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Farmaci usati nella chemioterapia

I farmaci attivi nel trattamento del cancro del colon-retto sono:


1. Chemioterapici convenzionali: 5-fluorouracile, acido folinico (non un farmaco antitumorale).
2. Nuovi agenti chemioterapici: capecitabina, raltitrexed, irinotecano, oxaliplatino.
3. Farmaci biologici: inibitori dellEGFR (cetuximab e panitumumab) e bevacizumab.
Chemioterapici convenzionali e nuovi chemioterapici
Il farmaco storico, che ancora oggi rappresenta un caposaldo della terapia del cancro del colon-retto, il 5fluorouracile, il quale un inibitore della timidilato sintasi1.
Successivamente si visto che lassociazione con acido folinico potenziava leffetto del fluorouracile, per un
miglioramento delleffetto inibitorio sulla timidilato sintasi.
Il fluorouracile ha rappresentato per anni il trattamento unico dei tumori del colon-retto che sembravano
sostanzialmente refrattari a gran parte dei farmaci chemioterapici; infatti per questo motivo in passato il cancro
del colon-retto era considerato una patologia di scarso interesse per loncologo medico.

In seguito sono stati scoperti nuovi farmaci:


Capecitabina: un profarmaco che viene attivato a livello epatico e produce una fluoropirimidina che di fatto
analoga al fluorouracile. un farmaco diverso perch viene somministrato per bocca, quindi ha un vantaggio da
questo punto di vista rispetto al fluorouracile, ma non in termini di efficacia.
Si dimostrato un farmaco anche sostanzialmente pi attivo da utilizzare nel paziente anziano.
Raltitrexed: un inibitore selettivo della timidilato sintasi di nuova generazione. un farmaco molto efficace
ma anche molto tossico, che ha avuto una storia travagliata.
Irinotecano: un inibitore della topoisomerasi di tipo I, sviluppato negli USA.
Oxaliplatino: un derivato del platino, sviluppato in Francia. Questo stato un po sorprendente perch un
farmaco sostanzialmente simile al cisplatino, ma mentre questultimo non ha alcuna attivit sui tumori del colonretto, loxaliplatino ha una notevole attivit.
Successivamente si pensato di associare questi farmaci al fluorouracile e sono venute fuori le due
combinazioni che oggi rappresentano la base del trattamento:
FOLFOX: combinazione di: fluorouracile, acido folinico e oxaliplatino.
FOLFIRI: combinazione di: fluorouracile, acido folinico e irinotecano.
Esiste anche lo schema FOLFOXIRI2 (fluorouracile, acido folinico, oxaliplatino e irinotecano) che sicuramente
uno schema pi tossico, ma si dimostrato molto efficace nellindurre risposte soprattutto a livello epatico.
Se ci si trova di fronte a una malattia che si vuole convertire (es. un paziente giovane, in buone condizioni, con
una malattia borderline in termini di resecabilit a livello epatico) questo schema pu rappresentare
unalternativa, anche perch si pu associare con il bevacizumab.
Quando si vuole ottenere una risposta importante a livello epatico, la scelta necessaria rappresentata o dagli
anticorpi anti-EGFR (nei pazienti non mutati) o dal bevacizumab associato allo schema FOLFOXIRI.
1 Dire timidilato sintetasi un errore.
2 Il professore lo chiama tripletta probabilmente perch non considera lacido folinico come farmaco.

Unaltra grande scoperta che ha cambiato la storia di questa malattia unitamente all'arrivo dei nuovi farmaci, ha
riguardato la somministrazione del fluorouracile.
Tradizionalmente il fluorouracile veniva utilizzato in bolo, cio si faceva uninfusione e a met dellinfusione si
dava lacido folinico. Il fluorouracile un farmaco con emivita molto breve, quindi se dato in bolo non d
tossicit ma lefficacia piuttosto modesta.
Un ricercatore francese, De Gramont, ha scoperto che il fluorouracile dato in maniera infusiva diventa pi
attivo. Quindi si cercato non solo di utilizzare il fluorouracile, ma di utilizzarlo molto meglio.
Il primo cambiamento avvenuto perch si imparato a usare meglio il fluorouracile e per laggiunta di due
nuovi farmaci con attivit molto rilevante, lirinotecano e loxaliplatino.
Farmaci biologici

Gli anticorpi monoclonali di interesse nella terapia del cancro del colon-retto sono al momento tre:
Cetuximab e panitumumab: sono anticorpi che legano il recettore per lEGF (Epidermal growth factor), che
un recettore della famiglia HER, espresso dalle cellule tumorali del colon retto. Entrambi gli anticorpi hanno una
notevole efficacia.
importante ricordare che la cascata di signalling a valle di EGFR comprende i geni della famiglia Ras.
Bevacizumab: un anticorpo, scoperto alla Genentech da Napoleone Ferrara, che lega VEGF (VascularEndothelial Growth Factor). VEGF un fattore estremamente importante per langiogenesi tumorale e regola il
flusso di sangue nel microambiente tumorale. Il bevacizumab esercita un effetto di trapping cio impedisce il
legame di VEGF con il suo recettore.
NB. Le due classi di anticorpi agiscono in maniera completamente diversa: gli inibitori dellEGFR legano le
cellule tumorali, mentre il bevacizumab non lega le cellule tumorali ma lega il VEGF deprivando il tessuto
tumorale di esso.
Ci sono stati diversi studi che hanno dimostrato lefficacia dellassociazione del bevacizumab con la
chemioterapia (FOLFOX, FOLFIRI o anche la sola capecitabina). Quindi utilizzare il bevacizumab in
associazione vantaggioso sia in prima linea che in seconda linea rispetto alla sola chemioterapia.
Inoltre si visto come pazienti che hanno fatto una prima linea con bevacizumab possano beneficiare del
bevacizumab anche in seconda linea.
Successivamente si dimostrato lo stesso per gli inibitori di EGFR3, per si fatta una valutazione che ne ha
permesso un uso pi logico: poich EGFR ha Ras nella propria cascata di signalling, ci si chiesti se fosse
possibile riconoscere meglio i pazienti che potessero beneficiare di una terapia con cetuximab.

3 Il primo studio per gli inibitori di EGFR stato lo studio CRYSTAL che ha dimostrato lesistenza di

un vantaggio dellassociazione cetuximab e FOLFIRI, rispetto al solo schema FOLFIRI.In passato si


riteneva che il cetuximab si dovesse associare con il FOLFIRI ma gli ultimi dati dimostrano che
FOLFOX e FOLFIRI in questo caso sono equivalenti.

Unanalisi retrospettiva dello studio CRYSTAL ha dimostrato che il vantaggio del cetuximab molto piccolo,
ma selezionando solo i pazienti wild-type per K-RAS e B-RAF si visto che il vantaggio diventa pi
significativo.
Si delineava lidea che il cetuximab andasse utilizzato esclusivamente nei pazienti che non avevano una
mutazione di K-RAS. Questo ha portato un grande sforzo per rendere disponibile lanalisi mutazionale
praticamente in tutti i centri oncologici. Ultimamente stato dimostrato lo stesso per il panitumumab.
Riassumendo: i pazienti wild-type possono optare per il bevacizumab, per il cetuximab o per il panitumumab,
mentre i pazienti con K-RAS mutato devono utilizzare il bevacizumab, poich la sua attivit indipendente
dalla presenza di mutazioni.
Questo ha suscitato un grande interesse e si andati a screenare anche per altre mutazioni, cio K-RAS (anche in
esoni diversi da quelli che venivano analizzati precedentemente), N-RAS (negli esoni 2, 3 e 4) e B-RAF. La
popolazione wild-type per tutte queste mutazioni traeva un vantaggio ancora maggiore (lo studio stato condotto
per il panitumumab).
Fondamentalmente si in grado di identificare un gruppo di pazienti (circa il 40%), i cosiddetti tripli negativi,
nei quali lefficacia del trattamento con anticorpo monoclonale sicuramente pi alta.
Questa una importante possibilit di individualizzare il trattamento.
NB. In questo caso, lo stadio della malattia un fattore prognostico, mentre la mutazione in RAS un fattore
predittivo (e nello specifico un fattore predittivo negativo perch predice la negativit di risposta a un
determinato tipo di trattamento).
Le mutazioni in BRAF sono ancora un fattore prognostico (e nello specifico un fattore prognostico altamente
sfavorevole), ma non chiaro se predicano o meno la negativit dellazione del cetuximab.

A questo punto si delineano diversi scenari:


Paziente mutato: deve fare sicuramente un trattamento con bevacizumab in associazione a FOLFOX o
FOLFIRI.
Paziente triplo-negativo: ha sia lopzione di utilizzare il bevacizumab che un inibitore di EGFR. Recenti studi
confermano che nei soggetti wild-type il bevacizumab, il cetuximab e il panitumumab sono sostanzialmente
equivalenti: utilizzare il bevacizumab in prima linea e il cetuximab in seconda lo stesso che fare il contrario.
In realt si visto che il cetuximab nei tripli negativi d un lieve vantaggio se usato in prima linea (ma non in
termini di sopravvivenza globale, se comparato al bevacizumab), per anche vero che il cetuximab e il
panitumumab sono efficaci anche in monoterapia quando si sono esaurite le possibilit di chemioterapia.
Da una parte si vorrebbe usarli in prima linea, ma se si usano in prima linea non possono essere usati nelle linee
successive: questo apre degli scenari abbastanza complessi.
Si tratta di farmaci relativamente ben tollerati per ad esempio il cetuximab e il panitumumab danno una
follicolite o un rash cutaneo che possono risultare fastidiosi dal punto di vista estetico; se il paziente d molta
importanza a questo effetto collaterale, non si usano gli anti-EGFR in prima linea.
Questo un esempio per sottolineare la complessit dei fattori che condizionano la scelta del trattamento e il
fatto che la scelta debba sempre essere condivisa con il paziente.
Unaltra idea stata quella di utilizzare insieme entrambe le classi di farmaci, cio cetuximab + bevacizumab.
Si visto che non solo non c un vantaggio, ma potrebbe addirittura subentrare uno svantaggio.

Altri farmaci

Regorafenib: un farmaco di efficaci modesta, attivo soprattutto alla fine della chemioterapia.
Aflibercept: una proteina chimerica che agisce come il bevacizumab, cio come VEGF-trap, pur non essendo
un anticorpo monoclonale. Si dimostrato essere attivo in associazione con il FOLFIRI, mentre non ci sono dati
riguardo allattivit con il FOLFOX.
Sembra essere vantaggioso anche nei pazienti che hanno fatto una prima linea di terapia con il bevacizumab.
NB. Non esistono studi comparativi tra bevacizumab e aflibercept, ma importante ricordare che laflibercept
va usato sempre quando gi stato usato il bevacizumab e non viceversa.
Si possono immaginare diversi scenari:
Prima linea per un paziente mutato: sicuramente si sceglie il bevacizumab rispetto agli altri anticorpi
monoclonali. In associazione per la prima linea si sceglie il FOLFOX, in modo da poter utilizzare in seconda
linea laflibercept in associazione con FOLFIRI.
Per le linee successive si hanno meno certezze, ad esempio possibile riutilizzare i farmaci della prima linea se
cera stata una buona risposta, o usare il regorafenib, che per non ha unelevata attivit.
Prima linea per un paziente non mutato non resecabile: possibile usare bevacizumab in associazione a
FOLFOX, seguiti in seconda linea da FOLFIRI e un anti-EGFR, oppure il contrario (cio lanti-EGFR in prima
linea e il bevacizumab in seconda linea).
Prima linea per un paziente da convertire: possibile usare o FOLFOXIRI con bevacizumab oppure cetuximab
con FOLFOX o FOLFIRI, perch il cetuximab un po pi attivo in termini di risposta epatica.
Chemioterapia adiuvante e neoadiuvante

Stadio I: luso della chemioterapia adiuvante sistemica non indicato.

Stadio II: il trattamento adiuvante riduce il rischio di recidiva di circa il 40%, tuttavia questo dato un valore
assoluto che vale sia nel secondo che nel terzo stadio, cio lefficacia biologica la stessa in entrambi gli stadi e
daltra parte non bisogna aspettarsi differenze visto che la malattia la stessa.
Nel secondo stadio il tasso di recidiva intorno al 20%, quindi pi dell80% dei pazienti sono gi guariti e
usando una terapia adiuvante si andrebbe a trattare molti pazienti guariti; ridurre del 40% un rischio del 20%
un risultato di una rilevanza relativa.
Secondo lEBM si parla di NNT (Number Needed to Treat): in questo caso bisognerebbe trattare 20-24 pazienti
affinch 1 di essi non ricada, gli altri verrebbero trattati in assenza di probabile beneficio.
Il problema che non si pu sapere qual il paziente che ricadr, quindi per consuetudine nel secondo stadio il
trattamento adiuvante indicato nelle seguenti condizioni:

Presenza di fattori prognostici sfavorevoli:


T4 nella classificazione TNM
Grading istologico 3
Insufficiente numero di linfonodi esaminati (< 12) per escludere che la neoplasia sia N0
Invasione linfatica, vascolare e/o perineurale
Occlusione
Perforazione

Elevato valore di CEA pre-operatorio (questo criterio incerto)


Volont del paziente: pu decidere di praticare il trattamento adiuvante anche in assenza di fattori di rischio.
Nel secondo stadio si tende a usare una monochemioterapia con capecitabina.

Stadio III: il rischio di recidiva molto pi alto quindi il risultato sar maggiore, proprio perch il numero di
pazienti che recidiveranno sar maggiore. Quindi la chemioterapia adiuvante indicata in tutti i pazienti in
stadio III.
In questo caso si pu utilizzare una terapia di combinazione: o FOLFOX o XELOX (capecitabina e oxaliplatino).
NB. Lirinotecano per motivi che nessuno riuscito a capire, pur avendo unefficacia che sostanzialmente la
stessa del fluorouracile, non ha mai dimostrato unefficacia in terapia adiuvante.
Questo probabilmente un problema dei risultati degli studi, ma fondamentalmente oggi non noi possiamo
usarlo perch non vi nessuno studio positivo. Secondo i criteri dellEBM i farmaci attivi in terapia adiuvante
sono: fluorouracile, capecitabina e oxaliplatino.
Anche gli anticorpi monoclonali invece non hanno alcun ruolo nella terapia adiuvante.
Un punto su cui si dibatte molto lutilizzo della terapia adiuvante in pazienti affetti da neoplasie con instabilit
microsatellitare4 (quindi quadri ipermutabili) allo stadio II. In questi casi non sembra esserci un vantaggio della
terapia adiuvante.
Quindi forse possiamo cominciare a considerare, solo in questo caso, che le forme con instabilit microsatellitare
siano delle forme a cui possibile risparmiare il trattamento adiuvante nel secondo stadio, anche perch hanno
una prognosi relativamente favorevole.
Per quanto riguarda la chemioterapia neoadiuvante, viene utilizzata la capecitabina.
Terapia del paziente anziano
Per quanto riguarda invece la terapia del paziente anziano, negli ultimi anni venuta fuori molto forte lidea che
il trattamento migliore sia la monochemioterapia con capecitabina associata al bevacizumab; i risultati
sembrano simili a quelli ottenibili dalla polichemioterapia.
In questo caso, se si decide di trattare il paziente in prima linea con capecitabina e bevacizumab, non ha pi
senso eseguire subito lanalisi mutazionale, ma possibile ritardarla per valutare la possibilit di utilizzare gli
anticorpi anti-EGFR in una fase successiva, magari in monochemioterapia.
Malattia avanzata
Un tumore avanzato definito come un tumore che, alla diagnosi o in occasione della recidiva, si presenta
metastatico o talmente esteso localmente da rendere impossibile la realizzazione di un intervento con intento
curativo.

4 Linstabilit microsatellitare un epifenomeno dovuto a un deficit dei geni del Mismatch Repair.

Quando si parla di tumori del colon-retto legati a instabilit microsatellitare non si intende che
linstabilit determina la neoplasia, piuttosto che il deficit dei geni del Mismatch Repair causa sia la
neoplasia che linstabilit microsatellitare.

Circa il 20% dei pazienti con carcinoma del colon-retto presentano una malattia avanzata alla diagnosi e circa il
35% svilupper una malattia avanzata anche dopo un intervento locoregionale valido.

Follow-up
Per quanto riguarda il follow-up dei pazienti che sono stati operati, oggi si tende fondamentalmente a non fare
pi tutti gli esami descritti precedentemente (esame clinico, colonscopia, sigmoidoscopia, ecc.), ma si tende a
ridurre limpatto della diagnostica per immagini.
Probabilmente la sola colonscopia sufficiente.
Conclusioni
Quando si iniziato a usare il fluorouracile la sopravvivenza attesa era nettamente inferiore a un anno, quando
sono stati introdotti FOLFOX e FOLFIRI si arrivati a circa 20 mesi, con gli anticorpi monoclonali in prima o
seconda linea si arrivati a 31 mesi.
Quindi la storia della malattia cambiata radicalmente, visto che in un decennio raddoppiata laspettativa di
vita nei pazienti con malattia metastatica di un tumore considerato in passato chemio-refrattario.
Un paziente con cancro del colon-retto 12 anni fa aveva unaspettativa di vita mediana di 12-15 mesi, mentre
oggi ha unaspettativa di vita mediana di 31 mesi. Mediana vuol dire che esistono pazienti con decorso pi
sfavorevole (es. quelli con mutazione di BRAF, in cui la chemioterapia poco efficace e si tende, quando
possibile, a usare la tripletta) e altri che vivono molto di pi di 31 mesi.
Si iniziano a vedere tanti paziente che vivono 50-60 mesi e che hanno ormai una cronicizzazione della
malattia.
Questo lo si deve alla grande qualit della ricerca clinica che stata condotta in questo particolare campo.
Ci sono naturalmente vie alternative in sperimentazione, ad esempio ci sono nuovi approcci
chemioimmuniterapici, migliori tecniche di resezione epatica, la perfusione ipertermica del peritoneo, approcci
sperimentali con nanoparticelle radioattive, identificazione di nuove mutazioni con implicazioni prognostiche
(es. PI3K), ecc.
Sono tutti approcci che devono essere validati in termini di sopravvivenza, ma fanno sperare che questi 31 mesi
possano venire ulteriormente superati.