugge uno o pit meccanismi omeostatici fondamentali in uno o piil punti critici. Pit spes- so peré la patologia ha una causa primaria le cui conseguenze sono inizial- mente modeste od addirittura non osservabili. In questo secondo caso posso- no essere i processi reattivi che esse innescano a provocare i danni all’organismo. La malattia é quindi uno stato od un processo in atto, talora preceduto da un lungo periodo di latenza fra I’ esposizione all’agente causa- le e le manifestazioni patologiche. Queste possono risolversi completamente con il perfetto ripristino delle funzioni normali, o l’organismo pué adattarsi a convivere con lesioni permanenti, che modificano i livelli degli stati stazio- nari. I processi patologici possono mantenere livelli omeostatici pit elevati della norma, anche se pit) comunemente essi realizzano delle riduzioni delle attivita vitali. Si veda a questo proposito quanto detto nel capitolo dedicato alla Patologia cellulare. Sono questi gli effetti che, aumentando I’utilizzazione delle riserve fun- zionali per realizzare meccanismi di compenso delle lesioni, contribuisconoall’usura progressiva di funzioni vitali e, superata questa fase, al passaggio dalle lesioni compensate all’insufficienza conclamata ed infine incompatibi- le con la sopravvivenza. Malattia Secondo I'uso rigoroso del termine, é un processo morboso definito da una ie di elementi noti od ignoti rappresentati da: studio delle cause di patologia tudio dei meccanismi che realizzano il quadro patologico : studio della distribuzione, della frequenza e delle condizioni Sintomatologia: studio dei fenomeni soggettivi ed oggettivi caratterizzanti Anatomia Patologica: studio dei fenomeni osservabili mediante dissezione Prevenzione o Profilassi {(dal greco pro (a favore), fulaxis (difesa)]: studio ed utilizzazione dei presidi che possono ridurre la probabilita di incontro con una causa patologica e/o di ridurme gli effetti Terapia [dal greco, terapia (cura)]: studio ed utilizzazione dei presidi che pos- sono controllare l’evento patologico in corso, eliminando la causa o interfe- rendo con i processi che producono le alterazioni dei meccanismi omeostatici normali. Riabilitazione: studio ed utilizzazione dei presidi che possono far recuperare funzioni ridotte o perse, con lo scopo di riportare I’individuo ad uno stato sta- zionario quanto pit vicino a quello fisiologico I segni e sintomi delle malattie sono solo eccezionalmente conseguenze dirette ed immediate (lesione prima) dell’esposizione alle diverse noxae [dal latino, noxa (agente nocivo), plurale noxae]. Essi documentano invece di solito le reazioni dell’ organismo alla lesione prima o, nel caso di cause chimiche o biologiche, addirittura alla sola presenza nell’organismo degli agenti patogeni. Lo studio dell’etiologia é quindi inscindibile dall’indagine dei meccani- smi patogenetici (patogenesi), a loro volta documentati da differenze stati- sticamente significative rispetto alle forme pit frequenti (patologia anato- mica), che sono sempre pitt spesso osservabili solo a livello di analisi micro- scopiche (istopatologia, patologia cellulare) 0 chimiche (patologia mole- colare). In assenza di tali testimonianze si possono misurare le diversita di comportamento di popolazioni, individui, organi ed apparati (patologia fun- zionale).L’avanzare delle conoscenze di biologia cellulare e molecolare ha au- mentato le possibilita di indagine strumentale: in effetti oggi siamo soddi- sfatti solo se possiamo spiegare in termini di eventi molecolari (biochimica clinica o patologia clinica) le anomalie di struttura (patologia anatomica) e i complessi comportamenti (patologia funzionale), che si possono osservare al letto del malato. Individuate le differenze rispetto alla norma, possiamo cercare di stabilire le sequenze di cause-effetti (meccanismi patogenetici) che legano, ad esempio, l’espressione di una mutazione patologica (causa interna) o l’esposizione ad un agente patogeno esterno (cause fisiche, chi- miche, biologiche) con i quadri anatomo-clinici (anatomia patologica e semeiotica) che caratterizzano una particolare malattia. Compito delle discipline nomotetiche [dal greco, nomos (regola, legge)], vale a dire di base (biologia, biochimica, fisiologia, patologia generale e spe- ciale) é individuare le regolarita, le “leggi”, a partire dai casi osservazionali © sperimentali particolari. Compito caratterizzante dei patologi é fissare le serie definite di elementi causali, patogenetici e comportamentali che defini- scono le singole malattie (la polmonite, l’infarto del miocardio, il diabete). L’attivita del medico, e di ogni altro attore di scienze sanitarie, é invece idiografica (dal greco, idios: particolare, individuale), vale a dire dedicata ogni volta ad un singolo e quasi irrepetibile caso in osservazione. Fissata una diagnosi (dal greco, diagnosis: conoscere attraverso), e una prognosi (dal greco, prognosis: conoscere prima), la terapia (dal greco, terapia: cura) po- tra cosi tentare di risolvere l’evento in corso, eliminando la causa (terapia causale), od interferendo con i processi che producono le alterazioni dei meccanismi omeostatici normali (terapia sintomatica). Leggi scientifiche dettano (0 meglio, dovrebbero dettare) anche la pre- venzione, vale a dire tutti quei presidi, che possono ridurre la probabilita di incontrare una causa patologica, e/o di ridurne gli effetti lesivi. La riabilita- zione ha invece la finalita di far recuperare funzioni ridotte o perse per i pro- cessi patologici, ha cioé lo scopo di riportare l’individuo ad uno stato stazio- nario, per quanto possibile, fisiologico.1.3. Etiologia generale L’Etiologia [dal greco: etios (causa), logos (parola, studio)] raccoglie le conoscenze sulla natura ¢ I’azione degli agenti patogeni. Con il nome latino noxa (al plurale: noxae) individueremo qualsiasi generico agente nocivo, vale a dire che la noxa é I’evento che fissa il momento storico, cui segue una malattia. Noxae interne: mutazioni del genoma Fattori interni di malattia Cause interne di malattia Fattori di predisposizione Malattie ereditarie / Tumori Noxae esterne: Agenti fisici, chimici e biologici Fattori esterni di malattia Cause esterne di malattia > Fattori di predisposizione Malattie da Agenti fisici, € di esposizione chimici e biologici Le noxae sono inte! se sono presenti nell’individuo fin dallo stadio di zigote. Gli agenti nocivi interni producono patologie genetiche. Esse sono ereditarie se presenti al momento della formazione dello zigote, od acquis te se sono la conseguenza di errori di duplicazione del DNA nello zigote sia spontanei (mutazioni spontanee, perché non é possibile riferirle ad eventi no- ti) sia come conseguenze dell’esposizione dello zigote ad agenti esterni mu- tageni (vedi, Patologia Genetica). Le noxae esterne sono distinte in fisiche, chimiche ¢ biologiche, se pos- sano essere misurate, ed i loro effetti spiegati utilizzando le leggi ed i metodi analitici, che caratterizzano rispettivamente le discipline fisiche, chimiche e biologiche. Malattie monocausali, Molteplicita etiologica, Fattori di rischio Le conseguenze sull’organismo degli agenti nocivi sono riferibili a nume- rose variabili (natura della noxa, dose e modalita dell’esposizione, suscettibi- lita 0 resistenza del tessuto o dell’organismo). Tra i due casi estremi della malattia monocausale, ad esempio da noxae esterne capaci di indurre processi rapidamente lesivi (traumi) ¢ le patologie multifattoriali a decorso cronico, come le Malattie degenerative dell’eta a- ildulta e della vecchiaia, esiste uno spettro continuo di processi patologici, che riconoscono cause e meccanismi sempre pitt complessi e ad azione diluita nel tempo, dovuti a noxae note e/o ignote, agenti da sole od in combinazioni sempre piti complesse (molteplicita etiologica). Cause, concause e fattori di rischio Definiamo causa, un singolo evento interno od estemo innescante un processo patologico, che evolve e si conclude prevedibilmente, anche se non univoca- mente. Definiamo concause, i due o piti eventi che interagiscono per determinare una malattia. I fattori di rischio sono eventi, che non sono sufficienti a determinare la pato- logia, ma che la rendono pit probabile. I fattori di predisposizione ¢ di espo- sizione sono eventi comuni, che poco influiscono sugli equilibri omeostatici. Valutare il peso relativo di cause, concause ¢ fattori di rischio é difficile, ma indispensabile per fondare su conoscenze etiopatogenetiche certe le scelte di prevenzione, terapia e riabilitazione. Esposizione e predisposizione Esposizione: Probabilita dell’incontro con le cause esterne di malattia. Predisposizione: La somma delle condizioni fisiologiche e patologiche che favoriscono gli eventi patologici. Fattori fisiologici di predisposizione sono: Eta, Sesso, Stato trofico, Sti- li di vita, Gruppo etnico, La costituzione individuale, come espressione del fondo genetico che rende ogni individuo unico e tuttavia individuabile come elemento di un gruppo Fattori patologici di predisposizione sono: Mutazioni del genoma, ere- ditarie ed acquisite. Ogni altra patologia da agenti fisici, chimici e biologici | fattori interni modulano gli effetti degli agenti esterni fino a sopprimer- li, ma anche la inadeguatezza delle risposte omeostatiche é spesso fattore de- terminante di patologia. Esempi di risposte anomali a stimoli normali sono le fratture “spontanee” nell’ osteoporosi, le complicanze infettive dei deficit immunitari, lo shock anafilattico e le altre forme di ipersensibilita ai farmaci, le emorragie esofagee nella cirrosi epatica, le miocardiopatie dilatative es- senziali (in realta, da anomalie genetiche note od ignote) e tutte le malattie ereditarie. Per tutti vale l’avvertenza che i sempre co-presenti fattori di espo- sizione, legati alle diverse condizioni socio-economiche e culturali (fattori confondenti), rendono assai difficili le analisi e deboli le conclusioni. 12Capitolo 2 AGENTI FISICI [Ugo Carraro] Introduzione Illustreremo solo alcune delle noxae fisiche: 3.1 Gli Agenti Meccanici 3.2 La Temperatura e l’Umidita Ambientale 3.3 La Pressione Atmosferica 3.4 Le Correnti Elettriche 3.5 Le Radiazioni Elettromagnetiche Per lo studio delle cause fisiche di patologia si utilizzano, iniziando dalle scoperte galileane del moto dei corpi, tutte le leggi e gli strumenti di misura, che sono patrimonio culturale dei fisici. Sono infatti le teorie accettate dalle comunita scientifiche, e le strumentazioni utilizzate per sottoporle a verifica ipotesi alternative, che definiscono gli ambiti di ogni disciplina teorica ed applicativa, nonché i confini tra Scienze della Salute e cosiddette “Medicine Alternative”. L’ambiente fisico interagisce con gli organismi animali mediante trasfe- rimenti di energia (assorbimento, cessione). II trasferimento dell’energia tra la sorgente e l’organismo dipende da: intensitd dell’energia, superficie di scambio e durata dell’esposizione. Va subito detto che gli effetti misurabili sono proporzionali solo con la quantita di energia assorbita (0 persa) dall’organismo nell’unita di tempo (flusso di energia trasferita) e non sem- plicemente con I’intensita del campo, giacché il corpo umano é “trasparente” a molti tipi di energia (ad esempio, onde elettromagnetiche a bassa od altis- sima frequenza).Che I’azione di una radiazione sia legata al suo assorbimento é ben dimo- strato da una semplice osservazione: una lente di ghiaccio pud concentrare la luce solare su un foglio di carta fino a farlo incendiare, senza essere lique- fatta dall’energia che I’attraversa, proprio perché, diversamente dal foglio di carta, la lente di ghiaccio é “trasparente” a questo tipo di energia radiante. 2.1. Effetti degli Agenti Meccanici Gli agenti meccanici e i loro effetti biologici si possono studiare appli- cando le conoscenze accumulate in Italia nel XVII secolo, ai primordi della fisica scientifica e, con lei, dell’era moderna. L’assorbimento ripetuto di forze meccaniche, che agiscano ad intensita di poco superiori rispetto alla media del periodo precedente, induce risposte adattative fisiologiche, che modificano la massa dei tessuti (vedi ipertrofia ed iperplasia). Qualsiasi variazione di forza o di energia cinetica, assorbite per valori su- periori ai limiti di resistenza alla deformazione dei tessuti, produce invece lesioni. Quando le variazioni di moto sono tipicamente molto rapide si de- terminano i traumi (ad esempio, incidenti stradali e lesioni da armi da taglio 0 da fuoco), ma i processi patologici non si esauriscono con I’assorbimento 0 la perdita dell’ energia cinetica (lesione prima), anzi cid innesca un processo prolungato, dato che nel quadro patologico delle sindromi politraumatiche sono presenti i processi di infiammazione, rigenerazione e riparazione tessu- tale, nonché le sequele che prima, o pit spesso poi, si manifestano. L’effetto del trauma dipende: 1. dalla natura dell’agente traumatico, 2. dalla forza d’impatto, 3. dalla regione traumatizzata. In funzione dell’intensita della forza applicata, della sede e superficie del corpo interessata e della sua diversa struttura e funzione, il trauma pud esse- re un processo localizzato alla sede di applicazione della forza (effetti loca- li), interessare altre funzioni in parti distanti dell’organismo (ad esempio, pa- ralisi e lesioni della sensibilita nei traumi del capo e della colonna vertebra- le) 0 tutto l’organismo (effetti sistemici) come nello shock post-traumatico (si veda lo shock).Alcune delle conseguenze tardive, transitorie 0 meno, sono sequele dei meccanismi di guarigione (ad esempio, retrazione delle cicatrici) e dei presi- di medico-chirurgici attuati per favorirli. Ad esempio, |’immobilizzazione di un arto mediante ingessatura, per ga- rantire l’allineamento ed il mantenimento del contatto delle ossa fratturate, provoca atrofia muscolare e fibrosi delle capsule articolari. Dopo la rimozio- ne dell’ingessatura, il recupero del trofismo muscolare deve essere realizzato gradualmente grazie ad esercizi progressivamente pit intensi. Il rischio di lesioni muscolo-articolari é infatti elevato, se i muscoli sono improvvisamen- te sollecitati ad un’attivita d’intensita “normale” (intendendo quella usualmen- te sostenuta da un “soggetto normale”), che risultera lesiva per i muscoli atro- fici e le articolazioni anchilosate dalla precedente immobilita. Tipi di lesione locale da noxae meccaniche Abrasione: lesione di continuita dei tegumenti (cute e mucose) limitata all’asportazione degli strati epiteliali superficiali. Contusione: lesione dei tessuti molli per azione traumatica compressiva di un corpo a superficie ampia e smussata, senza che vi sia discontinuita dei tegumenti. Vi ¢ di solito stravaso di sangue (ecchimosi 0 ematoma). Ecchimosi: Infiltrazione di sangue negli interstizi dei tessuti (emorragie interstiziali), che si rivelano alla superficie cutanea o degli organi come mac- chie di colorito inizialmente scuro (violaceo o rosso-bluastro). Secondo la forma, si distinguono: ecchimosi puntiformi, petecchie (rotondeggianti), vibici (a forma di strie), soffusioni, ematomi (raccolte di sangue stravasato). Per le modificazioni chimiche subite dal pigmento del sangue durante I’emocateresi (processo di distruzione dei globuli rossi), l’ecchimosi passa gradualmente per una serie di colorazioni: prima azzurro-scura poi verdastra, infine gialla sempre pitt sbiadita (pigmenti biliari derivati dal catabolismo dell’ emoglobina). Emorragia interna: Raccolta di sangue stravasato in una cavita interna del corpo (meningee, pleuriche, peritoneale, scrotale, articolare, etc.). Ferita: Lesione traumatica dei tessuti molli caratterizzata dalla soluzione di continuo dei tegumenti, prodotta da agenti vulneranti (dal latino vulnus, ferita) di vario tipo in rapporto ai quali si possono distinguere ferite da punta (chiodi, punteruoli, schegge di legno, etc.), da taglio (coltelli, rasoi, bisturi, etc.), da arma da fuoco (proiettili e loro schegge), contuse (martello, oggetti pesanti, etc.), lacerate (da corpi a superficie irregolare od agenti con notevole forza), ed avvelenate (morsi di insetti ed animali velenosi). In rapporto alla 15profondita della lesione si classificano come superficiali o profonde, se non oltrepassano od oltrepassano il piano fasciale superficiale, e penetranti in cavita (cranica, pleurica, peritoneale). Quest’ultime sono spesso complicate dall’interessamento degli organi interni (cervello, polmoni, cuore, intestino, fegato, rene, etc.) e da gravi emorragie esterne od interne. Distrazione tessutale: distensione brusca di tessuto muscolare e tendineo con 0 senza lacerazione di fibre o lacinie che lo costituiscono. Distorsione articolare: |’insieme delle lesioni capsulo-legamentose di grado lieve per un trauma delle articolazioni, che abbia provocato una solle- citazione moderatamente esagerata del movimento articolare con momenta- nea perdita dei normali contatti reciproci tra le superfici articolari (comune- mente detta storta). Lussazione articolare: perdita permanente di contatto tra i capi articolari per lacerazioni dell’apparato legamentoso. Frattura: soluzione di continuita di una parte dello scheletro (frattura os- sea) dovuta solitamente a traumi intensi che agiscono direttamente sulla par- te fratturata o indirettamente con meccanismi di torsione, flessione e trazio- ne. La frattura pud essere completa (a tutto spessore) o incompleta (a legno verde), chiusa o esposta (vi é lacerazione profonda anche dei tessuti molli tegumentari). Le fratture spontanee (0 patologiche) sono il prodotto di traumi lievi a carico di tessuto osseo sede di malattie dello scheletro, locali (tumori primitivi, metastasi ossee, tubercolosi) 0 generalizzate (osteoporosi, diabete, decalcificazioni, etc.). Amputazione: La sezione totale chirurgica (resezione) o traumatica di un arto o di un suo segmento. Mutilazione: Asportazione, per trauma o atto chirurgico, di un arto, o di una sua parte, o di una qualsiasi parte importante del corpo. Lesioni sistemiche da noxae meccaniche Lesioni locali da noxae meccaniche possono complicarsi in quadri siste- mici, fino a portare all’exitus, se interessano organi vitali (vedi ferite pene- tranti) 0 producono gravi emorragie (usualmente per lesione arteriosa). Nei politraumatismi (da incidenti stradali, crolli, terremoti od atti belli- ci) cid é assai frequente dato che si sommano almeno tre meccanismi di danno: - Effetti diretti del trauma su organi ed apparati, in particolare lesioni di nervi od emorragie gravi per lacerazioni di grandi vasi 16- Effetti diretti ed indiretti di un’improvvisa deaccelerazione (fratture os- see, commozione e contusione cerebrale, emorragia interna da lacera- zione del peduncolo vascolare della milza) - deficit cardiorespiratorio da effetti sistemici del trauma (si veda lo shock emorragico ¢ post-traumatico) 2.2. Effetti della Temperatura e dell’Umidita Termoregolazione: La costanza della temperatura corporea é il risultato dell’ equilibrio tra la quantita di calore acquisito ¢ la quantita di calore perduto. Acquisto di calore: - dall’ambiente esterno - per produzione di calore (termogenesi): metabolismo basale, esercizio fisico, brivido muscolare Perdita di calore (termodispersione): - per riscaldare aria e cibo - per trasferimento di calorie alla superficie corporea mediante iperemia cutanea - dalla superficie corporea per irraggiamento, conduzione, convenzione ed evaporazione dell’acqua (sudorazione invisibile) Riduzione della termodispersione: - riduzione del trasferimento delle calorie mediante ischemia della cute - piloerezione (negli animali con pelliccia e negli uccelli) I meccanismi di regolazione sono attivati da: ~ termocettori periferici - recettore centrale Per misurare la temperatura si sfrutta la differenziale dilatazione di liquidi o metalli al variare della temperatura: i] termometro é infatti un “tubo capil- lare” di un materiale, il vetro, che, al variare della temperatura, cambia po- chissimo il proprio volume in confronto al liquido che contiene. La conven- zione Celsius suddivide in cento parti una scala che ha come 0 (zero) la tem- peratura del ghiaccio in fusione e come 100 la temperatura dell’acqua in e- bollizione. Oggi naturalmente sono in uso strumenti elettronici, che misura- no variabili influenzate dalla temperatura. La temperatura corporea nor-male (circa 37°C) varia con le fluttuazioni circadiane, le azioni di origine endocrina, ma soprattutto con l’esercizio fisico intenso e prolungato Le alterazione della termoregolazione sono: - Secondarie ad alterazioni dei meccanismi di controllo: febbre, malat- tie del SNC, dismetabolismi/endocrinopatie, sindrome maligna da neurolettici - Secondarie al fallimento dei meccanismi di controllo: aumen- to/diminuzione della produzione di calore, alterazioni della capacita di disperdere calore, esposizione a temperature estreme Si rimanda alla Fisiopatologia Generale la discussione della febbre. Di- scuteremo qui gli effetti fisiologici e patologici delle alterazione della termo- regolazione secondarie al fallimento dei meccanismi di controllo. Variazioni abnormi della temperatura esterna possono produrre reazioni (effetti fisiologici) 0 lesioni locali e/o generali, anatomiche e/o funzionali, essendo I’uomo un organismo omeotermo i cui tessuti sono mantenuti ad una temperatura tra 30° e 40°. Temperature superiori od inferiori sono rag- giunte quando i flussi di energia termica nei due sensi non sono in equilibrio. In funzione della dose e dell’estensione della superficie esposta le lesioni hanno diversa gravita e/o natura. Effetti Fisiologici delle Variazioni della Temperatura Ambientale In condizioni fisiologiche esiste un perfetto equilibrio fra calore prodotto e calore eliminato che mantiene la temperatura corporea intorno ai 37°C. Il principale responsabile dell’omeostasi termica ¢ l’ipotalamo che regola i meccanismi di termodispersione e di termogenesi ¢ le relative risposte al cal- do ed al freddo. I principali meccanismi di termogenesi sono legati alle reazioni esotermi- che del metabolismo intermedio o della contrazione muscolare. Le calorie prodotte sono condotte alla superficie cutanea dal sangue ¢ qui sono disperse mediante conduzione, convezione, irraggiamento ed evapora- zione di liquidi. E quest’ultimo meccanismo che permette di scaricare in un ambiente pid caldo della cute, oltre alle calorie prodotte dall’organismo, anche quelle as- sorbite dall’ambiente. 18Effetti Patologici delle Temperature Ambientali Elevate Effetti patologici locali Quando l’esposizione di una parte dell’organismo a una fonte di calore (solidi, liquidi e vapori a temperatura superiore a quella cutanea) determina Jocalmente |’innalzamento della temperatura corporea, si ha denaturazione delle macromolecole “surriscaldate”, si produce cioé un cambiamento della loro forma tridimensionale che é incompatibile con la loro funzione. Un flusso elevato di calorie attraverso un’area delimitata dei tegumenti provoca un’ustione. Con tale termine si designa un’alterazione anatomica macroscopica dei tegumenti caratterizzata dalle lesioni primarie e dalle rea- zioni infiammatorie prodotte da agenti esterni fisici (ad esempio, un solido a 54°C, che rimanga a contato della cute per 30 sec), ma anche da agenti chi- mici molto aggressivi e percid detti caustici. La sintomatologia e l’evoluzio- ne dell’ustione é dominata dalle reazioni locali difensive messe in atto dai tessuti circostanti. L’ustione cutanea é un processo patologico in cui la lesione/distruzione di un certo numero di cellule dell’epidermide e del derma determina il rila- scio di mediatori chimici dell’infiammazione. Una delle possibili classificazioni cliniche delle ustioni ¢ basata essen- zialmente sull’intensita della reazione infiammatoria. Le ustioni sono classi- ficate: di primo grado se vi é solo arrossamento (iperemia attiva) e tumescenza (edema) della cute coinvolta; di secondo grado, quando l’essudato si raccoglie in bolle (flittene); di terzo grado quando la parete superficiale della bolla é interrotta, ridu- cendo cosi drasticamente la funzione di impermeabilizzazione dei tegumenti (con cid favorendo un processo di essudazione ed evaporazione continuo € quindi una pit grave perdita della riserva di acqua e proteine dell’ organismo). Solo 'ustione di quarto grado é definita in base al grado estremo di le- sione primaria, cioé all’aspetto nerastro dei tessuti carbonizzati. La carboniz- zazione é la conseguenza della ossidazione spinta delle macromolecole bio- logiche, che a temperature molto elevate perdono anche 1’acqua di solvata- Zione, quella cioé che interagendo intimamente con la molecola ne determina la solubilita. 19La temperatura della sorgente di calore ¢ quindi una variabile importante, ma gli effetti patologici non sono linearmente correlati con la temperatura: una fiamma di gas metano (oltre i 1000° C) di un fornello da cucina pud essere molto meno lesiva di una pentola d’acqua bollente (100° C). L’acqua bollente “bagnando” i vestiti, e quindi un’ampia superficie di cute, pud trasferire molte pit calorie di un gas, che investa fugacemente la superficie corporea. I processi patologici che interessano l’area ustionata sono legati all’evoluzione dei fenomeni infiammatori e poi di guarigione. Questa é rapi- da se l’ustione (in questo caso una semplice scottatura) si risolve con la riso- luzione del quadro di infiammazione acuta. Pit lungo ¢ invece il processo se, per l’entita delle lesioni primarie o per complicazioni infettive, vi é necrosi dei tegumenti e quindi necesita di processi rigenerativi o riparativi. L’epidermide rigenera rapidamente se l’interfaccia epidermide/derma é inte- gra; se non é cosi, l’evoluzione riparativa dei processi infiammatori determi- nera quadri clinici dominati dagli aspetti cicatriziali. Effetti sistemici delle Ustioni Quando le ustioni coinvolgono una superficie ampia (anche con ustioni di 1° grado, ma su almeno il 10% della cute) si innesca un processo sistemico che pud evolvere in shock ipovolemico a causa della grande quantita di li- quido (acqua e proteine) che essudano dai vasi nell’ interstizio e/o si perdono nell’ambiente esterno. Se un individuo adulto ha un’ustione di secondo gra- do estesa a tutto un arto inferiore, e per effetto di questa il diametro dell’arto aumenta da 14 a 17 cm, si raccolgono nei tessuti e quindi sono sottratti alla massa circolante pit di sei litri di liquido (si veda lo shock). Effetti sistemici di Temperatura ed Umidita Ambientale Abnorme L’esposizione di tutto l’organismo a condizioni atmosferiche estreme per temperature ed umiditd inducono processi patologici che poco hanno a che vedere con i meccanismi patogeneciti dell’ustione. Si tratta di condizioni climatiche para-normali od addirittura normali in cui il riscaldamento dell’organismo @ secondario alla inadeguatezza della termodispersione ri- spetto alla termogenesi. In questi casi si realizzano le condizioni che deter- minano il colpo di calore nostrano, vale a dire un breve collasso del circolo ematico con perdita di coscienza prontamente reversibile (lipotimia). 20Lo svenimento in questo caso ¢ conseguenza dell’aumento della tempera- tura cutanea che scatena una risposta parossistica di iperemia della cute, po- tenzialmente termodispersiva, ma resa inadeguata dalla limitazione della e- yaporazione del liquido prodotto dalle ghiandole sudoripare. L’iperemia cu- tanea (e/o in altro distretto, ad esempio nel circolo addominale se il soggetto ha abbondantemente introdotto cibi e bevuto alcolici), riduce il ritorno veno- so al cuore, limitandone la gittata con conseguente caduta della pressione ar- teriosa (collasso circolatorio). Cid produce un’ischemia cerebrale, e pertanto una transitoria anossia cerebrale, che é responsabile del deficit funzionale transitorio (svenimento). Questa condizione é certamente dipendente dalle condizioni ambientali (temperatura ed umidita dell’aria), ma é anche, e pit spesso, legata ad altri eventi: I’attivita fisica o metabolica ed il tipo di vestia- rio indossato dal soggetto colpito. Lipotimia post-prandiale L’evento scatenante é una termogenesi eccedente la capacita di termodisper- sione, limitata da un microclima incongruo a contatto della cute. Produzione metabolica di calorie >>>>> attivazione della termodispersione cutanea (vasodilatazione cutanea ed evaporazione di liquidi). A causa del so- vra riscaldamento e dell’eccesso di umidita dell’ambiente chiuso ¢ di vestiti coibenti, la dispersione di calorie nell’ambiente diviene inefficace >>>>> ra- pida saturazione di vapore acqueo del microambiente tra cute ¢ vestiti >>>>> caduta dell’evaporazione del sudore, con conseguente riduzione della termodi- spersione >>>>> aumento della temperatura corporea >>>>> vasodilatazione cutanea parossistica, ma inefficace, combinata con |’iperemia post-prandiale del tubo digerente >>>>> diminuzione del ritorno venoso al cuore >>>>> di- minuzione della gittata cardiaca >>>>> diminuzione del flusso cerebrale >>>>> anossia cerebrale >>>>> lipotimia (svenimento) Il colpo di calore é piti frequente nei soggetti “deboli”, come le giovani donne o i cardiopatici (per fattori di predisposizione fisiologici o patologici, rispettivamente), ma non rari sono anche gli svenimenti dei soldati in para- ta, nonostante che si tratti di giovani maschi sani e robusti (spesso con le ca- ratteristiche fisiche di sportivi elitari). Analizzando questo caso che riguarda una popolazione molto omogenea, possiamo individuare ulteriori fattori di tischio. 21La stazione eretta e |’immobilita (le guardie attendono a lungo immobili sull’attenti) é un fattore patogeno comportamentale, dato che l’immobilita concorre a ridurre il ritorno venoso dagli arti inferiori. Se un pallido sole ri- scalda i militari in parata, si possono ben realizzare quelle condizioni che abbiamo appena descritto come fattore scatenante del colpo di calore. E cer- to che tutti i soldati sono egualmente vestiti, compiono lo stesso lavoro mu- scolare ¢ le differenze fisiologiche sono molto ridotte, cosa dunque scatena lo svenimento di uno tra le centinaia di soldati? Eliminata I’eventualita che il soggetto stia pagando le conseguenze di una nottata insonne, rallegrata da libagioni ed allegre compagnie, possiamo ben ipotizzare che il soldato sve- nuto sia quello che tra tutti ha la pompa cardiaca meno efficiente: emergono in una tale popolazione, omogenea e selezionata, modesti fattori fisiologici costituzionali. Il valore didattico degli esempi sta nell’esemplificazione di processi patologici in cui l’evento scatenante @ sostenuto da fattori di predisposizione fisiologici lcomportamentali, mentre I’apparente causa principale (eccesso di calore ambien- tale) ha un'importanza modesta o nulla, come nelle pure lipotimie post-prandiali. Diversa é la patogenesi nel caso del Colpo di Calore Tropicale. Se un europeo compie un viaggio in un paese della fascia equatoriale, vi trovera un clima costantemente pit caldo ed umido di quello cui é acclimatato. La pro- lungata profusa sudorazione (meccanismo di compenso a breve termine) produrra una ingravescente perdita di liquidi e di sali che, associata alla fre- quente diarrea del viaggiatore, causer uno shock ipovolemico settico (si ve- da lo shock). L’esposizione prolungata a condizioni atmosferiche anomali (per un europeo) e un’infezione intestinale, modificano la quantita (disidra- tazione) e la composizione (iponatriemia) del mezzo interno (vedi fisiopato- logia generale del controllo idrico ed elettrolitico). Esposizione al freddo L’esperienza della cottura delle uova nell’acqua bollente (uova sode) é cosi comune che si accetta, del tutto naturalmente, di interpretare allo stesso modo I’effetto denaturante del calore nelle scottature. Al contrario, il freddo @ giustamente considerato un mezzo idoneo a conservare le caratteristiche dei tessuti biologici. L’uso diffuso di frigoriferi e congelatori ha reso 22l’esperienza della conservazione a lungo termine di tessuti, anche delicati, un’esperienza comune. Perché dunque il raffreddamento fino al congelamento dell’acqua ¢ causa di lesioni tessutali? La risposta sta nelle modalita con cui un organismo (soli- tamente una sua parte) sono raffreddate. Se il congelamento é rapidissimo le delicate strutture biologiche non sono danneggiate dalla formazione di cri- stalli di ghiaccio relativamente piccoli rispetto alle dimensioni delle strutture cellulari. In effetti si pud conservare molto a lungo cellule e tessuti conge- landoli molto rapidamente e disidratandoli. Si pud addirittura riportarle a temperatura ambiente recuperando completamente le funzioni. Dunque non & il raffreddamento per se che é dannoso, ma sono ancora una volta i flussi di energia, in questo caso, tra tessuti a diversa temperatura. Effetti fisiologici Per gli effetti fisiologici dell’esposizione al freddo si veda quanto detto a proposito della termoregolazione. Effetti patologici locali Il congelamento pud naturalmente danneggiare le cellule a causa della formazione di cristalli di ghiaccio di dimensioni sovracellulari, ma sono an- che pid comuni lesioni da freddo per l’esposizione prolungata a temperature superiori a 0° C, che naturalmente non realizzano il congelamento del- Vacqua. Sono questi i casi pid frequenti di congelamento (detti comunemen- te geloni), cioé lesioni da esposizione al freddo umido di parti dell’orga- nismo come dita, naso o lobi dell’orecchio, che oltre ad essere piil esposti sono anche parti terminali dell’albero circolatorio arterioso. In realta le le- sioni non sono conseguenza diretta del raffreddamento, ma della vasocostri- zione del circolo locale, efficace inizialmente per ridurre la termodispersio- ne, ma che infine produce fenomeni di anossia circolatoria da ischemia e di riperfusione anomala. La ostrazione che, in assenza di congelamento dell’acqua tessutale, non é il freddo a danneggiare i tessuti, ma l’ischemia, é data dall’ipotermia chirurgica. Si pud raffreddare I’ organismo per ridurre il metabolismo basale e poter cosi disporre di un tempo pit) lungo per eseguire manovre chirurgi- che. Il tempo disponibile é limitato in tal caso dalla resistenza dei tessuti all’ischemia, non dalla temperatura raggiunta (tra 6 e 8 °C). 23Le lesioni da questo tipo di esposizione al freddo sono tra gli esempi pit chiari di reazioni compensatorie (ischemia da raffreddamento), che diventa- no in breve tempo meccanismi di lesione (si veda |’Introduzione alla Fisio- patologia Generale), interamente responsabili in effetti delle lesioni da espo- sizione prolungata a temperature vicine ma superiori a 0° C. Diversamente dalle ustioni, queste lesioni da freddo sono “torpide”, cioé evolvono ed eventualmente guariscono molto lentamente, anche quando la parte sia adeguatamente riscaldata, proprio perché le lesioni al circolo arte- rioso, molto pit estese delle lesioni tessutali superficiali, limitano gravemen- te le reazioni infiammatorie (vedi, infiammazione), che tanta parte hanno nella guarigione di altre forme di lesioni tessutali. Fattori predisponenti sono l’incongruita del vestiario e delle calzature, in particolare se bagnate, dato che |’acqua, a causa dei moti convettivi, ¢ molto meno coibente dell’aria intrappolata tra la fitta rete di filamenti di un indu- mento di lana o di un piumino d’oca. Effetti patologici sistemici L’esposizione al freddo di tutto l’organismo provoca una sindrome com- plessa, l’assideramento, caratterizzata dalla depressione delle funzioni del sistema nervoso centrale. Quando l’organismo perde per lungo tempo pitt calorie di quelle che riesce a produrre, i meccanismi termoregolatori conti- nuano a funzionare, ma adattando continuamente la soglia di zione a valori sempre pit bassi (si ha cioé una tipica discesa a “gradi temperatura corporea). Quando perd la temperatura del sangue, e quindi del sistema nervoso centrale, diminuisce fino a circa 30°C si ha narcosi da freddo, I’individuo cade cioe in un sonno patologico, che prelude alla perdi- ta delle funzioni dei centri ipotalamici vasomotori e cardio-respiratori. Dopo un ultimo tentativo di produrre calorie mediante contrazioni muscolari pa- rossistiche (brivido terminale) cessa ogni capacita di difesa, in altre parole la termoregolazione, ed il corpo umano si comporta come quello degli etero- termi, senza tuttavia averne le prerogative. La morte giunge per blocco della respirazione o per fibrillazione ventricolare. 242.3. Effetti della pressione atmosferica L’ambito di sopravvivenza dell’uomo nella biosfera terrestre é fissato an- che dai valori della pressione atmosferica, che é misurata dall’altezza di una colonna liquida isolata dall’atmosfera (acqua o mercurio) in equilibrio col peso della colonna di gas (e talora liquidi) che sovrastano I individuo. Gli effetti fisiologici dell’esposizione a pressioni atmosferiche minori di quella esistente al livello del mare sono essenzialmente conseguenti all’attuazione dei meccanismi che compensano la minore pressione parziale dell’ossigeno nell’aria ispirata (meccanismi di adattamento al soggiorno in alta montagna, si veda anossia ed ipossiemia). Gli effetti patologici sono anch’essi principalmente spiegabili in funzio- ne dell’anossia acuta 0 cronica indotta. Solo per valori molto bassi di pres- sione atmosferica entrano in gioco altri meccanismi fisici, quali il passaggio improvviso dell’acqua tessutale da liquido a vapore, che determinano eventi lesivi in tempi pit rapidi (trauma) di quelli attribuibili all’anossia. I meccanismi di adattamento consentono la sopravvivenza fino ai valori di alta pressione che rendono tossico l’ossigeno (cinque atmosfere). Dopo un soggiorno ad alte pressioni (sommozzatori e palombari) é leventuale troppo rapido ritorno a valori di pressione normale (cioé quella dell’atmosfera al livello del mare) che pud innescare processi grave- mente lesivi per i tessuti, quali la sindrome da decompressione dei som- mozzatori. Si ricorda che la solubilita dei gas nell’acqua ¢ funzione della pressione esercitata dal gas stesso sulla superficie del liquido. E’ facile comprendere che in tal caso i danni all’organismo possano essere la conseguenza della troppo rapida formazione nel sangue ¢ nei tessuti di bolle di ossigeno, ma soprattutto di azoto, precedentemente disciolti nei liquidi tessutali. Poiché lossigeno é utilizzato dai tessuti, ¢ l’azoto che improvvisamente esce di so- luzione ad ostacolare la circolazione per embolia gassosa, cioé per la forma- zione di bolle che possono arrestare la circolazione sanguigna, addirittura a livello cardiaco ove si forma una schiuma che viene compressa, ma non ¢- spulsa dai ventricoli. Microlesioni tessutali “meccaniche” si possono inoltre realizzare a livello delle guaine mieliniche nei nervi periferici e nel tessuto nervoso centrale, da- 25to che I'azoto é molto solubile anche nei grassi. Tali eventi spiegano i dolori e le perdite di funzione motoria (parestesie, paresi e paralisi), che possono colpire i sommozzatori dopo una rapida risalita da acque profonde, E per ridurre al minimo tali rischi, e cioé per eliminare con la respirazi ne i gas discioltisi ad alta pressione, che il ritorno in superficie (alla pressio- ne normale) deve prevedere periodi di permanenza a pressioni intermedie per tempi calcolati in base non solo alle pressioni raggiunte, ma anche al tempo di permanenza. 2.4. Effetti delle correnti elettriche Le correnti elettriche sono spostamenti di cariche tra due punti indotti da una differenza di potenziale. | tessuti biologici sono (con I’eccezione de- gli strati pid superficiali della cute integra) dei buoni conduttori di Correnti Elettriche Ioniche, quando tra due punti dell’organismo si applichi una diffe- renza di potenziale. Effetti fisiologici delle correnti elettriche Le correnti ioniche trans-membrana e i conseguenti cambiamenti di po- tenziale elettrico sono segnali potenti che regolano le funzioni cellulari, tes- sutali ed organismiche. Basta ricordare le infinite funzioni del sistema nervo- so centrale e periferico per apprezzame l’importanza. Il ruolo e gli effetti fi- siologici delle correnti elettriche, intese in tal senso, sono l’oggetto di studi della Elettrofisiologia. L’elettroterapia si basa sull’utilizzazione di correnti elettriche per modulare l’attivita di tessuti ed organi (di senso ed effettori) al fine di correggerne e/o ripristinarne le funzioni. Per comprendere gli effetti biologici e patologici delle correnti elettriche é indispensabile avere chiari i concetti e le leggi dell’Elettrologia: intensita, Potenza, resistenza ed effetto Joule; elettromagmetismo ed elettrodinamica; corrente ionica e corrente elettronica; correnti continue e correnti alternate. Legge di Ohm: I=V/R, in cui V= tensione; I = intensita; R= resistenza Corrente Continua: corrente elettrica di intensita e di segno costante che fluisce tra i due estremi di un conduttore. Attraversando l'organismo, deter- mina soprattutto effetti elettrochimici e fisiologici. A parita di intensita e ten- 26tensione, la corrente continua é in un primo momento pit sopportabile della alternata ma é piit dannosa a lungo andare. Corrente Alternata: é costituita dalla regolare inversione di polarita (al- ternanza) che avviene con varia frequenza. A livello biologico si ha un cam- biamento di direzione del flusso degli ioni nelle cellule e nei liquidi organici, nelle membrane polarizzazione e depolarizzazione. Le correnti altemate ad alta frequenza, per la scarsita di effetti elettrochimici fisiologici, possono essere applicate all’organismo anche a tensioni ed intensita elevate. Un’intensita elevata permette anzi di aumentare l’effetto termico (effetto joule), cioé la quota di energia che si trasforma in calore. Per questo motivo é usata a scopo terapeutico per produrre incrementi termici in parti cir- coscritte del corpo. Se l’intensita é troppo elevata si hanno danni locali da alte temperature. Tensione: V=IR; Potenza: W= VI; W=V7/R Per bassi voltaggi |’effetto lesivo dipende da I e R, se R é bassa bastano tensioni limitate per produrre danno. Anche per tensioni alte si hanno effetti diversi in base a R: se R é bassa l’effetto principale é I’ustione, se R é alta aumenta la probabilita di morte. Fino a 25mA provocano soprattutto effetti fisiologici, cioé contrazioni muscolari tetaniche. Se di lunga durata, si pud avere arresto respiratorio. Tra 25 e 75mA compaiono gravi disfunzioni a carico del cuore che pud arrestarsi in diastole. La possibilita di ripresa dipende ancora dalla durata. Tra 75 mA e 3-4 A l’effetto predominante é sul cuore (fibrillazione). Si ha anche perdita di coscienza. Sopra i 3-4 A si ha arresto del cuore. Con correnti di elevata intensita é predominante |’effetto sui muscoli scheletrici. I tessuti biologici sono (con I’eccezione degli strati pid superfi- ciali della cute integra) dei buoni conduttori di Correnti Elettriche Ioniche, quando tra due punti dell’organismo si applichi una differenza di potenziale. Le sorgenti di correnti elettriche sono 0 eventi naturali (cariche elettro- statiche, il fulmine, etc.) 0 comuni fonti artificiali che producono I’energia utilizzata nell’industria e nella vita domestica. Queste ultime sono tipicamente correnti alternate a 50-60 Hz, che sono quelle pit dannose per i tessuti, dato che l’assorbimento di energia, ed in particolare l’induzione di 27correnti ioniche, sono anche in funzione della frequenza della corrente alternata. Effetti patologici locali e sistemici delle correnti elettriche Il trasferimento di energia elettrica tra sorgente e soggetto colpito dipende da: intensita, durata e natura delle correnti elettriche. La durata degli eventi pud essere istantanea come nella folgorazione da eventi atmosferici, che durano millesimi di secondo, ma la cui intensita di campo elettrico pud superare il valore di 100.000 volt/metro. Patogenesi. Le correnti elettriche producono lesioni locali e/o generali per: 1. effetto Joule 2. correnti di conduzione ionica che inducono: 2.1. effetti elettroli 2.2. effetti fisiologici Effetti locali: Le ustioni da correnti elettriche. Quando l’organismo si interpone lungo il percorso di una corrente elettrica, a causa della resistenza elettrica che esso offre, si ha dissipazione di energia sot- to forma di energia termica (effetto Joule). Gli effetti sono tanto pil gravi quan- to maggiore ¢ la resistenza opposta dai tessuti, per questo a parita di altre condi- ioni é la cute che presenta i danni maggiori, cioé ustioni spesso gravi nei punti di entrata e di uscita della corrente elettrica. Tuttavia anche gli effetti elettroli- tici concorrono a danneggiare i tessuti attraversati dalla corrente elettrica. Altri sintomi locali dell” esposizione a correnti elettriche sono invece la con- seguenza di effetti fisiologici della corrente che investe organi di senso e nervi. Le correnti alternate disperse dai comuni elettrodomestici sono particolarmente pericolose perché inducono contrazioni tetaniche dei muscoli della mano e dell’avambraccio. Gli individui colpiti non sono in grado di allontanarsi dalla sorgente, prolungando la durata del contatto e con essa i rischi di lesioni locali e generali. Poiché la corrente pud investire anche i soccorritori che vogliono al- lontanare dalla sorgente il soggetto colpito, questi interventi devono essere ese- Suiti utilizzando materiali non conduttori, ad esempio una sedia di legno 0 di plastica. Molto gravi sono le conseguenze di correnti che investono il torace (rischio di folgorazione negli incidenti domestici o del lavoro, per conduzione lungo i vasi dalla mano alla cavita toracica), come descritto nell’esempio successivo. 28Effetti generali: la folgorazione. Con folgorazione si intende l’esposizione a correnti di alta intensita arti- ficiali o naturali, come quelle che investono un individuo colpito da un ful- mine. Oltre agli effetti locali gid descritti, si realizzano in questi casi effetti fisiologici per eccitazione di nervi motori che producono insufficienza ven- tilatoria (la stimolazione del nervo frenico provoca tetania del diaframma e quindi arresto degli atti respiratori) 0 per eccitazione non coordinata del miocardio che produce fibrillazione ventricolare e conseguente insufficien- za cardiaca acuta. L’una e/o l’altra possono portare a morte l’individuo in pochi minuti per anossia cerebrale. 2.5. Effetti delle radiazioni elettromagnetiche Radiazione: propagazione ondulatoria di energia nello spazio. Le radiazioni consistono di onde elettromagnetiche, o di particelle atomi- che o subatomiche, che si spostano ad alta velocita. Le radiazioni corpusco- late sono fasci di protoni (Raggi a), di elettroni (Raggi B), di neutroni o di altre particelle subnucleari. Le fonti pitt comuni sono le radiazioni solari e cosmiche, gli isotopi ra- dioattivi naturali ed artificiali, le apparecchiature ad uso medico ed industria- le, le centrali atomiche. Le onde elettromagnetiche sono classificabili in base alla lunghezza d’onda (A) in: Raggi y, 4 107 nm = 0.1 mm Effetti fisico-chimici Radiazioni ionizzanti. Raggi cosmici, raggi y, raggi X, raggi a e altre particelle subatomiche producono ionizzazione delle molecole per espulsio- ne di un elettrone, L’elettrone espulso ¢ la radiazione incidente possono ave- re ancora sufficiente energia per produrre ionizzazioni secondarie. 29Radiazioni eccitanti. Producono solo eccitazione degli atomi che assor- bono I’energia incidente con formazione di radicali liberi e forme attive dell’ossigeno. UVA 320-400 nm (UV ad onda lunga) arrivano al derma (danni alle cel- lule circolanti) UVB 290-320 nm (spettro eritematogeno) sono assorbite dall’epidermide UVC < 290 nm (radiazioni germicide) vengono assorbite dallo strato cor- neo della pelle IF 1.5-1000 pm: possono produrre effetti termici (ustioni) e potenziare le reazioni fotochimiche e biologiche indotte da UV. Il grado di penetrazione degli UV nella cute dipende da: 1. spessore dell’epidermide, 2. grado di idratazione, 3. concentrazione di UV, 4. concen- trazione di composti in grado di assorbire le radiazioni: melanina, cheratina, elastina, etc., 5. il numero e l’arrangiamento spaziale dei melanosomi, 6. la densitd capillare.Onde a lunghezza elevata penetrano piii in profondita ma hanno meno effetti biologici, sempre che non siano presenti sostanze chimi- che particolari (farmaci, porfiria) che rendono molto dannose queste radia- zioni. L’effetto biologico (fisiologico o patologico) delle radiazioni é legato alla loro penetrabilitd e assorbibilita, e cioé alla quantita di energia assorbita dai diversi strati di tessuto attraversati dalla radiazione. Questo permette di com- prendere facilmente la differenza di effetti tra una esposizione alla luce sola- re, che viene completamente assorbita dalla cute, e quella ai raggi X duri o molli, che variamente assorbiti dai tessuti permettono di ottenere delle radio- grafie dello scheletro o dei tessuti molli, rispettivamente. Effetti fisiologici L’assorbimento da parte della retina della “luce” é la base di uno dei sen- si pid importanti, la vista; l’assorbimento di radiazioni elettromagnetiche a livello di cute attiva la provitamina D in Vitamina D e determina l’intensita della pigmentazione cutanea. Infine va ricordato che la vita stessa dei mam- miferi, uomo compreso, é legata attraverso la catena alimentare al processo fondamentale della fissazione del carbonio per mezzo della fotosintesi cloro- filliana nelle piante verdi. 30Patogenesi delle lesioni da radiazioni Effetti immediati e tardivi (Modificazione del danno) Assorbimento dell’energia Ionizzazione od eccitazione elettronica molecolare Azione diretta ‘Azione indiretta (radicali liberi dall"H0) | | ALTERAZIONI STRUTTURALI DI MOLECOLE BIOLOGICAMENTE IMPORTANTI | (V’attivita cellulare é il fattore che rivela i danni molecolari) | | dasecaore Primi effetti fisiologici LESIONI BIOCHIMICHE | | (Riparazione intracellulare) da mina ore | MUTAZIONI LESIONI SUBMICROSCOPICHE | (Riparazione intracellulare) dare ad anni genetiche — somatiche LESIONI VISIBILI \ I | (Riparazione intracellulare) | Tumori, MORTE CELLULARE | Senescenza precoce | (Rigenerazione/Riparazione) da anni a secoli Malattie ereditarie Morte dell’organismo Effetti patologici: immediati e tardivi Che l’azione di una radiazione sia legata al suo assorbimento é ben dimo- strato da un semplice esperimento: una lente di ghiaccio pud concentrare la luce solare su un foglio di carta fino a farlo incendiare, senza essere liquefat- ta dall’energia che la attraversa, proprio perché diversamente dal foglio di carta, la lente di ghiaccio é “trasparente” a questo tipo di energia radiante. Pit owvia é la considerazione che |’effetto dipende dall’estensione della superficie colpita: minore I’estensione, pit probabile la localizzazione del danno. Non va naturalmente dimenticato che gli effetti sono grossolanamen- te proporzionali alla dose, cioé alla quantita di radiazione assorbita. Tuttavia hanno notevole importanza anche le mod: di somministrazione della dose, se in unica soluzione o frazioniata nel tempo. A bassi dosaggi, il fra- zionamento della dose ¢ la sua distribuzione in brevi periodi distanziati nel tempo hanno un ruolo importantissimo, dato che le lesioni primarie indotte dalle radiazioni assorbite possono, in tempi relativamente brevi (ore), 0 esse- re riparate o le loro conseguenze essere limitate da processi reattivi. 31Un altro importante principio di radiobiologia é la latenza, il tempo cioé dopo il quale si manifesta l’effetto patologico dell’irradiazione. Distinguia- mo cosi gli effetti immediati da quelli tardivi, che possono manifestarsi non solo a distanza di anni o decenni, ma addirittura dopo generazioni quando le cellule colpite siano quelle germinali. I meccanismi d’azione delle radiazioni sugli organismi viventi sono ridu- cibili ai loro effetti sulle macromolecole. Distinguiamo: 1) una azione indi- retta, che pud essere descritta in termini di ossidazione delle macromolecole da parte dei “radicali liberi dell’ossigeno” prodotti dall’assorbimento delle radiazioni da parte dell’acqua e dei suoi soluti; 2) da una azione diretta, che consiste nella ionizzazione della macromolecola che assorbe il quanto di e- nergia radiante. Una lunga serie di esperimenti su macromolecole, organelli subcellulari, cellule in cultura, tessuti isolati, microrganismi ed organismi superiori hanno chiarito i meccanismi patogenetici fondamentali permettendo di proporre i- potesi unitarie. Particolarmente utili si sono rivelati gli studi in vitro su cel- lule di mammifero in replicazione. 1. La radiosensibilita é simile in tutte le cellule in replicazione, siano esse linee normali o tumorali, ed ¢ maggiore se durante l’irradiazione é pre- sente I’ossigeno. 2. Sebbene le dosi frazionate siano cumulative, si pud dimostrare la ripa- rabilita di molte lesioni molecolari: un intervallo di 30 min tra le espo- sizioni aumenta la percentuale di cellule sopravviventi. E stato chiara- mente dimostrato che la sensibilita é dipendente dalla fase in cui si tro- va la cellula rispetto al ciclo di divisione: la sensibilita é alta durante la mitosi e la sintesi del DNA. Cid permette di comprendere perché i tes- suti labili (epidermide, epiteli delle mucose, midollo osseo, endoteli, etc.) siano molto pit radiosensibili dei tessuti stabili (fegato, fibrocellu- le muscolari striate, etc.) e di quelli perenni (neuroni, miocardio). 3. Se la radiazione é concentrata nel nucleo bastano dosaggi centinaia di vol- te inferiore rispetto a quelli di radiazioni indirizzate solo nel citoplasma. 4. Fino a non molti anni fa, si riteneva che le cellule morissero solo per in- capacita riproduttiva, manifestando cioé il danno alla mitosi, anche se non necessariamente alla prima. Oggi possiamo spiegare con |’in- duzione della morte programmata o apoptosi anche la radiosensibilita di alcune cellule colpite in interfase. 325, Dosi di radiazioni troppo piccole per uccidere rapidamente le cellule hanno effetto sulla loro capacita di divisione, che pud o meno manife- starsi come danni 0 aberrazioni cromosomiche. Queste sono perd con- seguenze di alterazioni molecolari dei filamenti di DNA (rotture del DNA 0 sostituzione di basi per errori degli enzimi di riparazione), si ché se il danno non é mortale per le cellule, esso é responsabile di danni ereditabili (mutazioni letali o mutazioni patologiche). Questi risultati ci permettono di interpretare nelle loro conseguenze clini che due esempi di patologia spontanea: le fotodermiti ¢ la malattia da raggi. Le fotodermiti sono processi patologici acuti da esposizione alla luce. Le radiazioni infrarosse possono dare lesioni da calore, ma la vera responsabile delle lesioni tessutali é la componente ultravioletta (vedi sopra, radiazioni eccitanti). Oltre alla natura e al dosaggio della radiazione, condizionano la gravita delle lesioni fattori individuali quali l’entita della pigmentazione della cute, l’alimentazione o il trattamento farmacologico con sostanze foto- dinamiche o fattori patologici di predisposizione genetica quali il porfirismo. In questi ultimi due casi, sono presenti sulla cute o circolano nel sangue mo- lecole (sostanze fluorescenti) che assorbono la luce ed emettono radiazioni di lunghezza d’onda maggiore producendo in quantita molto maggiore “ra- dicali attivi dell’ossigeno”: é la loro concentrazione locale che determina quindi l’entita delle lesioni cutanee. Con malattia da raggi si intende una sindrome, che pud essere mortale, dovuta all’irradiazione di tutto l’organismo. II decorso di una panirradia- zione subletale o letale é ben esemplificato dai resoconti degli effetti delle esplosioni atomiche in Giappone o di gravi incidenti in centrali atomiche. Le bombe atomiche generano grandi quantita di calore e di radiazioni io- nizzanti in circa un secondo. Coloro che si trovano entro 500 metri dall’esplosione rimangono uccisi immediatamente dalle ustioni ¢ dallo spo- stamento d’aria. A distanze man mano maggiori gli effetti diminuiscono con la dose di radiazione assorbita. Per dosi intermedie tra letali e subletali (400 RAD) dopo una fugace comparsa di nausea e vomnito seguono giorni di appa- rente benessere, seguito perd da una grave malattia che porta a morte la meta dei soggetti colpiti. 33Depressione del Midollo Osseo 1 R R A D 1 A Zz 1 ° N E Rappresentazione schematica del decorso della malattia da raggi Febbre ¢ diarrea (dovute ad infezioni che seguono alle ulcerazioni delle mucose dell’intestino), accompagnate da grave riduzione dei leucociti, evol- vono in infezioni generalizzate e sepsi. La perdita dei capelli, le emorragie e Vanemia seguono nelle successive settimane e possono precedere la morte o Segnare ’inizio della guarigione che si completa in qualche mese. Latenza e sequenza con cui compaiono e scompaiono i diversi sintomi trovano una spiegazione nella diversa radiosensibilita e vita media delle cellule che costituiscono i tessuti coinvolti. Le lesioni sono di rado completamente irreversibili, perché si osserva ri- generazione cellulare anche in quei tessuti che hanno sofferto di distruzioni massive. II destino del Soggetto irradiato é deciso dall’esito di una gara trai Processi lesivi e la rigenerazione delle Popolazioni cellulari coinvolte. Nei sopravissuti possono comparire dopo molti anni gli effetti tardivi tu- mori maligni, tra cui frequenti le leucemie, senescenza precoce ¢ riduzione della durata di vita, Oltre a questi effetti somatici, le radiazioni inducono effetti genetici che Si Osservano nei discendenti (vedi, malformazioni e malattie ereditarie). 34Capitolo 3 AGENTI CHIMICI [Ugo Carraro] Introduzione La chimica studia le proprieta, la composizione , l’identificazione ed il modo di reagire delle “sostanze”, sia naturali sia artificiali, del regno inorga- nico od organico. Utilizzando il criterio della complessita delle sostanze studiate dobbiamo riconoscere che in realta non esistono confini netti tra: chimica inorganica >>> chimica organica >>> biochimica >>> biologia La stessa complessita crescente impone di separare la trattazione degli agenti patogeni biologici, poiché le leggi e i metodi della Chimica non sono ancora in grado di trattare e analiticamente spiegare le intricate interconnes- sioni tra microrganismi ed i loro ospiti, che realizzano il parassitismo sapro- fitario, per non parlare di quello patogeno. A seconda che ci si interessi delle leggi fondamentali o del loro ruolo in settori applicativi, distinguiamo: Chimica Pura Chimiche applicate di interesse sanitario: (bio)chimica clinica, (bio)chimica patologica, patologia clinica. Tra chimica pura e le chimiche applicate farmacologiche e tossicologiche esistono accettate linee di confine, diversamente dal caso di tutte le altre e- lencate discipline, che sono litigiosa pertinenza comune di chimici, biochi- mici e medici specialisti del laboratorio biomedico. _3.1. Agenti patogeni chimici Gli agenti patogeni chimici sono ubiquitari ¢, come gia detto, la loro trat- tazione potrebbe comprendere anche gli agenti biologici. Questi ultimi (a- genti di malattie infettive e non-infettive) saranno tenuti distinti per la mag- giore complessita dei meccanismi d'azione. Diversi sono i criteri che si Ppos- sono utilizzare per classificare gli agenti patogeni chimici. Utilizzando criteri strutturali possiamo costruire una classificazione etiologica elencandoli in sottogruppi: molecole inorganiche semplici, molecole inorganiche comples- se, molecole organiche. Tale classificazione é prediletta in Tossicologia, ma pit utile in una in- troduzione alla Patologia é una Classificazione patogenetica: A) Malnutrizioni Patologie carenziali, e cio da indisponibilita (assoluta 0 telativa) di sostanze nutritive: Al. Calorie, per mancanza di lipidi e glucidi; A2. Sostanze plastiche, per mancanza di proteine; A3. Cofattori enzimatici essenziali (vitamine, aminoacidi essenziali) A4. Fet* ,I-, Na**, Kt, ecc.; AS. H20 e diO B) Patologie tossiche B1. Eccesso (assoluto o relativo) di componenti normali della dicta; B2. Agenti chimici ad azione denaturante per: B2.1. spostamento del pH (acidi basi forti), B2.2. la loro capacita solvente (solventi organici) od ossido-riducente (metalli pesanti) B3. Inibitori enzimatici o recettoriali (veleni inorganici ed organici; tossine), per inibizione selettiva di una o pid funzioni biochimiche delle cellule (inibitori allosterici). C) Patologie immunomediate Ruolo delle sostanze chimiche nelle reazioni immunitarie. Definizione di antigene, aptene ed allergene (si veda limmunopa- tologia). D) Agenti Mutageni (Radiomimetici) Mutageni e cancerogeni chimici (si vedano i capitoli dedicati alle ma- lattie genetiche e all'oncologia generale).Le Malnutrizioni Le malnutrizioni sono processi morbosi che si determinano quando non sono coperte le esigenze dell’ organismo in fattori alimentari essenziali. La Dietetica é la scienza che studia le modalita di ottimizzazione della dieta allo scopo di prevenire o correggere le malnutrizioni carenziali o da ec- cesso alimentare. Le cause possono essere classificate in cause primarie e secondarie. Sono causa di malnutrizione primaria: - la scarsa disponibilita per scarso rendimento agricolo o per cattiva di- stribuzione - il basso potere d’acquisto di popolazioni od individui - le diete grossolanamente squilibrate - alcuni pregiudizi alimentari - la prevalenza nella dieta di alimenti troppo raffinati Sono causa di malnutrizione secondaria fattori che: interferiscono con: - Vingestione (anoressia, allergie alimentari, malattie della bocca, etc.) - ’assorbimento (malattie gastro-intestinali, epato- pancreatiche, etc.) - Tutilizzazione metabolica (epatopatie, malattie metaboliche, tumori) od aumentano: - l'escrezione (vomito, diarrea, poliuria, allattamento, emorragie, etc.) = Ia distruzione (tossicosi) - il fabbisogno nutritivo (allattamento, gravidanza) Patogenesi delle Malnutrizione Con poche eccezioni (ossigeno, acqua) l'organismo ha riserve energetiche e plastiche (tessuto adiposo e proteine muscolari) sufficienti per molte setti- mane, pertanto carenze modeste ma prolungate nel tempo sono spesso assai pi gravi di carenze acute, magari assolute, ma di breve periodo. Il processo patologico evolve quindi in: Esaurimento delle riserve organi- che >>> lesione biochimica >>> danno funzionale >>> danno anatomico re- versibile (ipotrofia e degenerazioni) >>> danno anatomico irreversibile (a- poptosi o necrosi). Per la descrizione e la patogenesi degli effetti anatomici macroscopici e microscopici delle restrizioni nutrizionali (atrofia) si riman- da al capitolo della Patologia Cellulare. 37Definiamo lesioni biochimiche quelle condizioni di alterata funzione con- seguente a dimostrabili anomalie funzionali di molecole che svolgono attivita enzimatica, in assenza di alterazioni istologiche di cellule, tessuti od organi. Le lesioni biochimiche sono il pitt spesso dovute a riduzione della con- centrazione per inattivazione o mancata sintesi degli enzimi coinvolti, ma anche l'aumento (primario 0 secondario) della concentrazione di enzimi pud rivelarsi lesivo per l'organismo, qualora porti alla sintesi di prodotti tossici per l'organismo o alla mancata sintesi di precursori essenziali. Descriviamo due esempi di lesioni biochimiche da agenti chimici. 3.2. Avitaminosi B1 0 Beri-beri La carenza nella dieta di vitamina B1 ha gravi conseguenze per ogni cel- lula del nostro organismo dato che funge da gruppo prostetico di due enzimi del ciclo di Krebs (piruvico-ossidasi e carbossilasi dell’acido a-cheto- glutarico). In carenza di vitamina B1 i mitocondri non producono ATP in quantita sufficiente alle esigenze energetiche cellulari. Nel piccione un segno di Patologia Funzionale da avitaminosi B1 speri- mentale é l’opistotono: forma di ipereccitazione motoria con paralisi spastica dei muscoli posteriori del collo e del dorso che prevalgono sui muscoli antago- nisti anteriori, segno di una turba nervosa reversibile da carenza energetica. Una poltiglia di tessuto cerebrale di piccione in avitaminosi B1 acuta, messa a respirare in vitro in presenza di glucosio o lattato, consuma meno ossigeno di quella di un piccione normale o guarito per somministrazione della vitamina, La respirazione in vitro del tessuto nervoso di piccione avitaminosico pud essere riportata al livello normale mediante l’aggiunta di piccolissime quantita di vita- mina B1. Si pud cioé ottenere la guarigione in vitro del difetto enzimatico. Con il perdurare della diminuzione di produzione di energia ai primi dan- ni funzionali seguono alterazioni morfologiche cellulari, prima reversibili e poi irreversibili. Per la descrizione e la patogenesi degli effetti anatomici del- la carenza di ATP si rimanda al capitolo della Ptologia cellulare (degenera- zione e morte cellulare) 3.3. Avvelenamento da metalli pesanti I metalli pesanti (piombo, mercurio, arsenico, etc.) possono essere assunti accidentalmente (avvelenamento da topi © cronicamente, ad esempio con la dieta, per I'uso di pentolame inadeguato. Arsenico e prodotti arsenicali sono Stati utilizzati anche come “arma chimica” (aggressivi chimici vescicanti). 38L’azione tossica dei metalli pesanti, e dei composti che li contengono, i- nizia con una lesione biochimica. | metalli pesanti inibiscono molti enzimi reagendo con i gruppi sulfidrilici (-SH) delle proteine, la cui struttura secon- daria e terziaria é mantenuta anche da uno o pitt ponti disolfuro. Introdotti con la dieta, i metalli pesanti produco lesioni alla cute (necrosi ed infiammazione), ma sono assai pid pericolosi per l'insufficienza renale acuta che possono determinare. I metalli pesanti che circolano nel sangue sono concentrati durante il pro- cesso di escrezione renale, sicché anche dosi che sono lievemente tossiche per i tessuti del resto dell'organismo possono rivelarsi letali per effetto dei normali meccanismi di eliminazione dei prodotti del catabolismo. 3.4, Rischi ambientali voluttuari: Tabagismo La mortalita e le malattie da abuso (abitudine/vizio) del fumo di tabacco, e da consumo di alcool ¢ di sostanze psicotrope superano di gran lunga quelle relative a tutti gli altri rischi ambientali. L’abitudine all’uso di queste sostanze fa si che la semplice proibizione del loro consumo non porti a risultati efficaci. L’esperienza del proibizioni- smo per le bevande alcoliche e l’incapacita di controllare la distribuzione e I'uso di sostanze stupefacenti dimostrano quanto sia difficile convincere i consumatori, che sostanze pur culturalmente accettate (voluttuarie) sono in realta dannose. BFE GSS IT REA Anni Probabilita annuale di morte correlata al fumo di tabacco 3a)Tasso annuale di morte per cancro polmonare (x 10) Le malattie responsabili della maggiore mortalita osservata nei fumatori di sigarette sono, in ordine di frequenza: 1. Cardiopatia ischemica (infarto del miocardio); 2. Cancro del polmone; 3. Malattie polmonari croniche. L’aumento della mortalita é proporzionale alla durata nel tempo ed alla quantita di sigarette fumate: chi fuma due pacchetti di sigarette al giomo dall’eta di trent’anni vivra in media otto anni in meno di un non fumatore. L’osservazione che nelle malattie correlate al fumo, in passato concentrate nei maschi, il tasso di mortalita nei due sessi, a parita di abitudine al fumo, é ora simile, dimostra che il rischio non é legato al sesso, ma al fumo per se. Altri rischi ambientali voluttuari sono da eccesso di componenti normali della dieta (rischi collegati all’ obesita). Di essi diremo nei capitoli della Pa- tologia cellulare e della Fisiopatologia cardiocircolatoria. Per gli altri meccanismi patogenetici: Tossinici, si veda il capitolo degli Agenti patogeni biologici; Immunomediati, si veda il capitolo Immunologia ed immunopatologia; Mutageni (radiomimetici), si vedano i capitoli dedicati alle malattie ge- netiche e all'oncologia generale. 40CAPITOLO 4 PATOLOGIA GENETICA [Katia Rossini] Introduzione Abbiamo definito come cause interne di patologia quelle condizioni che sono presenti fin dallo stadio di zigote, e che quindi condizionano inelutta- bilmente I’espressione genica dell’ individuo. Le cause interne agiscono dun- que mediante meccanismi genetici. Le malattie a patogenesi genetica pos- sono tuttavia essere, sia ereditarie, se sono presenti al momento della for- mazione dello zigote sia acquisite (da cosiddette mutazioni spontanee), se sono la conseguenza dell'esposizione dello zigote a cause esterne mutagene. Danni al genoma possono realizzarsi e manifestarsi oltre che nelle cellu- le germinali (patologie genetiche germinali), anche nelle cellule somatiche (patologie genetiche somatiche), dalla voce greca soma (corpo). Le muta- zioni del genoma delle cellule somatiche sono responsabili della morte mito- tica o della comparsa dei tumori (cancerogenesi), mentre quelle delle cellule germinali sono responsabili dell’Ereditarieta Patologica. 4.1. Ereditarieta Patologica e Malattie Genetiche Germinali L’Ereditarieta Patologica é uno stato morboso dovuto alla presenza di uno o pit geni abnormi (mutati), fin dalla fase unicellulare (zigote) della vita individuale. Essa rappresenta un rischio, che agisce come causa di una ma- lattia ereditaria in ben definite condizioni di trasmissione dei caratteri pato- logici. In tali casi, si pud sviluppare un processo patologico ad evoluzione acuta (aborti da cause genetiche) oppure cronica, che p uo portare a morte alla nascita o dopo molti anni di vita. La patologia genetica ha come obiettivo le malattie causate da alterazio- ni del patrimonio ereditario (il genoma), ¢ cioé da mutazioni genetiche punti- 41formi, delezioni o ripetizioni dei codoni e da aberrazioni cromosomiche. Della malattia ereditaria indaga origine, frequenza e distribuzione nella po- polazione ¢ propone prospettive di prevenzione, diagnosi e terapia. L'uso di nuove tecniche di genetica molecolare ha rivoluzionato la diagnosi ¢ la ricer- ca delle malattie genetiche. Attualmente le tecniche consentono di identificare singoli geni, di analizzarne la frequenza e di creare specifiche sonde utili per la diagnosi genetica molecolare della malattia. L'uso di enzimi di restrizione e di tecniche di separazione di frammenti di DNA permettono di localizzare geni specifici in date regioni cromosomiche. L'amplificazione del DNA per PCR (reazione a catena con polimerasi) consente di utilizzare piccolissime quantita di DNA per le prove diagnostiche. La comprensione della patologia genetica Tichiede la conoscenza della genetica formale mendeliana, della genetica mole- colare ¢ della biochimica della cellula mutata. Pur rimandando lo studente ai testi di genetica, biochimica e biologia molecolare, diamo i brevi cenni neces- sari. Accenneremo inoltre alle patologie congenite ereditarie e non ereditarie, che producono malformazioni macroscopiche (teratologia). Il DNA é la sostanza di cui sono fatti i geni. Le molecole di DNA sono formate da due lunghi filamenti avvolti I’uno sull’altro a formare la famosa doppia elica. Ogni filamento della doppia elica é formato da molti nucleoti- di. Ogni nucleotide & formato dall’unione di un nucleoside e di un gruppo fosfato. Il nucleoside ¢ la combinazione di uno zucchero a 5 atomi di carbo- nio (deossiribosio) ¢ di una delle basi (adenina, timina, guanina e citosina) degli acidi nucleici. La struttura dei nucleotidi fa si che il gruppo saccaridico di un nucleotide sia unito al gruppo fosforico del nucleotide successivo. Un dato segmento lungo un filamento di DNA forma un gene, quindi un fila- mento di DNA pud contenere migliaia di geni. Quando due filamenti di po- linucleotidi sono appaiati a formare la doppia elica ogni adenosina in un fi- lamento é sempre appaiata con una timina e ogni guanina é sempre appaiata con una citosina. Le basi adenina e guanina appartengono alla classe dei composti ad anelli fusi dette purine, la timina e la citosina sono composti a singolo anello detti pirimidine. Nella doppia elica una purina su un filamento € sempre appaiata ad una pirimidina sull’altro. Ogni coppia é stabilizzata dalla formazione di legami idrogeno fra purina e pirimidina. La coppia A-T € tenuta insieme da 2 legami idrogeno, la coppia G-C da 3. Le basi sono at- taccate all’atomo di carbonio 1° di ogni zucchero, mentre i gruppi fosfato Sono attaccati agli atomi di carbonio 5° e 3” di ogni zucchero. Nella doppia 42elica i due filamenti sono allineati in modo “antiparallelo” cioé procedono in direzioni opposte. Nelle cellule eucariotiche ogni molecola di DNA é conte- nuta in un cromosoma. La replicazione del DNA é di tipo semiconservativo cioé ogni nuovo filamento sintetizzato rimane unito al vecchio filamento che é servito da stampo. Per capire come il DNA determini la sequenza di aminoacidi nelle protei- ne bisogna chiarire il ruolo di un’altra classe di molecole di acidi nuclei RNA. L’RNA messaggero (mRNA) agisce da intermediario dei geni, dit gendo la sintesi proteica; I'RNA di trasporto (tRNA) serve a portare gli am noacidi specifici all’mRNA per la sintesi proteica; I'RNA ribosomico (rRNA) é il costituente principale dei ribosomi sui quali sono sintetizzate le proteine. L'RNA assomiglia al DNA ma differisce da questo per tre aspetti importanti: 1. fra le basi dell’RNA vi é l’uracile al posto della timina; 2. lo zucchero dell’RNA é il ribosio invece del deossiribosio; 3. le molecole di RNA sono normalmente a singolo filamento anche se sequenze di basi com- plementari possono appaiarsi. La sequenza di basi di un tratto di RNA é complementare alla sequenza di un tratto di un filamento di DNA. La sintesi dellRNA differisce da quella del DNA per diversi aspetti. In primo luogo in un dato segmento di DNA soltanto uno dei due filamenti funziona come stampo per la sintesi di RNA. In secondo luogo, i trascritti sono pitt corti delle lunghe molecole di DNA giacché corrispondono solamente ad uno 0 pochi geni. In differenti parti della stessa molecola di DNA a doppio fila- mento i trascritti possono essere formati su uno o I’altro dei filamenti, perché un filamento pud portare l’informazione di un gruppo di geni ed il filamento opposto I’informazione di un altro gruppo. Ogni gene é trascritto nella sua interezza (cioé sono trascritti sia gli esoni: sequenze di DNA che saranno tradotte nelle sequenze aminoacidiche delle proteine codificate; sia gli intro- ni: sequenze intercalate che non sono tradotte) in una molecola di RNA a singolo filamento. Segue l’aggiunta all’estremita 5’ del cap che costituisce un sito di metilazione, ¢ all’estremita 3’ del poli-A. Si ha poi la rimozione enzimatica delle regioni corrispondenti agli introni (splicing). Per molti geni complessi, contenenti numerosi esoni si pud avere uno splicing alternativo che comporta, in particolari condizioni, che uno o piii esoni vengano deleti, oppure uno o pit introni non siano rimossi. Quindi da uno stesso gene, lo splicing alternativo pud creare differenti mRNA maturi e quindi differenti proteine di norma funzionalmente correlate. Il processo dello splicing, come vedremo nei paragrafi successivi, ha una grande rilevanza in patologia gene- 43tica. La trascrizione é sotto I’influenza di vari fattori di controllo. Il primo é dato dal segnale di inizio della trascrizione cioé dal legame dell'RNA poli- merasi II con una regione di DNA a monte del primo esone, detta promoter. Nei promoter dei diversi geni ci sono regioni di alta omologia (TATA box, CAAT box e GC box). Gli elementi costituiti da queste sequenze rappresen- tano una prima classe di regolatori trascrizionali (detti “cis” perché agenti dallo stesso lato del gene). Vi é poi una classe di proteine che si legano agli elementi “cis” del promoter. Esistono inoltre gli enhancer che controllano la velocité del processo. Essi sono riconosciuti e attivati da vari fattori trascri- zionali tessuto-specifici. La biosintesi delle proteine implica la traduzione delle istruzioni specifi- cate dalla sequenza nucleotidica dell’mRNA. Ogni tripletta di nucleotidi (codone) dell’mRNA, o un numero limitato di triplette, codifica per un sin- golo aminoacido. Molti aminoacidi sono codificati da pid di un codone per- ché i codoni sono 64 ¢ gli aminoacidi 20, cioé vi é una ridondanza del codi- ce. Nell’mRNA, i codoni AUG GUG segnalano I” inizio della lettura, mentre i codoni UAA, UAG e UGA rappresentano un segnale di arresto della sintesi della catena polipeptidica. In patologia genetica hanno importanza anche le alterazioni traduzionali e Post-traduzionali. Per le prime, si deve ricordare che I’efficienza del proces- so di traduzione dipende sia dalla stabilité del mRNA sia dall’efficienza del tRNA. Per quanto riguarda le seconde, le modificazioni co- e post- traduzionali che la maggior parte delle proteine subiscono (fosforilazioni, glicosilazioni, carbossilazioni, scissioni proteolitiche, acetilazioni, ecc.) sono in genere indispensabili per la loro piena funzionalita e/o compartimentazio- ne nella cellula, percid alterazioni di questi processi Possono determinare fe- notipi patologici. Situazioni di alterato controllo Post-traduzionale sono fre- quenti tra gli errori genetici del metabolismo: in alcuni casi il difetto geneti- Co porta ad un accelerato turnover di una proteina enzimatica pur normal- mente sintetizzata, per difetto di molecole stabilizzatrici o per alterata attivita del sistema deputato alla sua degradazione.4.2. Origine dei geni patologici Le mutazioni sono alterazioni della struttura del materiale genetico. A seconda che interessino un solo gene, un cromosoma o una parte significati- va del genoma, le mutazioni sono distinte in geniche, cromosomiche 0 ge- nomiche. Le mutazioni puntiformi riguardano un unico nucleotide e sono di- stinte in mutazioni per sostituzione o per slittamento. La mutazione per sostituzione pud dare origine: - ad un codone che specifica per lo stesso aminoacido (mutazione silente); - ad un codone che specifica per un aminoacido diverso ma dello stesso gruppo dell’originario - ad un codone che codifica per un aminoacido con proprieta diverse da quello originario ¢ quindi la proteina avra proprieta funzionali anche molto differenti da quella originaria. La mutazione per slittamento pué avvenire: - per inserzione di una base tra due basi adiacenti del DNA - per delezione di una base tra due basi adiacenti del DNA Mutazioni da crossing-over ineguale: ~ quando l'appaiamento non é preciso, ne pud derivare una duplicazione 0 una delezione di geni. Mutazioni da amplificazione di una sequenza ripetitiva di triplette: - essa é presente nella sindrome dell’X fragile, nella distrofia miotonica e nell'atrofia muscolare spinale. Le mutazioni puntiformi riguardano un singolo nucleotide e sono distinte in mutazioni per sostituzione o per slittamento. La mutazione per sostituzione pud dare origine: 1. ad un codone che spe- cifica per lo stesso aminoacido (mutazione silente); 2. ad un codone che spe- cifica per un aminoacido diverso ma dello stesso gruppo dell’ originario: in questo caso si otterra una proteina che non sara sostanzialmente cambiata per quanto riguarda le sue proprieta fisico-chimiche e quindi funzionali; 3. ad un codone che codifica per un aminoacido con proprieta diverse da quello ori- ginario ¢ quindi la proteina avra proprieta funzionali anche molto differenti 45da quella originaria. La mutazione per slittamento pud avvenire per inserzio- ne 0 delezione di una base tra due basi adiacenti del DNA. Questo tipo di mutazione comporta la produzione di una sequenza aminoacidica completa- mente diversa dall'originaria o, nel caso si formi un codone di stop, si pud avere la mancata sintesi della proteina. Ci sono inoltre mutazioni per inversione quando un tratto pi’ 0 meno lungo di DNA é invertito. Le inversioni pi) complesse sono classificate tra le aberrazioni cromosomiche. Tra le mutazioni ci sono anche quelle da cros- sing-over ineguale. Ricordiamo che il crossing-over é lo scambio di materia- Ie genetico tra copie di cromosomi omologhi durante la meiosi. Quando lappaiamento non é preciso ne pud derivare una duplicazione o una delezio- ne di geni. Un ulteriore tipo di mutazione é responsabile di tre malattie ereditarie nell’uomo: la sindrome dell'X fragile, la distrofia miotonica e l'atrofia mu- scolare spinale ¢ bulbare. In queste malattie la mutazione é data dall'amplifi- cazione di una sequenza ripetitiva di triplette in un particolare tratto di DNA. 4.3. Trasmissione delle malattie genetiche germinali L’ereditarieta di mutazioni insorte in lontani progenitori (o di mutazioni spontanee che colpiscono all’improwviso un individuo) obbedisce alle stesse leggi che determinano la trasmissione dei caratteri normali. Lo studio delle modalita di trasmissione delle malattie genetiche é finalizza- to alla previsione della frequenza e delle condizioni nelle quali una data ma- lattia si presenter in una famiglia. Le leggi di Mendel sono applicabili alla trasmissione di geni patologici nell'uomo anche se, a causa della variabilita di espressione di molti geni patologici (eredita di tipo autosomico dominante a diversi gradi di penetranza, cioé di frequenza con la quale un gene domi- nante produce un effetto fenotipico evidente, e di espressivita, che indica Tentita e la gravita di questo effetto fenotipico, la possibilita di eredita poli- genica ¢ le complesse relazioni tra genotipo e ambiente), é talvolta difficile definire con precisione i meccanismi di segregazione.Tabella 1. Malattie ereditarie a trasmissione autosomica dominante Malattia "[_Aspetti principali Sferocitosi Eritrociti sferici a breve vita ‘Acondroplasia Nanismo Brachidattilia Dita corte ¢ tozze Sindrome di Marfan | Anomalie strutturali del collageno Corea di Huntigton | Incoordinazione motoria, demenza Distrofia miotonica | Degenerazione progressiva dei muscoli striati Retinoblastoma ‘Tumori maligni dell'occhio Tabella 2. Malattie ereditarie a trasmissione autosomica recessiva Malattia Aspetti principali Albinismo ‘Assenza di melanina nella cute, nei peli, nelliride: difetto enzimatico Glicogenosi ‘Accumulo di glicogeno nelle cellule per difetti enzimatici Anemia falciforme | Emoglobina alterata: difetto enzimatico Fibrosi cistica Alterazioni di proteina di trasporto ionico Talassemia major _| Difetto di sintesi di catene B della globina. Anemia grave microcitica. Distribuzione associata alle zone malariche Fenilchetonuria Difetto enzimatico Galattosemia Difetti enzimatici Tabella 3. Malattie ereditarie a trasmissione recessiva del cromosoma X Malattia [__Aspetti principali Emofilia A Difetto quantitativo o qualitativo del fattore VIII della coa- gulazione. Gravi emorragie, tempo di coagulazione lungo Emofilia B Deficienza del fattore IX della coagulazione. Clinicamente simile alll'emofilia A Distrofia muscolare | Distrofia degenerativa progressiva dei muscoli volontari per di Duchenne deficienza di distrofina Daltonismo Incapacita di distinguere i colori Diabete insipido ne- | Deficienza dei recettori del tubulo distale per I'ADH, la cui frogeno concentrazione plasmatica ¢ normale. Conseguente poliuria con disidratazione Sindrome dell'X fra- | Ritardo mentale Lgile L aa| 47Dal punto di vista patogenetico, gli errori genetici del metabolismo Possono essere causati da: - un difetto di funzioni di trasporto (malassorbimento ereditario di glucosio e galattosio; cistinuria); ~ un difetto di funzioni recettoriali (diabete insipido nefrogeno); - un difetto di una funzione enzimatica che puo causare: - incapacita di completamento di una via metabolica (albinismo); ~ accumulo del substrato non metabolizzato (glicogenosi); ~ di un metabolita intermedio (malattie lisosomiali da accumulo); ~ _attivazione di una via metabolica alternativa (fenilchetonuria); ~ formazione di prodotti abnormi (anemia falciforme, glicogenosi). 4.4. Paradigmi di Malattie Ereditarie Fibrosi cistica E la pitt frequente tra le malattie ereditarie gravi. La malattia é a trasmis- sione autosomica recessiva. Essa é caratterizzata da una disfunzione delle ghiandole esocrine, che si manifesta Soprattutto a carico delle gel polmone, del pancreas ¢ delle ghiandole salivari e sudoripare. L'apparato pit colpito é quello respiratorio dove la produzione di secreziot dense e vischi tiduzione della clearance mucociliare, determina fenomeni ostrutt ron- chiali con conseguenti gravi infezioni che portano ad enfisema, fibrosi ed insufficienza respiratoria. A livello Pancreatico si ha degenerazione della componente esocrina con conseguenti disturbi digestivi e di assorbimento. La secrezione delle ghiandole salivari e sudoripare é caratterizzata da un contenuto elevatissimo di NaCl e KCl. Inoltre vi é un elevata percentuale di infertilita sia maschile (per atresia 0 ostruzione dei deferenti) che femminile (per ostruzione del canale cervicale dovuto al muco denso). La fibrosi cistica € causata dall’alterazione di una Proteina integrale di membrana (CFRT, Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) che é un canale dei cloruri attivato dall'AMP ciclico. La mutazione pit) frequente é la delezione di un codone CTT, codificante la fenilalanina, in posizione 508, ma vi sono almeno altri 230 tipi diversi di mutazione del gene (mutazioni Per sostituzio- ne, nonsenso, per slittamento o da alterato splicing dell'mRNA). Le attuali conoscenze della genetica molecolare hanno ampliato notevolmente le Pos- sibilita di una diagnosi genetica prenatale, prima affidata a metodi biochimi. 48ci scarsamente affidabili, mediante analisi del DNA ottenuto tramite biopsia dei villi coriali, nonché ha permesso I'identificazione degli eterozigoti nelle famiglie a rischio. Glicogenosi Le Glicogenosi sono errori congeniti del catabolismo del glicogeno, che si presentano come malattie da accumulo (tesaurismosi). Sono stati identifi- cati almeno otto anomalie enzimatiche diverse, classificate con un numero od un eponimo. II glicogeno é un polimero di catene di glucosio molto rami- ficate, legate in posizione 1-4, eccetto che nel punto di ramificazione, dove sono legate in posizione 1-6. Le glicogenosi sono malattie rare, autosomiche recessive, ad eccezione della deficienza di una chinasi, la fosforilasi epatica, che é legata al sesso e di alcuni casi di deficit di fosforilasi muscolari, che possono essere di tipo autosomico dominante. Le glicogenosi possono essere suddivise clinicamen- te in glicogenosi con epatosplenomegalia e in forme che si manifestano co- me malattie muscolari. Le anomalie della glucosio-6-fosfatasi, di glucosidasi lisosomiale e dell’enzima ramificante causano gravi disturbi metabolici e sono associati ad un’elevata mortalita infantile. Distrofia muscolare di Duchenne La Distrofia Muscolare di Duchenne é una malattia ereditaria eterocro- mosomica recessiva (legata al cromosoma X) che colpisce uno ogni 5.000 nati. La mutazione (talora sporadica) é trasmessa dalla madre portatrice figli maschi, mentre le femmine possono essere sane o portatrici, I sintomi cominciano a circa 5 anni con deterioramento muscolare progressivo, la morte avviene verso i 20 anni. Il gene responsabile é quello della distrofina o di proteine associate nei complessi trans-membrana che ancorano il plasmalemma della fibra musco- lare striata alla membrana basale ed al connettivo circostante. Le fibre sono molto pit fragili di quelle normali alle comuni sollecitazio- ni meccaniche dell’attivita fisica. Le microlesioni cellulari rilasciano enzimi citoplasmatici, che possono essere dosati in circolo, anche per l’indi- viduazione delle portatrici. La lesione della fibra procede fino alla morte cel- 49lulare per necrosi ed apoptosi, riducendo progressivamente la massa musco- lare, malgrado fenomeni di rigenerazione cellulare. Con il progredire della lipodistrofia e della fibrosi la muscolatura diviene sempre meno adeguata a fornire l’energia statica e dinamica richiesta dalla vita di relazione prima e vegetativa poi. E la compromissione della muscolatura respiratoria che infi- ne precipita l’evoluzione della malattia. Patogenesi della Distrofia Muscolare di Duchenne Mutazioni del gene della Distrofina Y v Diminuita sintesi Aumentata degradazione “ Assenza di Distrofina x v Perdita di glicoproteine associate alla Distrofina con indebolimento dei legami tra citoscheletro e matrice extracellulare Rigenerazione ~~ aes INDEBOLIMENTO DELLA CONTRATTILITA MUSCOLARE. v Morte per insufficienza respiratoria 4.5. Anomalie del cariotipo Le anomalie del cariotipo sono anomalie del numero e della morfologia dei cromosomi. Il cariotipo € sempre indicato col numero totale dei cromosomi, inclusi gli eterocromosomi. II numero dei cromosomi della specie umana (46) é di 22 coppie di autosomi, piti una coppia di eterocromosomi (XX, XY). Le anomalie del cariotipo possono essere di tipo numerico o strutturale. Si ha poliploidia quando il numero totale dei cromosomi é un multiplo intero del numero aploide. La poliploidia di tutte le linee cellulari ¢ incompatibile 50con la vita, ma la poliploidia ¢ un meccanismo fisiologico di incremento dell’espressione genica nelle situazioni di aumentata richiesta di sintesi del- le proteine, ad esempio nell'ipertrofia/iperplasia del fegato (si veda atro- fia/ipertrofia in Patologia cellulare). La aneuploidia é invece un'anomalia numerica che riguarda singole cop- pie di cromosomi. I casi piti frequenti sono quelli di monosomia o di triso- mia. Alcune combinazioni aneuploidi (monosomia di qualunque autosoma, la polisomia degli autosomi per un numero superiore a tre, la condizione YO) sono incompatibili con la vita. Le trisomie 13 e 18, anche se caratterizzate da gravi malformazioni, possono essere compatibili con una limitata sopravvi- venza. Meglio compatibili con la vita, seppur di durata limitata, sono la tri- somia 21 (sindrome di Down), la monosomia X (sindrome di Turner), le po- lisomie X (47,XXX 0 48, XXXX o sindrome delle superfemmine; 47, XXY © sindrome di Klinefelter), le polisomie Y (47, XYY). Anomalie di tipo numerico: - poliploidia quando il numero totale dei cromosomi é un multiplo intero del numero aploide. - aneuploidia @ un'anomalia numerica che riguarda singole coppie di cromosomi. I casi pitt frequenti sono quelli di monosomia o di trisomia. Anomalie strutturali per: - delezione terminale; - delezione interstiziale: quando é perso il frammento intermedio derivan- te da due rotture; - duplicazione parziale (trisomie parziali): quando in un cromosoma ci sono frammenti soprannumerari che corrispondono a regioni o interi bracci cromosomici; - inversione: quando, in seguito a due rotture, il frammento intermedio é risaldato ruotato di 180; - traslocazione: quando si ha trasferimento di materiale cromosomico da un cromosoma ad un altro non omologo; - divisione aberrante del centromero: quando la divisione del centromero avviene trasversalmente invece che longitudinalmente e si forma un cromosoma con due cromatidi identici; ~ cromosoma ad anello: quando la delezione terminale di due frammenti dello stesso cromosoma porta alla ricongiunzione delle estremita. 51La Sindrome di Down (trisomia 21). Ha una frequenza di 1 caso su 600 nati. Fenotipicamente é caratterizzata da ritardo mentale e malformazioni che possono anche essere assenti. Le pit caratteristiche sono: statura bassa, orec- chie prominenti con lobuli assenti, naso appiattito, bocca semiaperta, occipi- te piatto, collo corto ¢ tozzo, rima palpebrale obliqua. Frequenti sono anche le anomalie degli organi interni, soprattutto degli apparati cardiovascolare e renale, ed alterazioni ematologiche. I soggetti vanno facilmente incontro a neoplasie. La mortalita perinatale o nei primi mesi di vita é elevata e la vita media é attorno ai 20 anni anche se ci possono essere eccezioni. Le donne affette sono raramente feconde mentre i maschi sono sempre sterili. 10x. Finoa 19 20-24 25-29 30-34 35-99 40-44 45+ Incidenza della Trisomia 21 in rapporto all'eta della madre. 52Nel 90% dei casi la sindrome di Down é dovuta ad una non-disgiunzion meiotica del cromosoma 21 nella gametogenesi pit spesso materna che pa: terna. Questa forma é sporadica e non presenta carattere di familiarita L’incidenza della trisomia 21 si correla fortemente all’eta materna. In circe il 3-4% dei casi é presente un mosaicismo che pud essere di due tipi. In en trambi i casi i mosaici derivano da una non disgiunzione mitotica in fasi pit 0 meno precoci dello zigote. Nel rimanente 4-5% la sindrome é data da tra- slocazione del braccio lungo del cromosoma 21 sul cromosoma 14 0 su: cromosomi 21 e 22. In questi casi il cromosoma da traslocazione é presente in uno dei genitori, che non manifesta il fenotipo perché la traslocazione é bilanciata, la prole invece manifesta l'alterazione a causa di alterazioni del- l'appaiamento meiotico. 4. 6. Teratogenesi Il termine teratogenesi indica il complesso di meccanismi lesivi che in- ducono alterazioni organiche agendo durante la vita intrauterina. La probabilita di un’anomalia dipende dalla dose, dal tempo di esposizio- ne e dalla suscettibilita individuale. Molti mutageni provocano anormalita dello sviluppo solo se madre ed embrione sono esposti alla loro azione in uno stadio particolare dello sviluppo embrionale, spesso nel primo trimestre di gravidanza. Sao an divisiil cuoRE ! ev S& a t 1 1 1 1 1 1 1 1 ' ' I ' It I 1 1 Stadi critici dello sviluppo intrauterino. 53Malattie ereditarie 20% Cause dei difetti congeniti nell'uomo. Le malformazioni congenite non ereditarie possono avere cause diverse di varia natura, fisica, chimica 0 biologica, ma il 70% dei casi ha cause sco- nosciute. Cause fisiche: le radiazioni ionizzanti, soprattutto raggi X, cui gli embrioni sono molto sensibili. Gli ultrasuoni non hanno invece effetto teratogeno. Cause chimiche: Numerose sostanze chimiche largamente presenti nel- l'ambiente e farmaci hanno dimostrato avere effetti teratogeni e la teratoge- nicita delle sostanze chimiche é un problema complesso della medicina pre- ventiva. Uno dei fattori teratogeni pit) studiati é l’ipossia che pud essere cau- sata da shock emorragico, anemie molto gravi, intossicazione da cianuri e CO della madre o da alterazioni utero-placentari che compromettono la cir- colazione fetoplacentare. Le malformazioni osservate sono anoftalmia o mi- croftalmia, anencefalia 0 microcefalia, malformazioni costali, vertebrali 0 cardiache. Farmaci: é da ricordare la talidomide, farmaco ad azione ipnotica sedativa, che provoca focomelia (sviluppo incompleto degli arti) ed altre malformazioni. Sono dimostrate le proprieta teratogene di alcuni tossici vo- 54luttuari, primo fra tutti l'alcool etilico. Ancora difficilmente definibile ma sicuramente rilevante é il rischio teratogeno del fumo e delle tossico- dipendenze soprattutto da oppiacei, da cocaina e da anfetaminici. Effetto teratogeno hanno anche malattie del metabolismo quale il diabe- te mellito (che pud causare al neonato dimensioni e peso superiori al norma- le, iperplasia delle isole del Langerhans del pancreas, talvolta malformazioni cardiache, nervose e renali) e I’ipotiroidismo materno. In entrambi i casi le malformazioni potrebbero essere piti la conseguenza dell'effetto teratogeno di farmaci che di altri meccanismi. Cause biologiche: numerose infezioni batteriche (sifilide congenita, feb- bre tifoide, brucellosi, febbri ricorrenti, ecc.), protozoarie (malaria, toxopla- smosi congenita, ecc.), virali (rosolia, vaiolo, morbillo, infezioni da citome- galovirus e HIV, ecc.) possono provocare embrio- ¢ feto-patie spesso cosi gravi da causare aborti soprattutto nei primi tre mesi di gravidanza. Malformazione: Patogenesi e Sintomatologia Le malformazioni si presentano in tutti gli organi ed apparati, presentandosi co- me semplici anomalie di forma (ad esempio, come piccoli difetti estetici) od in- cidendo severamente sulla riserva funzionale degli organi. Abbiamo citato le malformazioni degli arti descrivendo a suo tempo il concetto di stato patologico e qui sopra la Sindrome di Down. Analizzeremo le conse- guenze dei Vizi di Cuore, nel capitolo dedicato alla Fisiopatologia generale della Circolo. Discuteremo ora solo il caso della labioschisi/palatoschisi, anche perché ci offre l'opportunita di chiarire il concetto di ereditarieta multifattoriale. Labioschisi (labbro leporino) e palatoschisi La bozza frontale si unisce con il processo mascellare per formare il lab- bro superiore verso il 35° giomo di gravidanza. Molti processi che portano alla formazione del labbro superiore possono essere facilmente disturbati causando varie malformazione, tra cui il labbro leporino con o senza palato- schisi. Queste anomalie possono essere parte di una sindrome malformativa sistemica dovuta a vari agenti teratogeni. Spesso é riscontrata in bambini con anomalie cromosomiche. L’incidenza é di 1 su 1000 nati, di cui il 70% ma- schi. 55Le conseguenze cliniche variano da un piccolo difetto estetico ad una grave anomalia anatomica che pregiudica l’alimentazione. Il labbro leporino e la palatoschisi sono un ottimo esempio per illustrare i principi dell’ereditarieta multifattoriale: se un figlio é nato con il labbro leporino le probabilita che il secondo presenti lo stesso difetto sono del 4%, ma se i primi due figli hanno la malformazione il rischio per il terzo sale al 9%. Questo contrasta con i caratteri mendeliani, nei quali la probabilita di ricomparsa é indipendente dal numero di consanguinei affetti. \ Anche la gravita della malformazione influenza il rischio: pit é grave il difetto e pid alte sono le probabilita che sia trasmesso alla progenie o che si ripresenti nelle successive gravidanze. Gli individui con forme pid gravi hanno presumibilmente pitt geni mutati ¢ la loro progenie ha una maggiore probabilita di ereditare alcuni dei geni anormali rispetto a quella di un indi- viduo con una forma meno grave della stessa sindrome. 56* CAPITOLO 5 PATOLOGIA CELLULARE [Ugo Carraro] Introduzione La Patologia Cellulare descrive le lesioni prime e/o i processi reattivi a livello cellulare. Gli effetti sull'intero organismo, di anomalie genetiche o dell'esposizione ad agenti patogeni esterni, sono pitt facilmente analizzabili e descrivibili, se possiamo ridurli a quelli presentati dal tessuto (istopatologia) e dalle cellule (patologia cellulare). Questo processo di riduzione a sistemi semplificati permette un’analisi quantitativa dei sottesi meccanismi molecolari (patolo- gia molecolare), che sono il fine ultimo di ogni analisi patogenetica. Al primo approccio degli studi patogenetici, é utile ignorare le differenze che caratterizzano i diversi tessuti ed organi e porre attenzione ai processi elementari, che una “cellula ideale” subisce (lesione prima) o mette in atto (reazioni omeostatiche), come conseguenza di eventi che hanno interessato lo zigote (cause interne) di noxae ambientali (cause esterne). A questo fine, le osservazioni sulle culture cellulari si sono rivelate uno strumento ne- cessario, ma non sufficiente, di ogni studio patogenetico. 5.1. Il concetto dinamico di lesione cellulare Le cellule hanno efficienti meccanismi (plasticita cellulare) per far fron- te ai cambiamenti dell’ambiente che le circonda: aprono e chiudono i canali. di membrana per gli ioni, disintossicano sostanze nocive metabolizzandole,. mobilizzano depositi energetici quali grassi o glicogeno, segregano materiali corposcolati, variano la loro massa. 57.Plasticita cellulare Risposte fisiologiche Risposte patologiche v Plasticita cellulare Reazione/Lesione cellulare La lesione cellulare si produce quando i cambiamenti del mezzo intra- ed extracellulare superano l'ambito dei limitati o limitatissimi_valori normali. In tal caso, la morfologia presenta aspetti che sono rari od assenti nella popola- zione di cellule normali, realizzando i quadri citologici e istologici della pa- tologia cellulare. 5.2. Patologia Cellulare. Lesioni reversibili ed irreversibili La lesione é definita reversibile, se la cellula é in grado di resistere al- Vaggressione, seppure a un livello funzionale diverso, o se la causa é rimossa _in tempo. La reversibilita del danno é del tutto ovvia quando i processi reattivi por- tano alla risoluzione della lesione, sicché é completamente ripristinata linte- grita strutturale e funzionale dei tessuti. Gli adattamenti_a stimoli subletali persistenti, quali I'irritazione meccani- ca della pelle o l'esposizione della mucosa bronchiale al fumo di tabacco, sono considerati reversibili. In questi casi la cellula si adatta in 1 modi assai diversi, ognuno dei quali ha il suo corrispettivo morfologico.. Gli adattamenti cellulari a lesioni subletali possono configurarsi come stati staziona REGRESSIVI: Atrofia, ipoplasia, aplasia, degenerazione, etc. PROGRESSIVI: Ipertrofia, iperplasia, infiammazione, riparazione, rigenera- zione, neoplasia, etc. 58‘STIMOLO RIMOZIONE DELLO STIMOLO_ LESIVO IPERTROFIA IPERPLASIA AMBITI DI OSCILLAZIONE DELLA OMEOSTASI NORMALE DEGENERAZIONE | NECROSI = EQUILIBRIO FISICO-CHIMICO D’altra ‘Parte se lo stimolo eccede Jambito di adattabilita della cellula, il zioni. Il problema della diagnosi di morte cellulare non differisce_sostanzial-— mente dal problema dell'accertamento della morte dell'individuo, seppure con ben minori implicazioni etiche. Lo strumento principale nelle analisi dei processi a livello cellulare ¢ la microscopia ottica, cui faremo continuo rife- rimento e che utilizzeremo per elaborare criteri di classificazione, ma natu- ralmente, é la comprensione dei sottesi processi molecolari il fine ultimo di queste analisi. 59Criteri morfologici di patologia cellulare e tessutale (istopatologia) Va fin d'ora chiarito che, a livello tessutale, la patologia pud consistere: = nella presenza di elementi cellulari normali per forma e funzione in sede o tempo anormale, nel sovvertimento delle forme. Rae ch tora «fon iove Listologia ¢ l’anatomia microscopica ci forniscono una serie numerosa, ma finita, di quadri morfologici normali, che sono utilizzati per individuare malia. ‘osi un’infiammazione acuta pud essere individuata dalla presenza nel- le_di_granulociti_neutrofili (morfologicamente normali) che sono presenti in condizioni fisiologiche solo nel sangue e quindi, nelle sezioni istologiche, all'interno dei vasi. _ Dobbiamo peré riconoscere che in un organismo multicellulare molte re- azioni cellulari alla lesione possono essere appieno comprese solo conside- rando le risposte di una popolazione di cellule, piuttosto che quelle di una singola cellula idealizzata. Un elenco dei processi istopatologici comprende: 1. Le variazioni del trofismo cellulare (aplasia, atrofia/ipertrofia, ipopla- sia/iperplasia) . Le degenerazioni e le tesaurismosi . La metaplasia e la displasia . La neoplasia . Lfenomeni irreversibili dell’apoptosi e della necrosi . Le risposte integrate locali alle noxae (infiammazioni ed infiammazioni immunomediate) 7. I meccanismi di guarigione per risoluzione, rigenerazione, riparazione AUWSWN Per le descrizioni e le analisi dei meccanismi di patologia cellulare, che sono il prodotto dei processi tessutali pit complessi (ad esempio, infiamma- zioni e risposte rigenerative o riparative) si rimanda ai rispettivi capitoli. In tali casi, le reazioni tessutali sono realizzate da complesse risposte coordina- te di diversi tipi di cellule sia del tessuto leso sia del sangue. 60Le avanzate conoscenze su cause e meccanismi della cancerogenesi, con- sentendo generalizzazioni e sintesi pit potenti che in Passato, suggeriscono di rimandare al capitolo dedicato alloncologia generale anche gli aspetti di patologia cellulare dei tumori. 5.3. Le deviazioni strutturali cellulari e il loro fondamento biochimico Atrofia/Ipertrofia e Ipoplasia/Iperplasia L’atrofia (¢ la sua condizione speculare, l'ipertrofia) & definibile come una_ diminuzione (¢ un aumento, rispettivamente) delle dimensioni della cellula. Si deve invece ragionare in termini di proprieta tessutali piuttosto che ci- _tologiche per comprendere il con ipoplasia/iperplasia. Esse sono in- fatti variazioni della mas: egli organi dovute a din ‘ione/aumento del numero delle cellule che li costituiscono, Si definisce quindi pil correttamen- te il variare della massa di un organo o di un tessuto in termini di Variazioni -Yolumetriche (atrofia o ipertrofia vera) 0 numeriche (ipoplasia o iperplasia). Il termine aplasia é utilizzato per descrivere quei casi, in cui un ot si sviluppa fino al raggiungimento della massa normale dell'individuo adulto. Latrofia_pud essere considerata come una risposta_adattative ad uno Stress, in cui la cellula si riduce di volume e diminuisce 0 sospende le sue ifferenziative, limitando cosi allo stretto necessario il fabbisogno energetico. Quando sono ripristinate le condizioni normali, le cellule atrofi-_ che sono pienamente capaci di riprendere le loro dimensioni. Le funzioni specializzate possono cosi tornare ai livelli originari. Le cause di atrofia (dal greco trofo, nutro) sono: 1) l'imanizione, e cio’ la male, sia da cause locali, essenzialmente circolatorie, che ca- Tenziali, da cause primarie 0 secondarie; 2) anomalie ormonali (pid spesso deficit); 3) la denervazione, in particolare nei tessuti, che dipendono da con- tinui segnali nervosi per mantenere livelli normali di attivita; 4) la riduzione della funzione specializzata, da qualsiasi causa. Simmetricamente cause di ipertrofia sono: 1) aumenti nutrizionali; 2) l'i- Perincrezione ormonale (con l’ecazzione dell’ipertiroidismo); 3) I'aumento. della richiesta funzionale, molto evidente negli organi bilaterali, (ipertrofia 61fisiologica compensatoria) quando uno dei due sia climinato 0 grave- _mente leso, ma anche nel cuore e nel tessuto muscolare si no imponenti riserve funzionali legate all’ipertrofia, Ipertrofie ed iperplasie di organi e tessuti sono frequenti meccanismi della pelle, ad esempio le callosita; stimoli antigenici e risposte immunitarie, — che inducono iperplasia linfatica; emorragie croniche, con le conseguenti _possibili iperplasie del tessuto emopoietico; aumentata richiesta di lavoro del cuore nelle cardiopatie valvolari od essenziali). Le distrofie sono invece condizioni in cui la diminuzione del volume e/o — del numero delle cellule propric di un tessuto si combina con aspetti degene- i delle cellule residue e con la sostituzione lipo-fibrotica, che andremo — ‘successivamente a descrivere. 5.4. Degenerazioni Le degenerazioni sono deviazioni reversibili delle cellule accompagnate dalla comparsa morfologicamente evidente di materialiche 0 — non sono contenuti 0 che normalmente sono contenuti in quantita morfologi- camente non apprezzabile. Una classificazione razionale di stopatologici pud essere basata sulla natura chimica della sostanza accumula- ta nelle cellule o tra le cellule. Nelle tesaurismosi intra- ed extra-cellulari l’accumulo delle sostanze & particolarmente evidente. Classificazione morfo-chimica delle degenerazioni cellulari 1, Degenerazioni intracellular: - Rigonfiamento idropico, degenerazione vacuolare, etc. - Tesaurismosi: Steatosi, Glicogenosi, etc. 2. Degenerazioni dei connettivi: ~ Ialinosi, fibrosi, sclerosi, cirrosi, lipodistrofia, amiloidosi, etc. 3. Degenerazioni con precipitazione di sostanze saline: - Calcificazioni, pneumoconiosi, calcolosi, gotta, etc. 4. Pigmentazioni patologiche: Esogene: Antracosi Endogene: Ittero,emocromatosi, da melanine o lipocromi, etc. 62nfiamento idropico_ {ndipendentemente dalla causa, llule reversibilmente lese sono spes- iot ori per un aumento del contenuto di acqua e soluti. hiare, ma con la membrana cellulare integra. Questo ed altri simili quadri morfologici (degenerazione ‘yacuolare, rigonfiamento torbido) risultano da un’alterazione del sistema che trolla l’acqua nel ta regolazione & particolarmente importante per il sodio ed é attivamer fe mantenuta con continuo dispendio di energia. Per questo i pitt diversi a “enti nocivi possono interfere con questa fine regolazione o aumentando la ita della membrana, e quindi superando le capacita della pompa di espellere sodio, © interferendo direttamente con I'attit delle pompe ioni- ‘che, o interferendo con la si i ATP, privando cioé la cellula di energia. _ In ogni caso, per mantenere notiche le condizioni interne I'accumulo di sodio nella cellula determi mento dell'acqua, e la cellula si rigonfia___ BENOE = Steatosi La steatosi, o degenerazione grassa, ¢ un accumulo di trigliceridi (gras- so neutro) visibile microscopicamente come gocce nel citoplasma delle cel- ule proprie dei tessuti.. E quindi una tesaurismosi, che va tenuta distinta dalla lipomatosi, o in- filtrazione grassa, che ¢ un aumento del numero di cellule adipose nell'inter- stizio dei tessuti. La tesaurismosi_grassa ¢ morfologicamente caratterizzata dalla _presenza di gocce di grassi neutri perfettamente rotonde (vacuoli rotondi, in sezione) ‘nel citoplasma delle cellule. Poiché nei comuni preparati istologici allestiti dopo inclusione in paraffina e colorazione delle sezioni criostatiche con matossilina ed eosina, gli indispensabili passaggi del frammento di tessuto € delle sezioni istologiche in una serie di alcoli estrae i grassi neutri, la steatosi Si presenta come vacuoli perfettamente rotondi, vuoti e di diversa dimensio- ne, talora estesi a tutto il citoplasma. la Steatosi interessa le cellule di organi parenchimatosi come il rene ¢ le ghiandole endocrine, ma colpisce anche le cellule nervose, il cuore ¢ le fibre Muscolari striate. E un’osservazione assai frequente nel fegato dato il ruolo Centrale degli epatociti nel metabolismo dei grassi alimentari. Le steatosi 63Cause di steatosi Nutrizionali 1.1 ipossia; 1.2 diete iperlipidiche; 1.3 digiuno; 1.4 diete ipocaloriche; 1.5 diete ipoproteiche; 1.6 diete carenti di fattori lipotropi Tossiche 2.1. veleni e tossine di origine animale, vegetale o microrganismica; 2.2. inibitori delle sintesi proteiche hanno infatti cause nutrizionali 0 tossiche, mentre sono assai rare quelle su base genetica. Il fegato regola la circolazione degli acidi grassi nell'organismo e modifi- ca gli acidi grassi contenuti nei diversi alimenti vegetali ed animali in modo da renderli compatibili con le richieste dell'organismo. Non meraviglia quin- di che il fegato possa agcumulare gocce di grassi neutri in caso di diete iper- lipidiche. Meno owvio é che tra le causa di steatosi negli epatociti vi sia il digiuno. Se ne comprende facilmente la ragione se si tiene presente che, nel periodo che intercorre tra un pasto ed il successivo, gli acidi grassi liberati dal tessuto adiposo forniscono la maggior parte dell'energia necessaria alle cellule dell’organismo, sicché digiuno significa per gli epatociti rischio di saturazione della capacita di smaltire tutti gli acidi grassi non esterificati che circolano nel sangue legati all'albumina dopo averli assunti e convertiti in lipoproteine. Poi- ché i chilomicroni e le lipoproteine sono gocciole di grassi neutri rivestite di fosfolipidi di proteine, anche la limitazione della sintesi di proteine (per diete ipoproteiche assolute o relative) o di fosfolipidi pud essere steatogena. E cosi che anche la carenza di colina o di metionina (un aminoacido es- senziale, perché donatore di metili, che consente la trasformazione dell'eta- nolamina in colina) inibendo la sintesi di fosfolipidi (tra cui prevalgono i di- gliceridi coniugati con la fosfatidilcolina) rallenta la formazione di lipopro- teine e quindi porta all'accumulo di gocce di grassi neutri negli epatociti, Poiché la sintesi di fosfolipidi e di proteine, nonché il traffico interno delle membrane e la secrezione delle lipoproteine, sono processi che richiedono molta energia, qualsiasi causa che agisca sulla sintesi di ATP nei mitocon- dri pud dare steatosi. E questa la ragione per cui l'iperemia passiva o stasi circolatoria del fegato, causando ipossia, produce oltre che rigonfiamento idropico ed atrofia anche steatosi (fegato da stasi). 64Le steatosi epatiche di origine tossica sono causate da veleni ¢ tossine di origine animale e vegetale, che attaccano in punti diversi (produzione di e- nergia, sitesi proteica, sintesi di fosfolipidi) la complessa catena metabolica della sintesi e della secrezione delle lipoproteine. 5.5, Alterazioni del tessuto interstiziale TECENERAS I! Der CopieveTTIVI > lialinosi, fibrosi, sclerosi, cirrosi e lipodistrofia Il termine ialinosi é usato con molta frequenza nelle descrizioni di reperti istopatologici dato che si riferisce all'aspetto omogeneo ¢ roseo di preparati colorati con l'ematossilina-eosina. Gli esempi pitt comuni sono le ialinosi dei glomeruli renali e delle pareti delle arteriole in caso di arteriolosclerosi. Le- sioni in tessuti diversi hanno poco in comune. La jalinosi delle arteriole ¢ causata all'accumulo di strati di membrane ba- sali che sostituiscono le cellule muscolari lisce dopo numerosi cicli di necro- si/rigenerazione delle miocellule. Nel caso della ialinosi degli epatociti da intossicazione alcolica, si tratta dell'accumulo di filamenti del citoscheletro, mentre le membrane ialine del polmone sono costituite da proteine del pla- sma sanguigno depositate negli alveoli. Aspetto ialino pud avere anche il connettivo fibroso neoformato nella ripa~ razione di aree parenchimali andate perdute. La ialinosi é pertanto molto fre- quente in qualsiasi tipo di cicatrice e nelle alterazioni infiammatorie croniche. Quando il rapporto tra cellule parenchimali ed interstizio si modifica, a causa di processi primariamente lesivi dei parenchimi o per cause che inte- ressano primariamente la biogenesi del tessuto connettivo, si realizzano qua- dri che sono descritti come cirrosi o sclerosi, se il tessuto fibroso é diffusa- mente aumentato ma ancora in quantita minoritaria rispetto al parenchima residuo. Si usa invece il termine fibrosi, sia come sinonimo di sclerosi sia per de- scrivere i casi in cui il tessuto originale é completamente sostituito da tessuto connettivo fibroso in aree delimitate, ma anche molto ampie. Date le caratteristiche meccaniche delle fibre collagene, gli organi ¢ i tes- suti (fegato, rene, polmone, miocardio, etc.) sono pitt duri e meno elastici. La fibrosi comporta anche un sovvertimento dell'architettura vascolare dei tes- suti. 65La genesi di questi processi é stata a lungo discussa, ma é ora risolta in termini di: 1) alterazioni primarie del tessuto connettivo, quando é possibile dimostra- re la loro natura di malattie genetiche. In tali casi si osserva ad esempio un’alterazione del metabolismo dei mucopolisaccaridi della sostanza fondamentale (mucopolisaccaridosi); 2) una proliferazione connettivale con ificato sostitutivo degli elemen- ti nobili dei tessuti primitivamente lesi. Questo secondo meccanismo é frequentemente riconoscibile nelle riparazioni cicatriziali che, in pochi giorni o settimane, concludono il processo che porta a guarigione una le- sione traumatica con perdita di sostanza tessutale (si veda, Riparazione). La genesi é pid complessa, per il contributo della fibrosi stessa al proces- so patogenetico, quando J'alterazione viscerale si instaura con gran lentezza ed é caratterizzata da una forte iperplasia del connettivo. Sono questi i casi della cirrosi epatica, della miocardiosclerosi 0 dei quadri lipofibrotici delle distrofie muscolari. 5.6. Lesioni cellulari irreversibili: apoptosi e necrosi La morte cellulare @ un evento frequente (cioé fisiologico) nei tessuti de- gli organismi multicellulari ¢ caratterizza, assieme alla moltiplicazione, i tes- suti labili. Non deve quindi meravigliare che il genoma possa esprimere un programma coordinato che porta alla morte cellulare programmata (apopto- si), non diversamente che alla nascita di nuove cellule per replicazione cellu- lare. Cid ulteriormente complica il problema della diagnosi di morte cellula- re da cause patologiche, che definiremo necrosi. L'apoptosi é in effetti uno dei tanti programmi differenziativi che la cel- lula pud esprimere, sia appena uscita dal processo cariocinetico, sia dopo a- ver condotto una breve o lunga vita come cellula differenziata. Durante I'embriogenesi molte cellule concorrono al rimodellamento degli organi scomparendo per apoptosi. Ad esempio, le dita si formano non per il crescere di appendici, ma per l'apoptosi delle cellule delle aree interdigitali sviluppatesi come una piastra solida, di cui residuano infine solo quelle che formeranno le dita. L'apoptosi selettiva di neuroni concorre massicciamente a stabilire le connessioni interneurali finali. 66Nell'adulto l'apoptosi é essenziale nella regolazione e nella risoluzione dei processi infiammatori, in particolare di quelli immunomediati. La morte apoptotica é stata efficacemente descritta come la morte silen- ziosa per suicidio nei paesi nordeuropei, in confronto con il clamore corale della morte nei paesi del sud dell’Europa. Da una parte, la decisione, condot- ta inesorabilmente ad effetto, coinvolge solo le cellule apoptotiche, che si condensano, si frammentano e sono inglobate sia dai fagociti professionali, sia dalle cellule vicine. Nel secondo caso, la necrosi, durante la quale si ha, per la rotture delle membrane plasmatiche, il rigonfiamento della cellula ed il rilascio di segnali potenti che attivano le risposte infiammatorie, essenziali per I'eliminazione dei cadaveri cellulari, ma potenzialmente lesive anche per altre cellule non primariamente coinvolte nella lesione. Senza eccezione, infatti, tutti i materiali necrotici sono eliminati. Qualora la rimozione non possa avvenire per lisi, si puo realizzare la calcificazione (si veda, arteriosclerosi): il materiale amorfo postnecrotico ¢ sostituto da una matrice connettivale su cui precipitano sali di calcio. Il riconoscimento della morte cellulare é facile quando sono ormai in atto le modificazione chimico-fisiche degli organuli e delle membrane cellu- lari, che portano alla dissoluzione dell'organizzazione sovramolecolare, ¢ poi degli stessi biopolimeri, da parte dei processi catabolici post-mortali, ma ¢ difficile coglierla e definirne i termini precisi all’esordio. L'aspetto istologico delle cellule morte varia secondo le cause ¢ le moda- lita della lesione. Quando le cellule sono uccise in modo repentino, come nel caso di agenti fisici o chimici, inizialmente esse non mostrano alterazioni, se non quelle connesse direttamente con I'agente in causa, come la rottura delle fibre muscolari sottoposte a deformazioni meccaniche, che eccedono la loro resistenza o la coagulazione dei citoplasmi di cellule esposte al calore 0 a forti correnti elettriche. Non deve meravigliare che la necrosi sia difficile da cogliere quando av- viene repentinamente. Sempre di cellule morte repentinamente si tratta, an- che nell'osservazione istologica di tessuti e cellule di preparati "normali", che tali sono solo in quanto i processi fisico-chimici della fissazione dei pez- zi anatomici (congelamento, immersione in agenti chimici denaturanti) la- sciano poco tempo all'evoluzione dei fenomeni post-mortali, inibendosi allo stesso tempo funzioni vitali e processi di autolisi. 67Sono quindi le alterazioni post-mortali sia del citoplasma (da attivazione massiva degli enzimi lisosomiali) sia del nucleo, che ci permettono di rico- noscere la morte patologica. Dato che gli aspetti citoplasmatici sono comuni sia alle alterazioni reversibili sia a quelle irreversibili, é agli aspetti nucleari che i patologi attribuiscono valore diagnostico. Nella morte cellulare il nucleo diviene pit piccolo, mentre la cromatina perde il suo caratteristico aspetto granulare, si addensa e si colora intensa- mente (picnosi nucleare). A questo stadio segue o la carioressi, cioé la frammentazione del nucleo in piccoli frammenti o la cariolisi, cioé la dige- stione del materiale nucleare, che rende il nucleo poco visibile. Sulla base dello stadio dei processi post-mortali che interessano i tessuti, si distinguono le necrosi coagulative da quelle colliquative. In queste ultime i processi litici sono particolarmente avanzati o perché il tessuto é ricco di liso- somi (come il fegato) o perché il tessuto necrotico & tale per processi infiam- matori primari o secondari ad infezioni piogene (necrosi suppurativa). Nella necrosi coagulativa il tessuto ¢ invece compatto e lievemente rigon- fio, le proteine sono denaturate, ma non degradate, sicché il tessuto diviene opaco e compatto, come |’albume dell'uovo dopo la bollitura. Liinterruzione del flusso sanguigno, ischemia, é la causa pid frequente di necrosi coagulativa nella patologia umana. I danni cellulari ischemici al cer- vello, al cuore, ai reni o agli arti inferiori sono generalmente il risultato delle complicazioni dell'arteriosclerosi. Le cellule altamente differenziate, come i miocardiociti ¢ i neuroni del sistema nervoso centrale dipendono dalla respi- razione aerobica per la produzione dell'ATP necessario per le loro funzioni specializzate. Quando l'ischemia limita I'apporto di ossigeno e il rifornimen- to di ATP diminuisce, le cellule manifestano rapidamente molte modifica- zioni funzionali e strutturali. Gli effetti del danno ischemico sono tutti rever- sibili, qualora I'ischemia sia breve. Invece quando l'ischemia totale persiste per pitt di qualche minuto, le cellule compromesse sono destinate a un danno irreversibile, cioé continuano a deteriorarsi e vanno incontro a necrosi, anche se il tessuto viene adeguatamente, ma troppo tardi, riperfuso di sangue arte- rioso. Torneremo sull'argomento, per chiarire i rapporti tra modalita ed effet- ti, nel trattare gli aspetti di fisiopatologia generale dell'ischemia. 68Diagnosi clinica di focolai di necrosi Poiché la morte anche di poche cellule (rispetto almeno al numero totale di un organismo adulto umano) pud essere di grave danno all'organismo, la diagnosi di necrosi cellulare @ spesso di grande interesse clinico per poter prevedere la reversibilita 0 meno di deficit funzionali e il loro deterioramen- to progressivo fino alla morte dell'individuo. Quando aree di miocardio, del cervello, del pancreas, del rene o del fegato vanno in necrosi la vita del pa- ziente é spesso in pericolo. Una delle conseguenze della ridotta permeabilita selettiva delle membra- ne cellulari é il passaggio di sostanze solubili dal citoplasma ai liquidi extra- cellulari. La rivelazione ematica di enzimi citoplasmatici é un valido sussidio per la diagnosi clinica di necrosi. Un elevato livello di creatina fosfochinasi (CPK), di transaminasi glutamico ossalacetica (SGOT), di lattico deidroge- nasi (LDH) si ritrova in seguito a necrosi del miocardio, degli epatociti, delle fibre muscolari scheletriche. Gli isoenzimi, prodotti genici spesso espressi in tessuti diversi, possono essere riconosciuti per via enzimatica, elettroforetica od immunochimica. La loro analisi ematica consente di riconoscere: 1. la sede e 2. l’entita della ne- crosi e 3. di seguire nel tempo I’evoluzione favorevole o sfortunata del pro- cesso patologico, permettendo di diagnosticare, ad esempio, un infarto mio- cardico acuto anche in un soggetto affetto da una condizione di necrosi epa- tica cronica (epatite, cirrosi). Non dobbiamo infatti mai dimenticare, che, non solo malattie diverse Ppossono essere presenti contemporaneamente in uno stesso individuo, ma che esse tendono ad esserlo, dato il ruolo favorente altri processi patologici che immancabilmente esse esercitano (si vedano i fattori patologici di predi- sposizione). 69Capitolo 6 ONCOLOGIA GENERALE [Ugo Carraro] Introduzione Liencologia (dal greco oncos, massa) studiavistumori(dal latino tumor, massa). In generale, le meoplasie sonowirreversibili ¢ la loro creseita-é-autonoma. Definiamo tale crescita neoplastica"perdistinguetia da quetia-iperplasti- tipicamente una accresciuta richiesta funzionale in tessuti labili. Nell'uso clinico i termini benigno*e=maligno:siriferiscono-al-comporiamen- 1 tumori-maligni, non-aggrediti.con-successondalle=terapie, sono~fatali, mentre quelli benigni,nondo.sono, amenordiparticolari-localizzazioni. Un-tumore-benigno intracranieo.delle-meningi pud infatti causare il_de- per la compressione che esercita sul cervello. ~cesso del soggetto ees sonsnisiil ambiti fisiologici Neoplasia. _ -MOTfipIiCazTOHE Icontroltabite (autonoma ed irreversibile)-di ‘una-massa-di-cellute. -Amaplasia: —_Caiatteristiche-eitotogiche (morfologiche ¢ comportamentali) cient S : 4 a lie della differenziazione cellulare e ad anomalie della mitosi. 1I tumori benigni rimangono lecalizzati come-masse-abnormi-nel-sito~ _ di origine. Per definizione essi nonsinvadono, cioé stessutistegumentari con la stessa polari- ta di crescita delle cellule epiteliali di rivestimento della cute e delle mucose. Neoplasia Benigna Neoplasia maligna vertimento dei piani di crescita cellulare (ereseita-a-polarita-invertita), che é facilmente osservabile nei tumori epiteliali della cute ¢ delle mucose. Le cellule dello strato basale dell'epidermide, ad esempio, immediatamente do- po la divisione invece di differenziarsi portandosi verso gli strati pit superfi- ciali, migrano verso il derma dopo aver superato la barriera costituita dalla membrana basale epiteliale. Questa pud essere superficialmente considerata una caratteristica del tutto nuova dei tumori maligni. In realta, essa rappresenta il mantenimento di comportamenti molto diffusi nelle cellule dell’organismo in sviluppo e di tessuti dell’adulto normale, ad esempio delle cellule dell’infiammazione (leucociti del sangue). Infine, kautonomia.di.crescita.si.esprime.nella-capacity di Migrare attraver= n26.1. Nomenclatura dei tumori Nonostante il notevole avanzamento delle conoscenze etiopatogenetichs sui tumori, la nomenclatura é ancora sostanzialmente quella fissata dalla de. scrizione morfologica dei tessuti neoplastici. Cid ¢ ampiamente giustificatc dal fatto che la diagnosi differenziale tra neoplasia e altre neoformazioni tes. sutali ¢ tra i diversi tipi di tumori é ancora essenzialmente morfologica oI Con tutte le eccezioni che vedremo, i iferi . Cosi defi. niamo fibroma un tumore benigno del connettivo ricco di cellule simili a fi- brociti, condroma, lipoma, osteoma’se contiene cellule che ricordano la carti lagine, il tessuto adiposo o I'osso, rispettivs te. I-tumori-maligni,.-che fibrosarcoma: condrosarcoma,-liposarcoma ¢ osteosarcoma: Peri i tumori di derivazione epiteliale le regole sono meno rigide. detumor rispetti. vamente,.quando,originano:dasghiandole. | tumori delle cellule epiteliali d rivestimento sono indicati pid spesso con termini che descrivono, piuttoste che la singola cellula, le strutture sovracellulari che costruiscono. Cosi un er uy tumarebeninsieLcilisisedionitisenianchesitiaoe aT ie Ate: : ‘stiche-macroscopiche della massa-neoplastica. In ogni caso itermine-carei- .noma (0 cancro, termine greco che significa granchio, introdotto fin dall'an: tichita per descrivere la retrazione irregolare della cute in corrispondenza d un adenocarcinoma della mammella) si applica a tuiti i tumori maligni epite Tappresentano ancora un caso speciale dato che le-forme:maligne-sono-indicate:comilsuffisso=emia. La leucemia® Molte aggettivazioni della tradizione anatomo-patologica trovano giusti- ficazione nella consistenza del tumore, ad esempio seirros6, indica ladure?- -zesdeterminatardalllabbondanzardi"tessito fibTOSO: Quest’ elencazione é lung’ dall'essere completa, dato che é prevalsa (e forse continua a prevalere) Iz tendenza a mascherare la presenza del tumore maligno nelle diagnosi cor 73T'uso di termini grecizzanti o francamente di fantasia. detto che talora il grado di mancata differenziazione del tessuto neoplastico é cosi accentuato che é (0 meglio, era) difficile risalire al tessuto originario. In tali casi i tumo- ri sono definiti da eponimi, cioé utilizzando il nome degli autori che li hanno descritti come malattie autonome. 6.2. Diagnosi istologica di malignita e stadiazione dei tumori La distinzione tra tumori maligni e tumori benigni é la sfida pid impor- tante che gli anatomopatologi affrontano giornalmente. Quando le caratteri- stiche precedentemente menzionate sono ben evidenti, la diagnosi é facile. Ma non eccezionali sono casi di proliferazioni reattive delle cellule connetti- vali che hanno quadri istologici altrettanto allarmanti dei sarcomi senza a- verne la malignita clinica. Cosi com’é vero che adenocarcinomi endocrini possono presentare quadri istologici indistinguibili dai rispettivi adenomi. Naturalmente l'incertezza diagnostica non si limita ad accrescere I'ansia del patologo, ma ha gravi conseguenze sulle decisioni dell'oncologo, che deve scegliere tra i due rischi opposti per il paziente, la sottovalutazione o la so- pravalutazione del rischio prognostico. In generale, i tumori benigni sono pit simili citologicamente ¢ istologi- camente ai loro tessuti d’origine e presentano uniformemente lo stesso qua- dro in punti anche distanti della massa neoplastica. E in ogni caso importante ripetere che la definizione di tumore benigno si basa sopratutto sull'assenza di invasione dei tessuti adiacenti e di metastasi. I tumori maligni presentano quadri citologici e istologici multiformi molto distanti dal tessuto di origine, fino al caso estremo che questo non é individuabile. L’anomalia e/o mancanza di differenziazione delle cellule maligne é indi- cata come anaplasia 0 atipia cellulare. In generale, vi é una buona correla- zione tra grado di anaplasia e capacita aggressive del tumore. Il grado di a- naplasia é valutabile in base all'entita delle variazioni di forma e dimensioni delle cellule ¢ dei loro nuclei. Anche un alto numero di mitosi, in particolare se atipiche, & segno di malignita. E su queste caratteristiche che permettono di individuare il carcinoma in situ, costituito da un piccolo gruppo di cellu- le citologicamente maligne, ma che non hanno ancora superato la barriera della membrana basale. 74La stadiazione dei tumori Si basa: - sulle caratteristiche citologiche (grado di anaplasia) - sul confinamento 0 meno del clone trasformato - sull'entita della sua invasivita locale - sulla presenza di metastasi nei linfonodi regionali vicini e poi man mano lon- tani dalla sede primaria della neoplasia - sulla presenza di metastasi a diffusione ematica in altri organi Si deve ripetere che la certezza del carattere di malignita di una neo- plasia é data dall'invasione dei tessuti adiacenti, in particolare se interes- sano vasi linfatici e sanguigni. E del tutto ovvio che la presenza di una meta- stasi nei linfonodi regionali o negli organi filtro (fegato, polmone, cervello, ossa) definisce un tumore come maligno. La tradizionale visione, che i tumori maligni epiteliali diffondano prefe- renzialmente per via linfatica, mentre i sarcomi hanno grande facilita a dif- fondere per via ematica, conserva la sua validita clinica, ma soffre di molte eccezioni. La metastatizzazione per via ematica avviene preferenzialmente a livello di capillari e venule, sicché la localizzazione primaria della neoplasia condiziona la frequenza della prima comparsa di metastasi nel polmone con la circolazione sistemica 0 nel fegato con il circolo portale. Infine tuttavia tutto I'organismo diviene sede di metastasi perché altret- tanto facilmente dalle metastasi si rendono autonomi nuovi gruppi di cellule € cellule singole. L’intrinseca progressivita dei tumori maligni richiede, an- che per la prognosi, di definire gli stadi iniziali e successivi della malattia. 6.3. Cancerogenesi Sebbene la causa (0 le cause) di un dato caso di tumore spontaneo del- Tuomo resti generalmente un problema irrisolto, gli studi epidemiologici a livello di popolazioni hanno individuato il ruolo causale di una lunga serie di agenti fisici, chimici e biologici. Tali studi, che correlano l'incidenza delle neoplasie maligne in specifici gruppi umani residenti in determinate aree ge- ografiche con specifici fattori genetici, ambientali ed occupazionali hanno portato a importanti conclusioni. ipGli studi sperimentali di esposizione di organismi animali (escluso I'uo- mo, naturalmente) o di culture cellulari (anche di origine umana) ad agenti specifici hanno consentito di formulare la teoria clonale delle neoplasie, una teoria unificante che propone come anelli critici della catena patogenetica della cancerogenesi una serie di mutazioni somatiche. Cosi nessuno dubita che l’esposizione alle radiazioni ionizzanti com- porti un rischio di tumore, che é la conseguenza del loro potenziale effetto mutageno. Anche I'esposizione a molte sostanze chimiche (in primis, a quel- le contenute nel fumo di tabacco) comporta un aumento del rischio legato al loro effetto mutageno. L'induzione sperimentale di tumori da agenti chimici risale all'inizio del Novecento, quando si é potuto dimostrare che spennella- ture ripetute con catrame provocano tumori cutanei. L'osservazione che mol- te delle sostanze cangerogene sono sostanzialmente inerti in termini di reat- tivité chimica ha perso il suo valore di prova contraria quando si é potuto os- servare che molti cancerogeni chimici, se non tutti, sono attivati dal metabo- lismo cellulare (ad esempio nel fegato dai meccanismi della detossificazio- ne). Lo studio del meccanismo d'azione dei cancerogeni chimici ha fissato due cardini della cancerogenesi: - il legame tra capacita mutagena e cancerogena dell'agente patogeno; - la multifasicita del processo di cancerogenesi. II processo tumorale pud essere infatti suddiviso in almeno tre fasi: ‘iazione, la promozione e la progressione tumorale. Il ruolo dei virus nella comparsa spontanea 0 nell'induzione speri- mentale dei tumori negli animali é accertato. Dato il ruolo primario della sperimentazione nella conferma di ipotesi etiopatogenetiche, non deve mera- vigliare che le prove per quanto riguarda i tumori spontanei dell'uomo siano ancora indiziarie essendo basate su correlazioni tra incidenza di tumori e di infezioni. La trasmissibilita di tumori degli uccelli con estratti acellulari é un'osser- vazione dell'inizio del novecento, cui sono seguite numerose prove, sempre Pill solide per I'introduzione delle culture in vitro e della microscopia elet- tronica, che hanno permesso di "isolare" e "vedere" i virus responsabili. Infi- ne lo studio della cancerogenicita dei retrovirus ha accumulato numerose prove definitive della patogenesi genetica dei tumori. 76La convinzione che i tumori benigni ¢ maligni avessero una base genetica costituita da "geni del cancro", era precedentemente fondata su cinque osser- vazioni: - la predisposizione ereditaria di certi tumori; - la trasmissibilita di caratteristiche tumorali peculiari da una generazione alla successiva delle cellule del tumore; - la presenza costante di alterazioni cromosomiche; - la correlazione tra deficit della riparazione del DNA e aumento del ri- schio di tumori; - la stretta correlazione tra mutagenesi e cancerogenesi. Gli studi sui retrovirus oncogeni hanno infine permesso di identificare e descrivere i geni cellulari, detti protoncogéni, che, attivati da speciali mec- canismi, diventano oncogeni, geni che hanno un ruolo essenziale nel proces- so tumorale. Cancerogenesi molecolare Il materiale virale, ma anche una mutazione da cancerogeni fisici o chimici, puod attivare dei geni cellulari repressi o disattivare geni che hanno importanti effetti soppressori sulla proliferazione incontrollata delle cellule. Una teoria unificante dei tumori: gli oncogéni cellulari Studi condotti su neoplasie umane e sperimentali hanno fornito prove che la maggior parte dei tumori deriva da una singola cellula trasformata da una mutazione somatica. Sebbene i tumori benigni ¢ maligni possano essere causati da molti agenti chimici, fisici e virali, questi possono avere tappe comuni finali rappresentate dal danno al DNA. Quali tra le possibili mutazioni siano cancerogene é rimasto un problema insolubile fino allo svi- luppo della genetica molecolare. A meta degli anni sessanta era stata avanzata |’ipotesi rivoluzionaria che il genoma dei virus a RNA fosse trascritto in DNA con un meccanismo che realizza l'inversione del flusso di informazione. Quest’ ipotesi é stata provata negli anni settanta con la scoperta della transciptasi inversa (0 DNA polime- rasi RNA-dipendente). Liinfezione da retrovirus permette di introdurre nuovo materiale genetico nella cellula ospite. L'RNA virale é trascritto in DNA ed integrato nel DNA 71dell'ospite, che si arricchisce di nuova informazione genetica. Il nuovo ma- teriale genetico pud indurre la trasformazione cellulare (cioé l'acquisi- zione delle caratteristiche tumorali) con vari meccanismi, e non solo con quello pit semplice di introdurre un nuovo gene tumorale prima assente. La genetica molecolare ha descritto molti meccanismi di attivazione degli oncogeni cellulari: l'attivazione da promotore forte, l'amplificazione dell’on- cogene, l'aumento della velociti di trascrizione dell'oncogene; la modifica- zione di geni regolatori; la mutazione puntiforme dell’oncogene. La genetica molecolare ha anche chiarito che i "geni del cancro" sono geni che codifica- no per proteine che hanno essenziali funzioni attivatorie o inibitorie nel con- trollo del ciclo cellulare: 1, fattori di crescita; 2. recettori di fattori di crescita ed ormoni; 3. regolato- ri endocellulari dei segnali indotti dai fattori di crescita (chinasi); 4. pro- teine oncogene a diretto bersaglio nucleare (fattori di trascrizione). Ma gli effetti delle alterazioni degli oncogeni sono molteplici. Ciascuno degli oncogeni noti ha effetti sul livello fisiologico di prolifera- zione, differenziazione e morte cellulare programmata di un clone cellulare. Llattivazione di almeno un primo oncogene (tipicamente per una mutazione puntiforme) ¢ responsabile dell'iniziazione del tumore, pressioni dell'ambien- te (agenti chimici, fisici 0 biologici che modificano le richieste funzionali) fungono da agenti promoventi, I'attivazione sequenziale di altri oncogeni re- alizza la progressione del tumore fino alla fase di malignita pid conclamata che corrisponde all'attecchimento delle metastasi (accrescimento autonomo del tumore a distanza). Le cellule tumorali producono in difetto od in eccesso fattori di crescita che agiscono non solo sulle stesse cellule tumorali, ma anche su altre cellule dell'organismo, L'esempio piti importante é rappresentato dai fattori di crescita angioge- netici, che concorrono alla crescita tumorale inducendo una proliferazione pitt 0 meno congrua di vasi che sostengono almeno parzialmente il trofismo della massa neoplastica. Poiché questo controllo non é perfetto & comune in- contrare necrosi, sfortunatamente solo parziale, dei tessuti neoplastici mali- gni. Un altro meccanismo che contribuisce alla morte delle cellule tumorali ¢ quello immunitario. Le proteine codificate dagli oncogeni sono infatti, per quanto di poco, diverse dai componenti noti al sistema immunitario e quindi antigeniche. BRimandiamo al capitolo dedicato all'immunologia ed alla immunopatolo- gia la descrizione delle reazioni immunitarie verso i tumori e le "contromisu- re" che essi attuano, non diversamente dagli agenti patogeni biologici (quali effettivamente dovrebbero essere considerati), per sfuggire agli attacchi im- munitari. 6.4. La malattia tumorale La sintomatologia di un tumore maligno é per molta parte legata agli ef- fetti locali sia del tumore primitivo (la dove si é sviluppato il clone trasfor- mato) sia delle sue metastasi. Le manifestazioni cliniche anatomiche sono quelle di masse neoformate o di ulcerazioni (con emorragie). Segni funzionali sono secondari anche a meccanismi occlusivi e a ipo- o iper-funzioni endocrine. In ogni caso: 1. il tumore limita la funzione di tessuti ed organi sostituen- dosi alle popolazioni di cellule differenziate che li costituiscono; 2. attiva ri- sposte infiammatorie per la presenza di necrosi e/o di risposte immunitarie, che sono inefficaci nell'eliminarlo, ma molto dannose per i tessuti in cui si accresce la massa neoplastica. Tuttavia non tutto é facilmente interpretabile in tal modo, sicché anche il rilascio di citochine (diretto oppure indiretto tramite i processi infiammato- ri) ha un ruolo non marginale nella progressione ¢ nella fatale conclusion della malattia tumorale. Di questi fattori solubili che regolano la prolifera- zione, la differenziazione, I'apoptosi o le funzioni delle cellule bersaglio di- remo esaurientemente nel capitolo dedicato all’infiammazione. La febbre, l'anoressia, la perdita di peso ¢ la cachessia sono a diverso grado imputabili a vari fattori solubili, alcuni dei quali hanno importanti ef- fetti catabolici a livello cellulare, particolarmente accentuati nel caso di una citochina secreta dai macrofagi, il fattore di necrosi tumorale (TNF, dall'in- glese Tumor Necrosis Factor). 79Tumori benigni epiteliali Particolare di una verruca: la massa tumorale epiteliale si sviluppa verso Vesterno, accompagnata da tessuto connettivo e vasi. Metastasi linfoghiandolare di un adenocarcinoma dello stomaco Entro il bordo superiore dell'immagine si indovinano i centri germinativi che caratterizzano il linfonodo. In basso si vedono le strutture ghiandolari della metastasi. 80Capitolo 7 INFIAMMAZIONE RISPOSTE INTEGRATE ALLA LESIONE Ugo Carraro INFIAMMAZIONE ACUTA. Katia Rossini e Ugo Carraro GUARIGIONE DELLE LESIONI LOCALI PER RISOLUZIONE, RIGENERAZIONE O RIPARZIONE ..0.0..0.00c0000.004.. ey Ugo Carraro e Katia Rossini INFIAMMAZIONE CRONICA Ugo Carraro, Katia Rossini Risposte integrate alla lesione Trattando I'etiopatogenesi degli agenti fisici, abbiamo introdotto il con- cetto che le malattie possono essere Processi patologici, che consistono di una fase molto rapida, coincidente con lassorbimento o la perdita dell'ener- gia cinetica (come nel caso della traumatologia della strada), seguita da una serie complessa di eventi adattativi e lesivi. In questi casi é ben evidente che al Primo effetto (lesione prima) seguono fasi che si prolungano nel tempo, giacché del quadro patologico fanno parte i Processi di infiammazione, e di risoluzione o di rigenerazione e riparazione tessutale, che normalmente riducono, ma che talora accentuano, le lesioni funzionali ed anatomiche. Altrettanto spesso, le malattie sono pero processi subdoli che si manife- Stano tardivamente per il sommarsi di molte lesioni prime, ciascuna delle quali é di per se irrilevabile ed irrilevante nell’econimia funzionale dell’or- ganismo. 81Nel capitolo dedicato alla patologia cellulare abbiamo introdotto il con- cetto che l'esposizione dell'organismo ad agenti patogeni interni ed esterni provoca effetti che possono consistere in: 1, adattamenti funzionali e/o strutturali delle cellule proprie di un tessuto (ad esempio, degli epatociti, dei miocardiociti, delle cellule dei tubuli renali); 2. risposte pid complesse, realizzate dal modificarsi del numero delle cel- lule parenchimali ¢/o dei rapporti tra i diversi tipi cellulari che costitui- scono i tessuti e gli organi. I tessuti, ed ancor pid gli organi, non sono infatti una semplice somma di tante cellule giustapposte, pit o meno lassamente adese, ma una complessa organizzazione di tipi cellulari diversi, in cui svolge un ruolo essenziale il tessuto connettivo che, oltre a fungere da scheletro anche in organi in cui é rappresentato da, esili strutture (fibre collagene reticolari), contiene nervi e vasi. Questi ultimi svolgono un'attivita trofica fondamentale sostenendo o limitando le funzioni e le masse cellulari. Gradi diversi di attivita richiedono infatti quantita diverse di energia, che sono rese disponibili tramite il flusso sanguigno. Questo é regolato essen- zialmente da meccanismi locali (nervosi ed umorali) che, al crescere dell'at- tivita, inducono aumento del flusso (iperemia da lavoro). Un caso estremo di iperemia da lavoro é quello delle risposte integrate cellulari e tessutali alla lesione. Tra gli altri effetti, esse hanno quello di in- nescare una risposta integrata locale, che dal suo sintomo pit facilmente rilevabile nei tessuti superficiali, l'aumentata temperatura della parte, é stato riconosciuto e descritto fin dall'antichita come infiammazione o flogosi (dall'equivalente termine greco). In conclusione, definiamo integrata una risposta che si realizza per la coordinata attivita di pit tipi cellulari e di pid strutture anatomiche da essi costituite. Definiamo come risposte locali, quelle in un volume definito di tessuto, che é sede o é in prossimita della sede di azione dell'agente patoge- no. Tratteremo in questo capitolo I'infiammazione, la rigenerazione ¢ la ripa- Tazione. Discuteremo in successivi capitoli le risposte integrate sistemiche, quelle in altre parole che sono innescate mediante messaggi nervosi o sostanze chimiche circolanti in organi e/o tessuti lontani dalla sede d’azione dell'agen- te patogeno. 82Infiammazione L’infiammazione non é di per se stessa, né necessariamente, una situa- zione morbosa. Pid spesso é parte dei processi reattivi di un tessuto vivente ad agenti patogeni fisici (traumi meccanici, correnti elettriche, radiazioni, etc.), chimici (sostanze estranee alla normale composizione dei tessuti, va- riazioni del pH, variazioni della concentrazione di metaboliti normali) 0 bio- logici (virus, batteri, protozoi, etc.). Essa pud essere perd anche la conseguenza dell'attivita di altre compo- nenti dei meccanismi di risposta integrata alla lesione, sia locale (la stessa infiammazione), che sistemica (meccanismi immunologici). Infiammazione E una risposta coordinata della microcircolazione tessutale, caratterizzata dalla ridistribuzione tra il compartimento intravasale e quello extravasale di liquido e di cellule della serie bianca del sangue. Ruolo fisiologico o patologico dell'infiammazione Consideriamo come episodi fisiologici di infiammazione, tutti quelli che si concludono con la risoluzione del processo patologico. Tipicamente, gua- rigione per risoluzione della lesione prima ¢ dell’essudato, che porta al ripri- stino funzionale del tessuto coinvolto. Quando cid non awviene rapidamente, il permanere dell'infiammazione puo a sua volta essere causa di lesioni anatomiche con perdita di sostanza, la cui evoluzione pud essere completamente favorevole, se la rigenerazione tessutale & possibile, ma pitt spesso esita in processi riparativi con cicatrici limitanti la funzione degli organi coinvolti. Risoluzione Evento terminale di un processo patologico transitorio, che si conclude con il ripristino funzionale ed anatomico del tessuto coinvolto. Considereremo come Patologia dell’Infiammazione sia la sua inadegua- tezza/assenza sia tutte le evoluzioni e gli esiti della risposta infiammatoria diversi dalla risoluzione. 83. Deficit della risposta infiammatoria 2. Evoluzione in necrosi suppurativa dell’essudazione purulenta (forma- zione del pus) . Cronicizzazione dell’angioflogosi . _Eyoluzione in istoflogosi . Guarigione parziale di lesioni distruttive (caratterizzate da iniziale perdita di tessuto) WEY Infiammazione acuta e cronica Il processo infiammatorio é caratterizzato da eventi morfologici e funzio- nali organizzati in maniera cronologica, e pud essere acuto 0 cronico, a se- conda non solo della durata, ma anche dell’intensita in funzione della natura dello stimolo ¢ delle variabili risposte dell'organismo agli agenti patogeni. Data la complessita di tali interazioni (si veda l'etiopatogenesi degli agen- ti biologici o il capitolo dell'immunopatologia), per la definizione e la classi- ficazione delle infiammazioni continuano ad essere utilizzati criteri istopato- logici. Per questo non dovra meravigliare che un tipico quadro di “infiammazio- ne acuta” caratterizzi l'osteomielite purulenta, che in realta dura decenni e che quindi, clinicamente, é una tra le patologie spontanee umane pit croni- che, o che nelle malattie autoimmuni si susseguano per tutta la vita episodi di “infiammazione acuta” e di “infiammazione cronica”. Per queste difficolta di correlare i quadri clinici con gli aspetti istopatolo- gici, si sono fissate definizioni alternative, valorizzando le caratteristiche a- natomiche. Cosi useremo come sinonimi i termini “infiammazione acuta” o “angioflogosi” per i quadri caratterizzati tipicamente da un rapido decorso (almeno all'esordio) di eventi vascolari (dal greco angio: vaso) ed “infiam- mazione cronica” o “infiammazione produttiva” o “istoflogosi” (dal gre- co, isto: tessuto), per quadri a pit lento decorso, che producono neoforma- zione di un vero e proprio tessuto “infiammatorio” e non semplicemente I'ac- cumulo di cellule essudate. Oggi le conoscenze dei meccanismi del differenziamento cellulare, e dei fattori di regolazione intercellulare che li controllano, consentono una visio- ne unitaria dei processi di infiammazione, riparazione e rigenerazione. Per questo é ancora pit giustificata che in passato una trattazione unitaria e sin- tetica dei processi locali di reazione e di guarigione delle lesioni. 84Ogni agente patologico é infatti, in dose adeguata, uno stimolo infiamma- torio. La “lesione prima”, da ciascuno determinata (e spesso non avvertita), modifica la regolazione dei meccanismi omeostatici dei tessuti, innescando risposte sia di perdita di funzioni, sia di espressione di programmi genetici normalmente repressi. L'infiammazione é realizzata da: 1. una diversa regolazione della perfusione ematica che realizza un aumento del flusso (iperemia attiva) per azione di mediatori in minima parte nervosi (fondamentali nel controllo della perfusione per altre fun- zioni), ma essenzialmente per l'aumento della concentrazione locale di molecole (mediatori chimici dell'infiammazione) che trovano nelle cellule vascolari bersaglio recettori ad alta affinita; >. una diversa regolazione della qualita ¢ della quantita del liquido inter- stiziale (essudazione), ma anche delle molecole strutturali dell'intersti- zio (processi di riparazione); 3. una diversa regolazione delle cellule dell'infiammazione, cioé di: 3.1 granulociti polimorfonucleati (fagocitosi), 3.2 monociti, che vanno ad accrescere localmente le attivita fagocitarie dei macrofagi stanziali del sistema endotelio-istiocitario (fagocitosi), 3.3 linfociti T e B, e quindi delle plasmacellule (infiammazioni im- muno-mediate), 3.4 una premessa alla diversa regolazione del turnover delle cellule proprie del tessuto (rigenerazione) quando si abbia necrosi 0 “per- dita di sostanza”. Continua ad essere perd didatticamente utile una scomposizione di questo processo unitario secondo lo sviluppo nel tempo, perché i quadri clinici pos- sono essere dominati da una delle fasi del processo fisiologico di risposta in- tegrata alla lesione locale (come cioé se il processo saltasse alcune tappe © Si cristallizzasse in una di esse). Inizieremo percid con la cosiddetta infiamma- zione acuta. 857.1, Infiammazione acuta (angioflogosi) Nell’infiammazione acuta prevalgono fenomeni vasali ed essudativi (an- gioflogosi) rispetto a quelli di replicazione e differenziazione cellulare (isto- flogosi). Essa é caratterizzata: 1. dal rossore (in latino, rubor) dovuto alla dilatazione dei vasi (arteriole, capillari e venule postcapillari); 2. dal calore (in latino, calor) dovuto all’aumento del flusso sanguigno; 3. dall’edema (in latino, tumor, massa) dovuto alla formazione di essuda- to, cioé all’accumularsi di liquido contenente proteine nello spazio e- xtravascolare; 4. dal dolore (in latino, dolor) dovuto all'eccitazione delle terminazioni nervose da parte della pressione esercitata dall’edema o di fattori chimi- ci rilasciati durante |’infiammazione; 5. dalla perdita di funzione (in latino, functio lesa), quando I’edema ed il dolore sono marcati o le lesioni tessutali (sia direttamente, sia per un’evoluzione cicatriziale) interferiscono con I'attivita delle strutture anatomiche. La dilatazione dei vasi avviene precocemente coinvolgendo le arteriole le cui pareti, dopo una rapida fase di contrazione (dovuta all’adrenalina e alla noradrenalina liberate dai mastociti e dalle terminazioni nervose), si rilascia- no permettendo un aumento del flusso sanguigno (iperemia attiva), che in seguito rallenta, ma sempre mantenendo valori di flusso pit elevati di quelli in zone non coinvolte. Contemporaneamente nei capillari e nelle venule po- stcapillari le giunzioni intercellular tra cellule endoteliali (in sostanza chiuse in condizioni fisiologiche) si allentano (aumento della permeabilita capil- lare), facilitando la fuoriuscita dai vasi di liquido e di elementi cellulari (es- sudato). Formazione dell’essudato Per capire la genesi dell’essudato, dobbiamo ricordare come si forma e si mantiene la normale quantita di liquido negli interstizi dei tessuti. La figura 1 mostra che imbibizione dei tessuti é il risultato di un equili- brio tra la pressione idrostatica del sangue, che fa filtrare acqua attraverso la Parete capillare, ¢ la pressione osmotica delle proteine del plasma (pressione oncotica del plasma), che tende a farla rientrare. In condizioni normali, il 86flusso del liquido (trasudato) va dai vasi ai tessuti nel tratto arterioso e dai tessuti ai vasi nel tratto venoso del capillare. I] poco trasudato che non ritor- na nel microcircolo sanguigno da origine alla parte liquida della linfa. In numerose patologie possono avvenire modificazioni dei meccanismi fisiologici che regolano gli scambi di acqua e soluti tra sangue e tessuti: se la pressione idrostatica aumenta sicché anche nel tratto venoso bilancia o supe- ra la pressione oncotica, il flusso é rivolto, in tutto il microcircolo interessa~ to, dai vasi verso i tessuti, con il risultato di un aumento del liquido intersti- ziale. Quando il liquido che si accumula nell'interstizio ha la stessa bassa concen- trazione di proteine di quello normalmente presente in questa sede si parla di trasudato (vedi, Edemi). Nell’infiammazione pero oltre alla pressione idro- statica aumenta la permeabilita vasale, per I’apertura delle giunzioni tra le cellule endoteliali. Oltre all’acqua ed ai cristalloidi, fuoriescono le proteine plasmatiche: si parla in tal caso di essudato sieroso. La di ita differenza tra concentrazione proteica del plasma e del liquido interstiziale abbassa la pressione oncotica nei capillari, contribuendo a trattenere I’acqua nell’in- terstizio (edema). L'essudato si pud perd arricchire di altri elementi del sangue, sicché sono de- scritti vari tipi di essudato, che si possono classificare in funzione dei com- ponenti molecolari e cellulari del sangue, che si ritrovano nell’essudato: 1. essudato sieroso, quando oltre all'acqua ed ai cristalloidi “essudano” per I'aumentata permeabilita dei vasi le proteine del siero (albumina ¢ globuline, ma non il fibrinogeno), come ad esempio nel caso delle bolle che si formano tra epidermide e derma in seguito a congelamenti, ustio- ni, irradiazioni; 2. essudato fibrinoso, quando vere e proprie lesioni endoteliali consento- no la fuoriuscita del fibrinogeno, che si converte in fibrina (es. polmoni- te lobare, pericardite fibrinosa, difterite); 3. essudato purulento, quando alla componente liquida si aggiungono per diapedesi chemiotattica cellule bianche del sangue, i neutrofili polimor- fonucleati; 4, essudato emorragico, quando nell'essudato sono presenti in numero si- gnificativo i globuli rossi, che sono spinti nell'interstizio dall’ac- cresciuta pressione idrostatica attraverso vere lesioni degli endoteli. 87Formazione dell'essudato TRASUDATO Pressione idrostatica Pressione osmotica. = = — — ~ Caillare venoso 88Essudato fibrino-purulento in polmonite lobare franca 7.2. Le cellule dell'infiammazione acuta Un importante aspetto difensivo della risposta infiammatoria é dato dalla migrazione dal sangue al sito di flogosi di diversi tipi di cellule ematiche della serie bianca. Nell’infiammazione acuta l’essudato pud essere ricco di leucociti polimorfonucleati (PMN, detti anche granulociti per la presenza di granuli neutrofili, basofili o eosinofili nel citoplasma) e di monociti che mi- grano per diapedesi attraverso gli spazi inter-giunzionali delle cellule endoteliali. Quando lo stimolo infiammatorio ha proprieta antigeniche permane per almeno qualche giorno, cioé si cronicizza, I'infiammazione vede la partecipazione essenziale di linfociti ¢ plasmacellule. Ma ritorneremo pid sotto su quest’ argomento. Nelle angioflogosi, il rallentamento del flusso ematico facilita l’adesione delle cellule ematiche all’endotelio dei vasi e I’azione chemiotattica di so- stanze chimiche presenti nel focolaio di flogosi. 89Granulociti Monociti Linfociti Plasmacellule Nella prima fase dell’infiammazione acuta si ha un essudato ricco di PMN neutrofili che espletano un’ intensa attivita fagocitaria e producono so- stanze ad azione proteolitica. | PMN hanno un movimento direzionale guida- to da fattori chemiotattici (prodotti batterici, prodotti di neutrofili e masto- citi, prodotti dell'attivazione del Complemento) che, legandosi a recettori sulla superficie dei neutrofili, attivano i sistemi dei secondi messaggeri pro- vocando l’aumento del Ca2* citoplasmatico con riarrangiamento del cito- scheletro. I PMN, che derivano per continua proliferazione da cellule progenitrici del midollo osseo, hanno in circolo una breve vita (pochi giorni). Una volta giunti nei tessuti, essi possono andare incontro alla “fisiologica” morte apop- totica (con fagocitosi da parte dei macrofagi), che non produce danni ai tes- suti, oppure a una necrosi massiva con rilascio incontrollato dei loro enzimi lisosomiali, che digeriscono sia se stessi, sia le cellule morte dei tessuti ¢ la fibrina, In tal modo il danno puéd estendersi ai tessuti normali vicini (necrosi colliquativa purulenta). Essi producono anche un pirogeno endogeno, che provoca l’insorgenza della febbre durante le infiammazione acute. Morfologicamente sono caratterizzati da un nucleo plurilobato e da un ci- toplasma ricco di granuli lisosomiali (contenenti fosfatasi, nucleasi, lisozima, 8-glucoronidasi, elastasi, mieloperossidasi, callicreina e plasminogeno) e granuli specifici (contenenti lattoferrina e lisozima). | PMN circolano nor- malmente nel sangue e sono prodotti per maturazione di precursori cellulari nel midollo osseo; il loro rifornimento é accresciuto da fattori di crescita (ci- tochine) provenienti dal processo infiammatorio, che stimolano la prolifera- zione e la differenziazione dei precursori. 90Cellule implicate nell’infiammazione acuta e cronica. Oltre alle cellule nucleate del sangue - leucociti polimorfonucleati neutrofili ed eosinofili, monociti (qui indicati con il nome pitt generale di macrofagi), linfociti e piastrine - sono illustrate le cellule che si os- servano negli interstizi tessutali: le plasmacellule (vedi: Immunopoie- si) e le mastcellule (vedi: mediatori chimici dell’infiammazione). 6I PMN generano radicali liberi che uccidono i batteri fagocitati e sono una sorgente di acido arachidonico, che é un precursore delle prostaglandine, L'adesione dei PMN all’endotelio porta alla loro aggregazione lungo le pare- ti dei vasi in un processo detto di marginazione. La loro adesione é conse- guenza dell’attivazione endoteliale, che in condizioni fisiologiche previene l'aggregazione, mentre durante I’infiammazione acuta diviene appiccicoso per i neutrofili e i monociti. I granulociti neutrofili si trovano in grandi quantita nelle infiammazioni causate da infezioni di origine batterica, in particolare di un gruppo di agenti che per questo sono detti piogeni, cioé generatori di pus. E un utile eserc’ zio, nell’introduzione allo studio dei processi infiammatori, tenere distinti il concetto di essudato purulento (che abbiamo definito come un essudato ricco di PMN), da quello di pus, un liquido cremoso e maleodorante costitui- to sia da essudato purulento, sia dai prodotti della necrosi colliquativa, che pud investire (non obbligatoriamente) i tessuti oltre che gli stessi leucociti PMN. Essudazione purulenta: A, Chemiotassi dei leucociti e fagocitosi B, Meccanismi della fagocitosi batterica da parte dei leucociti I granulociti eosinofili sono invece abbondanti negli essudati e nei tessu- ti colpiti da infiammazioni secondarie a reazioni allergiche e nelle infezioni 92da elminti. Hanno capacita simili ai neutrofili ma sono in grado di fagocitare anche emazie sensibilizzate dall’anticorpo specifico, hanno attivita perossi- dasica, ma non contengono lisozima. Contengono enzimi in grado di degra- dare i mediatori della flogosi, tra cui l’istamina. ‘Altra cellula presente nelle fasi di risoluzione di una infiammazione acuta @ il macrofago. I macrofagi derivano dai monociti del sangue e, come i gra- nulociti, sono prodotti per maturazione di precursori cellulari nel midollo os- seo. Hanno una vita assai pitt lunga dei PMN e sono in grado di moltiplicars nella zona di infiammazione. I macrofagi sono caratteristici delle fasi pit tardive della flogosi acuta o delle infiammazioni croniche (istogene 0 pro- duttive). I macrofagi hanno attivita fagocitaria intensa e possono inglobare pi sostanze e materiali rispetto ai neutrofili (macro, dal greco grande). Essi producono fattori di crescita ¢ citochine, che mediano eventi essenziali della risposta infiammatoria ed hanno un ruolo eminente nella risoluzione degli essudati purulenti e, pit in generale, nella riparazione di lesioni con necrosi © perdita di tessuto. Sono le cellule che avviano i processi immunitari, fa- gocitando microrganismi o complessi plurimolecolari e degradando in parte le macromolecole non-self (antigeni). L’importanza della fagocitosi Come abbiamo gia detto i neutrofili, ma ancor pit i macrofagi, hanno ca- pacita fagocitarie e possono ingerire attivamente germi patogeni che sono poi distrutti sia dagli enzimi lisosomiali sia da meccanismi che generano ra- dicali liberi. La fagocitosi é un processo complesso che procede per fasi successive: a) riconoscimento del materiale da fagocitare ed aderenza a questo; b) inge: ne e formazione del fagosoma; c) fusione dei lisosomi col fagosoma e for- mazione del fagolisosoma; d) digestione del materiale fagocitato. Alcuni microrganismi patogeni sono in grado di resistere alla fagocitosi per mezzo di una capsula antifagocitaria od altro materiale di superficie. In questo caso i neutrofili sono in grado di agire in vari modi. Se il microrgani- smo si trova negli interstizi di un coagulo di fibrina o fra leucociti adiacenti in essudati ricchi di cellule si avra una “fagocitosi di superficie”. Quando questo non é sufficiente sono indispensabili le opsonine, anticorpi specifici contro la capsula e la parete batterica. | neutrofili presentano recettori di membrana per la porzione Fc dell’anticorpo e quindi fagocitano il complesso opsonina-batterio. Le opsonine come tutti gli anticorpi sono altamente speci- fio’ (93)fiche. Un meccanismo antifagocitario di certi microbi é rivolto all"inibizione della opsonizzazione (es. Staphylococcus aureus). Anche il complemento soccorre i neutrofili nella loro azione fagocitaria. Infatti il complesso opso- nina-microbo attiva i componenti del complemento, che si fissano sulle op- _ sonine poste sulla superficie batterica. Questo favorisce la fagocitosi dato che i neutrofili e i macrofagi possiedono recettori per il complemento.Inoltre le pareti di alcuni microrganismi (es. Salmonella, E. Coli) possono attivare il complemento anche in assenza dell’anticorpo (via alternativa). Il processo di fagocitosi inizia con I’ingestione nel citoplasma del mi- crorganismo che viene racchiuso in un vacuolo detto fagosoma. Il fagosoma’ si fonde con i granuli neutrofili ricchi di enzimi lisosomiali. A questo punto si ha un’esplosione respiratoria che porta ad un rapido consumo di ossigeno, alla stimolazione dello “shunt” degli esosomonofosfati e alla formazione del- V'anione superossido, del radicale ossidrile e dell'acqua ossigenata, L’uccisione avviene quindi sia con meccanismi dipendenti sia non dipenden- ti dall’ossigeno. I meccanismi non dipendenti comprendono vari fattori liso- somiali: a) proteine cationiche che danneggiano le membrane batteriche; b) lisozima ed elastasi che attaccano i mucopeptidi della parete di alcuni batteri; c) la lattoferrina che lega il ferro necessario per la replicazione batterica; d) l’elevata acidita (pH 3.5-4) dovuta all’acido lattico prodotto dalla glicolisi e che attiva molti enzimi lisosomiali. I meccanismi di uccisione dipendenti dall’ossigeno sono mediati dall’acqua ossigenata ¢ dai radicali liberi. L’effetto battericida dell’acqua os- sigenata richiede |’ intervento di un enzima lisosomiale, la mieloperossidasi e di alogenuri come lo ione I’ ¢ il CI’. Pud seguire sia l’alogenazione della pa- rete batterica sia la trasformazione degli aminoacidi della parete batterica in aldeidi; entrambi i meccanismi portano alla morte del microbo. II processo della fagocitosi é essenzialmente lo stesso anche nei macrofagi dove perd mancano le proteine cationiche, la lattoferrina e la mieloperossidasi che & funzionalmente sostituita dalla catalasi. Infine la distruzione delle particelle estranee é associata con la formazione di un corpo residuo contenente mate- tiale degradato. Del ruolo essenziale dei macrofagi nell’iniziare e nel realizzare la risposta immunitaria specifica verso antigeni microbici si ¢ gia detto molto (vedi an- che qui di seguito il punto 3.), ma torneremo ad approfondime I’analisi nel capitolo dedicato all’Immunologia.73.1 mediatori chimici dell’infiammazione acuta E ormai assodato che le manifestazioni macroscopiche microscopiche dell'infiammazione sono innescate e regolate da sostanze chimiche, prodotte o rilasciate nella sede dell'infiammazione. | “mediatori chimici dell'infiammazione” possono essere: 1. derivati dal plasma sanguigno 2, di origine cellulare (sia tessutale sia di organismi patogeni) ‘Cosi come sono rapidamente prodotti, i mediatori sono subito inattivati nel sito di flogosi, realizzando cosi quelle pronte remissioni, che si osserva- no nelle vere infiammazioni acute. 1 MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE JERIVATI DA. PROTEINE DEL PLASMA Sistema delle Chinine Bradichinina, Callicreina e attivatore del plasminogeno Sistema del Complemento 3, C5, C567 Sistemi della Coagulazione/Fibrinolisi Fibrinopeptidi di lisi del fibrinogeno Prodotti di lisi della fibrina RILASCIATI DALLE CELLULE (inclusi Endotelociti, Leucociti e Piastrine) Amine Vasoattive ed NO Istamina e serotonina Ossido nitrico Metaboliti dell ‘acido arachidonico Via della ciclo ossigenasi: prostaglandine, troboxani Via della lipo ossigenasi Componenti lisosomiali Componenti cationici, proteasi acide e neutre Citochine Fattori chemiotattici, Fattori di crescita (proliferativi e/o differenziativi) Fattori pro- od anti-apoptotici 95Il principale mediatore (e per questo, il primo ad essere stato individuato chimicamente) della fase precoce dell’infiammazione acuta é ’istamina, che é liberata dai mastociti (cellule basofile dei tessuti) e dai granulociti basofili. L'istamina ¢ un prodotto di deaminazione dell'istidina, che dilata le arteriole ed aumenta la permeabilita capillare. E di particolare importanza nelle rea- zioni allergiche. Se il rilascio di istamina é localizzato a livello cutaneo cau- sa prurito, arrossamento (eritema) ed edema (ponfo). A livello bronchiale si aggiunge I'effetto broncocostrittivo della contrazione della tonaca muscolare liscia (asma bronchiale). Se il rilascio dell'istamina ¢ generalizzato, si posso- no avere fenomeni a carico del sistema cardiovascolare, che possono sfociare nello shock anafilattico. L'azione dell'istamina puo essere inibita dagli anti- staminici, che possono percid limitare ¢/o ritardare lo sviluppo dell'infiam- mazione acuta. Altri mediatori sono prodotti per attivazione di precursori circolanti col plasma sanguigno. Le chinine derivano per proteolisi di un precursore plasmatico, il chini- nogeno (per opera della callicreina e/o plasmina). II sistema é attivato dal fattore di Hageman (un fattore della coagulazione) che converte la pre- callicreina in callicreina, che é anche dotata di azione chemiotattica nei con- fronti dei PMN), promuove la conversione del plasminogeno in plasmina e agisce sul chininogeno formando bradichinina. E quest'ultima che aumenta la permeabilita vasale, provoca dolore ed attiva il sistema del complemento. Il sistema del complemento, costituito da numerose proteine plasmati- che, ha un ruolo importante sia nell’infiammazione che nell’immunita. (per una descrizione dettagliata del sistema del complemento si rimanda all’immunologia). I principali prodotti di attivazione del complemento ad attivita pro-infiammatoria sono il C3a ¢ il C5a, che aumentano la permeabili- ta vascolare liberando istamina dai mastociti e dalle piastrine. Il CSa, cosi come il C345, sono chemiotattici per i granulociti neutrofili. Il C3b opsoniz- za i batter (cioé si lega alle opsonine che sono anticorpi diretti contro la cap- sula o la parete batterica), facilitando la fagocitosi da parte dei neutrofili. Una via alternativa di attivazione é innescata da polisaccaridi e dall’endotossina dei batteri gram-negativi. Altri stimoli che attivano il com- plemento durante |’infiammazione sono la plasmina e la trombina, che si at- tivano durante la coagulazione del sangue. Anche enzimi lisosomiali dei neutrofili attivano il complemento. In tal caso si ha una sequenza di amplifi- 96cazione della risposta infiammatoria, che spesso ha risultati benefici, ma che puo portare anche a danni tessutali, soprattutto quando reni, articolazioni, cuore e cute sono sedi di infiammazione. Altri mediatori chimici della flogosi sono prodotti localmente da cellule diverse. Le prostaglandine (PG) ¢ i leucotrieni (LT) derivano da un precursore comune (I’acido arachidonico) sintetizzato in loco dalle cellule dei tessuti, dagli endoteli dei vasi e successivamente dalle stesse cellule dell'infiamma- zione. L'acido arachidonico viene liberato per azione di una fosfolipasi A2 (lisosomiale) dai fosfolipidi delle membrane cellulari. La figura 2 rappresen- ta schematicamente la sintesi di questi mediatori. La via della ciclossigenasi porta alla produzione delle PG mentre la via della lipossigenasi produce i LT. Le PG a seconda della concentrazione possono sia mediare che soppri- mere la risposta infiammatoria. Vediamo alcune funzione di questi mediatori: il TXA2 aggrega le piastri- ne e dilata i vasi, PGE1, PGE2, PGI2, PG2a, LTC4, LTD4 hanno effetti va- sodilatatori; PGE2, PGl1, PGF2a, LTC4, LTE4, LTD4 provocano aumento della permeabilita vasale, PGE2 ¢ PGI2 sono responsabili de! dolore, inoltre LTBq e TXA2 provocano la migrazione dei neutrofili verso il sito di flogosis PGE] e PGE2 impediscono la liberazione di istamina dalle mastcellule ¢ la perdita degli enzimi lisosomiali dai neutrofili. PGE2 causa febbre. fosfolipidi di membrana | fosfolipasi A2 ‘Acido arachi \ poster Ea [Figura 2. Schema della produzione Lelle prostaglandine (PG) e dei cotrieni (LT). OF;Il ruolo essenziale di questa classe di mediatori dell’infiammazione acuta é ben documentato anche dal meccanismo d'azione dei farmaci antinfiamma- tori, antipiretici e antidolorifici pit potenti: i corticosteroidei, l’aspirina (nota come rimedio naturale ben prima dell’emergere della medicina scientifica) e V'indometacina. Gli steroidi impediscono I’attivita della fosfolipasi A2 per la produzione di acido arachidonico e percié dei suoi metaboliti, l’aspirina e l’indometacina agiscono a livello della ciclossigenasi, prevenendo la forma- zione delle PG e TXA2. Sintetizzati attivamente in loco dalle cellule sono anche le citochine e Vossido nitrico. Le citochine (molecole prodotte da cellule che modificano I'attivita di tre cellule) sono polipeptidi secreti praticamente da ogni cellula dei nostri tessuti, particolarmente di quelli labili. Le cellule bersaglio sono quelle che hanno sulla superficie dei recettori ad alta affinita per questi polipeptidi. Una delle loro attivita pid importanti é infatti la modulazione del ciclo mitotico e del differenziamento cellulare (fattori di crescita). Le stesse molecole svol- gono anche attivita di mediatori dell'infiammazione dato che i recettori sono presenti anche sulle cellule endoteliali, le cellule dell'infiammazione (granu- lociti e monociti) e quelle dell'immunita specifica (linfociti). Tra i primi fattori identificati vi é stato il PAF. (Fattore Attivante le Pia- strine), che é sintetizzato dalle mastcellule, dai granulociti, dai macrofagi e dai fibroblasti e provoca vasocostrizione, aumentata permeabilita vasale, sin- tesi dei metaboliti dell’acido arachidonico ed aggregazione piastrinica. L’aggregazione piastrinica ha notevole importanza nell" infiammazione acuta perché le piastrine rilasciano mediatori chimici dopo essersi aggregate. Esse contengono granuli lisosomiali ed enzimi proteolitici in grado di aumentare la permeabilita vascolare ed inoltre sono in grado di sintetizzare prostaglan- dine. La loro aggregazione porta all’esposizione sulla loro superficie del fat- tore piastrinico 3 che, insieme ad altri fattori, porta alla produzione della trombina che con un meccanismo a feedback positivo agisce sulle piastrine portando ad ulteriore aggregazione. Le piastrine sono inoltre attivate dai complessi antigene-anticorpo poiché posseggono un recettore per il fram- mento cristallizzabile degli anticorpi (Fc) ed il legame con |’antigene- anticorpo porta ad ulteriore liberazione dei mediatori piastrinici. Le citochine pro-infiammatorie pitt importanti sono prodotti polipeptidici di monociti ¢ linfociti attivati. Le principali citochine coinvolte nellin- 98fiammazione sono le interleuchine (IL), gli interferoni (IFN) ¢ il fattore necrotizzante dei tumori (TNF). Essi hanno varie funzioni: I'IL-1 induce la sintesi di PGI, di ossido nitrico e PAF, aumenta l’espressione delle molecole di adesione cellulare sull’endotelio, stimola la proliferazione e |’attivita secretoria dei fibroblasti; TIL-S promuove la migrazione ed alcune funzioni (quali la produzione di leucotrieni ¢ la citotossicita anticorpo-dipendente) degli eosinofili; 1'IL8 at- trae i neutrofili nel sito danneggiato ed induce il rilascio di mediatori dalle mastcellule e basofili; I'IL-10 stimola la funzione fagocitaria/citotossica dei macrofagi; gli IFN inducono il rilascio di mediatori dalle mastcellule e baso- fili, hanno effetti pirogeni e promuovono la migrazione dei leucocit attiva i fagociti ed i fibroblasti, ha effetti pirogeni, promuove la migrazione dei leucociti, induce la sintesi di “proteine della fase acuta” e di IL-1 e IL-6. L'IL-2 é T'interleuchina che controlla la proliferazione linfocitaria nelle ri- sposte immunitarie. Una molecola prodotta localmente dall’endotelio, dai neutrofili e dai ma- crofagi e da altri tipi cellulari é l’ossido nitrico (NO). Sebbene solo recen- temente ne sia stata identificata la molteplicita delle azioni, I'NO é uno dei piti potenti regolatori “fisiologici” del circolo capillare. L'NO oltre ad essere un potente vasodilatatore e ad aumentare la permeabilita vascolare, é un in- termediario reattivo dell’ ossigeno in grado di mediare l’uccisione di cellule batteriche, fungine 0 protozoarie. Si ritiene inoltre che esso partecipi alla a- desivita dei leucociti agli endoteli vascolari nonché all'esplosione respirato- ria nei neutrofili e nei macrofagi nel corso della fagocitosi. Ha quindi molte delle proprieta dei mediatori chimici dell'infiammazione. 7.4. Risposte generalizzate dell’ organismo ad una infiammazione acuta persistente I sintomi clinici di un processo infiammatorio acuto non si esauriscono nei sintomi locali (rubor, calor, tumor, dolor), ma ad essi si aggiungono ri- sposte generalizzate , vale a dire estese a tutto Torganismo, quando I'in- fiammazione coinvolge un volume esteso di tessuto ¢ quindi la quantita di mediatori chimici liberati sfugge ai meccanismi locali di inattivazione, sic- ché essi si ritrovano in quantita aumentata nel sangue periferico. 99In tal caso: 1. la sintomatologia include malessere generale e febbre. 2. le analisi di laboratorio rivelano di solito un aumento: - dei neutrofili nel sangue (leucocitosi), - della velocita di eritrosedimentazione (VES) - della concentrazione nel sangue delle proteine di fase acuta, tra cui la proteina C reattiva ed il fibrinogeno, sintetizzate dal fegato per stimola- zione da PGE o pirogeni. In condizioni fisiologiche la proteina C reattiva é presente in tracce nel sangue ma il suo livello aumenta notevolmente nel giro di poche ore, in caso di infiammazione acuta, per poi tornare nella norma alla fine del processo infiammatorio. In concomitanza, nel profilo elettroforetico delle proteine plasmatiche si ha una variazione relativa dell’albumina. 3. il permanere di un agente immunogeno, generalmente di origine bio- logica esogena (antigeni dei microrganismi), ma anche endogena (auto- antigeni), scatena le reazioni immunitarie o quelle immunopatologi- che. 7.5. GUARIGIONE DELLE LESIONI LOCALI PER RISOLUZIONE, RIGENERAZIONE O RIPARZIONE Evoluzione della risposta infiammatoria acuta Come gia detto l’infiammazione non é per se stessa una situazione mor- bosa bensi la risposta coordinata dei tessuti sani a stimoli lesivi o a lesioni da essi prodotti, compresa la necrosi di tessuto da qualsiasi causa. Fine dell’infiammazione é la circoscrizione dell'agente patogeno e la guarigione della lesione da esso prodotta. Guarigione Processo che tende a riportare allo stato di salute, vale a dire ai valori anatomi- ci funzionali di organi e tessuti normali Cid avviene del tutto naturalmente quando la causa agisce per un tempo limitato e provoca danni lievi. Si pensi all'esperienza di scottature superficia- li o all'esposizione ai raggi ultravioletti nelle prime giornate estive. La cute 100esposta all'agente fisico si arrossa e si gonfia immediatamente (nel caso del- Yustione di primo grado da energia termica) 0 dopo alcune ore quando as- sorbe un eccesso di raggi ultravioletti. In un tempo di ore o giomi la produ- zione di mediatori chimici dell'infiammazione cessa, quelli presenti sono i- nattivati da enzimi proteolitici (si noti che lo stesso meccanismo molecolare che li produce anche li inattiva) e la microcircolazione torna alla sua normale regolazione: l'episodio di infiammazione si risolve con la guarigione perfet- ta, Resta magari una maggiore pigmentazione della cute, ma questa non va considerata come un effetto indesiderabile dell'esposizione all'agente fisico, dato che in tal modo aumenta I'assorbimento dei raggi a livello degli strati superficiale della cute, che quindi protetta in profondita nelle successive esposizioni. La rapida evoluzione con perfetta “restitutio ad integrum” del singolo episodio di infiammazione acuta (guarigione per risoluzione) é fre- quente anche per stimoli immunopatologici (allergie), anche se gli episodi si possono ripetere anno dopo anno (allergie stagionali) in concomitanza con la comparsa dell'antigene nell'ambiente (ad esempio in primavera-estate per la maturazione dei pollini delle graminacee). Anche la componente cellulare dell'essudato (e€ poi i fagociti mononucleati e le cellule di derivazione linfoblastica nelle infiammazioni produttive pid o meno croniche) pud scomparire dal territorio infiammato dopo aver eliminato ospiti indesiderati o demolito materiale denaturato (fibrina) 0 necrotico senza produrre danni tessutali o lasciare traccia del loro passaggio. Al cessare degli stimoli chemiotattici, per l'esaurimento della loro produzione e¢ la loro inattivazione, si accentuano infatti i meccanismi di apoptosi ed autofagocitosi delle cellule infiammatorie. I polimorfonucleati sono fagocitati dai macrofagi e questi tra loro: infine nel tessuto restano i pochi istiociti perivascolari “ospiti” normali dell'interstizio. L'infiammazione si risolve con perfetta “restitutio ad integrum”. Quest’evoluzione favorevole ¢ possibile anche nelle cosiddette infiam- mazioni croniche: i macrofagi subiscono il destino appena descritto assieme alla maggior parte degli eventuali linfociti presenti. Solo una parte di questi ultimi ritorna in circolo entrando nel pool delle cellule della memoria immu- nitaria. Altrettanto, se non piti spesso, perd I'agente flogogeno é perdurante sic- ché la liberazione dei mediatori chimici fornisce continuamente stimoli ade- guati al mantenimento dell'iperemia e dell’accentuata permeabilita capillare. 101La sede dell'infiammazione resta calda, arrossata, gonfia e dolente per giorni 0 settimane. + Radicular cyst Carie dentaria, peridontite e sequele: caduta del dente, granuloma ed asces- 102 so apicale. La formazione della placa é il cofattore etiopatogenetico decisivo sia della peridontite (che produce gengiviti, riassorbimento di osso, distruzione delle fibre che sostengono il dente, ed infine per- dita del dente), sia della carie dentaria (che estende | 'infezione pio- gena alla polpa e al peridontio apicale con conseguente granuloma ed ascesso).E nei casi di infiammazione da infezioni piogene che l'equilibrio tra in- fezione ed infiammazione trasforma queste risposte, potenzialmente protetti- ve, in strumenti di grave danno per i tessuti. I fattori chemiotattici rilasciati dai microrganismi continuano a richiamare leucociti polimorfonucleati in quantita superiore ai monociti. I microrganismi sfuggono alla fagocitosi (magari parassitando gli stessi polimorfonucleati). La morte massiva dei leu- cociti riversa cosi nella sede dell'infiammazione grandi quantita di enzimi litici e specie reattive dell'ossigeno: ¢ il tessuto sede dell'infezione piuttosto che i microrganismi a subire il danno. L'infiammazione essudativa si com- plica in un episodio di necrosi colliquativa, che evolve con diversi aspetti anatomopatologici a seconda la sede dell'infezione, ma soprattutto della na- tura del microrganismo. Appendicite flemmonosa: a, lamina peritoneale; b, connettivo lasso edematoso; ¢, tonaca mu- scolare flemmonosa (infiltrata di granulociti); d, edema nella sotto- mucosa; e, effusione emorragica; f, lume dell appendice pieno di pus; g, fronte di lisi tessutale del pt 1, arteria trombizzata; i, mesentere edematoso ed infiltrato di essudato purulento; |, linfonodo iperplasti- co; m, arteria trombizzata. 103Si formano ascessi, quando il pus si raccoglie in sacche neoformate, em- piemi quando il pus si accumula in cavita preesistenti non comunicanti con Vesterno (pleura, peritoneo), flemmoni quando I’essudato purulento non ri- mane circoscritto ma tende a diffondersi localmente nell'interstizio dei tessu- ti o lungo fasce e guaine tendinee. Clinicamente Tepisodio infiammatorio si ¢ ormai cronicizzato, anche se la durata pud variare da giorni (cisti sebacee complicate da episodi infettivi), a settimane o mesi (ascessi interni), od anni (pielonefrite od osteomielite). L'evoluzione clinica ed anatomopatologica di un ascesso ci puo servire come introduzione alle cosiddette infiammazioni croniche 0 produttive (isto- flogosi), perché in esso si manifestano contemporaneamente gli aspetti di angioflogosi (I'essudato fibrino-purulento continuamente essuda dai capillari del tessuto che circonda I'area necrotica), con quelli della componente riparativa (se non rigenerativa) che tende a sostituire con tessuti vitali la necrosi colliquativa prodotta dai leucociti polimorfonucleati. Oltre a numerosi macrofagi si pué notare nella Parete dell'ascesso anche la presenza di un ricco circolo capillare neoformato (tessuto di granulazione). L'equilibrio tra necrosi colliquativa avanzante e tessuto di iparazione che tende a confinarla e trasformarla in tessuto Cicatriziale porta prima o poi alla formazione di una fistola, cioé di un tragitto che svuota all'esterno o in un canale naturale (bronco od intestino) il contenuto di materiale colliquato del- Tascesso. L'intervento del chirurgo é sostanzialmente quello di anticipare tale evento. L'uso combinato dell chirurgia e dei farmaci sposta a favore dei Processi di riparazione l'equilibrio, che prima era a favore degli agenti mi- crobici. L'essudazione purulenta diminuisce, i macrofagi fagocitano i polimor- fonucleati, la necrosi cessa di avanzare: prevale la risposta riparativa e la cavita dell'ascesso si tiempie per cicatrizzazione (guarigione per riparazione). Quando questa fase di equilibrio tra lesione e riparazione si mantiene molto a lungo (settimane, mesi od anni) piil facilmente prevalgono i quadri istopatologici dell'infiammazione istogena o produttiva. (si veda oltre). Cid é frequente nel caso di infezioni con microrganismi primitivamente Poco o per nulla lesivi. In tali casi, il meccanismo che porta alle lesioni di- 04Si ribadisce ancora una volta che non é pero la natura del processo in- fiammatorio istogeno, ma la sua estensione nello spazio e la sua durata nel tempo, che trasformano un evento utile all’organismo (il processo “fisiologi co” di riparazione della lesione) in un meccanismo patogeno che estende od addirittura attua le lesioni tessutali. E quindi didatticamente utile introdurre, prima della descrizione delle infiammazioni produttive od istogene, i concet- ti di lesione distruttiva dell'organizzazione tessutale e di guarigione per ri- generazione ¢/o riparazione. Guarigione di Lesioni Tessutali A livello subcellulare, la capacita della cellula di modificare non solo la massa, ma l’espressione genica di caratteri polimorfi (isoenzimi, isomiosine, citochine, etc.), con eventuale riespressione di isoforme embrionali, proprie dello stadio precoce di sviluppo dell’ organismo, rientra nel concetto fisiolo- gico di plasticita cellulare. ‘Ad esempio, la cosiddetta rigenerazione degli assoni e dei nervi periferici per lesioni che non coinvolgono il nucleo dei neuroni. A livello cellulare (meglio, tessutale), se segue a morte cellulare (per ne- crosi od apoptosi), a guarigione pud avvenire per Rigenerazione o per Ripa- razione. Rigenerazione, ricostituzione del numero di cellule perse mediante processi di proliferazione ¢ differenziazione (totale o parziale) delle cellule proprie del tessuto (od organo) leso. Frequente ¢ talora completa per molte lesioni coinvolgenti tessuti labili e stabili. Riparazione, ricostituzione della massa di tessuto perso mediante sosti- tuzione (parziale, totale od in eccesso) delle cellule morte con tessuto con- nettivo fibroso (cicatrice). Nel caso di lesione distruttiva, sia la fase demolitiva che quella produttiva dei processi di guarigione sono condizionate dal ripristino della circolazione per angiogenesi (formazione di nuovi capillari dagli endoteli dei tessuti va- scolarizzati limitrofi). 105Guarigione per rigenerazione o riparzione Con l’infiammazione si pud avere !’eliminazione della causa e/o della le- sione, con il ripristino anatomico e funzionale del tessuto leso. Cid accade solo se l’agente dannoso ¢ eliminato, ’essudato infiammatorio (compresa la fibrina) e i detriti cellulari sono stati rimossi, la vasodilatazione e I'aumento della permeabilita vasale cessano e le cellule specializzate lese o distrutte hanno la capacita di rigenerare (guarigione per rigenerazione). Nell'uomo la rigenerazione ¢ possibile quando la lesione interessa organi parenchimali costituiti da cellule labili (es. epiteli dei tegumenti) o stabili (es. epatociti). Se sono coinvolti tessuti costituiti da cellule perenni (cellule del sistema ner- voso centrale e cellule del miocardio) la lesione andra incontro alla ripara- zione, si forma in altre parole una cicatrice fibrosa che interferisce con lottimale funzionamento degli organi e dei tessuti. Fondamentali in questa fase di demolizione sono i macrofagi, che fagocitano globuli rossi e cellule dell’essudato e cellule necrotiche, ¢ digeriscono la fibrina su cui agiscono anche la plasmina e gli enzimi proteolitici liberati dai neutrofili. Quando tutto questo non é possibile, perché le cellule non sono in grado di rigenerare o perché il danno é stato cosi grave da distruggere l’intera or- ganizzazione tessutale (lesioni distruttive dell'organizzazione tessutale, cioé estese al connettivo ed ai vasi in esso contenuti), si creano le condizioni per l'innesco di un processo che si conclude con una cicatrice fibrosa (gua- rigione per riparazione). La lesione distruttiva dell‘organizzazione tessutale porta alla formazione del tessuto di granulazione, un tessuto connettivo neo- formato caratterizzato da: 1. anse capillari che si formano dai capillari pree- sistenti nel tessuto non danneggiato, 2. fibroblasti e 3. macrofagi, che fagoci- tano I’essudato fibrino-purulento ed il tessuto necrotico. Mentre i macrofagi ripuliscono il campo, i fibroblasti producono il colla- gene. Dopo aver sintetizzato abbastanza collagene i fibroblasti tornano allo Stato di riposo caratterizzato da scarso citoplasma e nucleo allungato (fibro- citi). Con l'accumularsi della sostanza fondamentale e delle fibre del connet- tivo, i capillari regrediscono lasciando una cicatrice poco vascolarizzata co- stituita da tessuto connettivo fibroso denso. La proliferazione e I'attivita de- gli endoteliociti e dei fibrociti sono promosse da fattori elaborati dai macro- fagi (monochine), che sono le stesse che abbiamo descritto tra i mediatori dell'infiammazione (vedi sopra). Inoltre, in seguito alla loro aggregazione, le Piastrine rilasciano nel mezzo numerosi fattori di crescita (PAF, PDGF e 106