VIII Curso de Actualidad en Urgencias.

22 de Mayo de 2012

NUEVOS Y VIEJOS
BIOMARCADORES EN EL SCA

Dr. Javier Povar Marco

Servicio de Urgencias
HOSPITAL
UNIVERSITARIO
MIGUEL SERVET !

H. U. Miguel Servet. Zaragoza

SCA en Urgencias
Rule out

Clnica ?

ECG -

Tn -

Test isquemia -

Rule in
Hamm CW et al. ESC Guidelines.. EHJ 2011.

ALTA

SCA en Urgencias
Determinaciones seriadas de Tn: intervalo hasta 2 muestra

Recomendaciones de las guias de prctica clnica:

ACC/AHA guidelines (2007, updapted 2011):

8-12 h

ACEP (2006):

8-12 h

NICE UK guidance (2010):

ESC guidelines (2011):

10-12 h
6-9 h

SCA en Urgencias
Historia clnica

! % de manifestaciones clnicas atpicas

10 min

ECG

50% de los pacientes ingresan sin dolor

! % de ECG no diagnsticos
6-12 h

Troponina 4 G

Estudios ulteriores
Ergometria

50% de troponinas negativas al ingreso

Seriacin de Tn: ! estancia en el SU

! Costos
! Recursos
! Estancias del paciente en SU

2-8 % de errores diagnsticos y altas inapropiadas

Marcadores bioqumicos en el SCA

CPR: Protena C reactiva

PaPPA: Proteina A plasmtica asociada al embarazo
h-FABP: protena transportadora de cidos grasos especfica del miocardio
BNP, ANP: Pptidos natriurticos
GDF-15: Factor de diferenciacin del crecimiento 15 (Growth Differentiation Factor-15)
ST2: Protena ST2

Chan D. BMC Medicine 2010; 8: 34.

Biomarcadores y diagnstico del IAM

1os criterios
OMS (1959)
No biomarcadores

2os criterios
OMS (1971)
Enzimas

2os bis
OMS (1979)
Enzimas x 2

1989. PRIMER
TRABAJO QUE
MIDE
TROPONINA EN
PACIENTES

CK

AST

1950

1960

Actividad
CK MB,
Mioglobina

1970

Concentracin
CK MB

1980

1990

2000

AST. LaDue S. Science 1954. CK. Hess JW. Clin Chem 1967. Actividad CK MB. Mercer D. Clin
Chem 1974. Mioglobina. Kubasikc NP. Clin Chem 1978. Actividad CK MB. Obzansky D. Clin
Chem 1980. Concentracin CKMB. El Allaf M. Clin Chem 1986.

2010

El Complejo Troponina
TROPONINA*C*

TROPONINA*T*

TROPONINA*I*

Fibra Miocrdica
ACTINA*

TROPO*
MIOSINA*

TROPONINAS: Protenas de los miofilaments finos, contraccin muscular

Troponina C: Formas idnticas en corazn y msculos esquelticos. Une
calcio.

Troponina I: Formas especficas en corazn. Inhibe contraccin.

Troponina T: Formas especficas en corazn. Facilita contraccin.

Deteccin de dao miocrdico

micronecrosis

troponina es un marcador precoz y tardo de dao miocrdico

Liberacin de troponina a la circulacin

Torrente
circulatorio

LIGADA

(5%)

micronecrosis
LIBRE

Micronecrosis: embolizacin distal de fragmentos de trombo

Troponina y diagnstico del IAM

Presencia slo en el
cardiomiocito

Absoluta cardioespecificidad

Abundante en el tejido
cardiaco

Altamente sensible

Liberacin rpida tras la

necrosis

Diagnstico precoz

Liberada en proporcin
directa a la extensin de
la necrosis

Estimacin del tamao del IAM

Persiste durante varios

das en la circulacin

Diagnstico tardo del IAM

Deteccin dao miocrdico: CK MB Tn

25-30% de pacientes con SCA y CKMB - tienen troponina +

g/L
6!

N de molculas
liberadas al plasma
en dao miocrdico
poco extenso

5!
4!
3!
2!
1!
0!

CK MB

(..= Lmite superior de referencia)

Wu AHB. Clin Chem 1995.

Tnc

Deteccin dao miocrdico: CKMB y Tn +

Predictor de riesgo de eventos adversos a corto plazo,
independiente de otros marcadores de riesgo (clnicos, ECG)

Morrow DA. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-1817.

Troponina: Marcador de riesgo

El riesgo de eventos adversos aumenta de forma proporcional
al incremento de los valores plasmticos de Tn
7,5

% mortalidad (42 dias)

8
Concentracin de
troponina (ng/ml)

6
4
2

3,4

3,7

1,7
1

0
0-0,3

0,4-0,9

1,0-1,9

2,0-4,9

5,0-8,9

>9

Antman EM. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with A
NEJM 1996; 335: 1342-9

Troponina: seleccin de tratamiento

Identifica pacientes que se benefician de determinados tratamientos

Efecto del Tirofibn (izda. Ref 1) y de Enoxaparina (decha. Ref 2) en pacientes con
SCASEST con troponina positiva o negativa (ensayos PRISM y TIMI 11-B)

Heeschen C. Lancet 1999;354:175762.

Morrow DA. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-1817.

Troponina: seleccin de tratamiento

Beneficio de estrategia invasiva frente a conservadora en el riesgo de muerte y/o

nuevo infarto de miocardio a 6 meses en pacientes SCASEST en el ensayo TACTICSTIMI 18

Morrow DA. JAMA 2001;286:240512.

Biomarcadores y diagnstico del IAM

2001
Redefinicin
IAM

1os criterios
2os criterios 2os bis
OMS (1959)
OMS (1971) OMS (1979)
No biomarcadores Enzimas Enzimas x 2

2007
Definicin
universal IAM

1989. PRIMER
TRABAJO QUE
MIDE
TROPONINA EN
PACIENTES

CK

AST

1950

1960

Actividad
CK MB,
Mioglobina

1970

Concentracin
CK MB

1980

1990

2000

AST. LaDue S. Science 1954. CK. Hess JW. Clin Chem 1967. Actividad CK MB. Mercer D. Clin
Chem 1974. Mioglobina. Kubasikc NP. Clin Chem 1978. Actividad CK MB. Obzansky D. Clin
Chem 1980. Concentracin CKMB. El Allaf M. Clin Chem 1986.

2010

Definicin Universal de IAM (2007)

Elevacin / Cada tpica de Troponina
Tn > P99 poblacin referencia

[ CV < 10%] (al menos un valor)

Acompaado por uno de los siguientes criterios:

Sintomatologa isqumica
Cambios en ECG elevacin / depresin del ST, onda T, BRIHH nuevo
Ondas Q patolgicas de nueva aparicin
Evidencia de necrosis o isquemia por pruebas de imagen
Intervencin Coronaria (APTC)

Una Tn + aislada no es diagnstica de IAM !

Thygesen K, Alpert JS,WhiteHD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the
Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur

Condiciones asociadas a una elevacin de Tn

(Causas analticas excluidas)
Cardiacas

No cardiacas

IAM con y sin ST

Enfermos crticos

Diseccin de aorta

Quimioterapia altas dosis

Contusin cardaca

Hipertensin pulmonar primaria

Ciruga cardaca

Embolismo pulmonar

Cardioversin

Insuficiencia renal

Vasoespasmo coronario

Hemorragia subaracnoidea

Miocardiopata dilatada

Mordeduras por escorpin

Insuficiencia cardaca

Sepsis y shock sptico

Miocardiopata hipertrofica

AVC

Miocarditis

Ejercicio extenuante (maratn)

Intervencin percutnea
coronaria
Post trasplante cardaco
Ablacin por radiofrecuencia
Post arritmias

Tnc : IAM vs elevaciones crnicas*

Mltiples del lmite superior de referencia

100
lesiones agudas: incremento entre dos determinaciones
(DELTA) al menos del 20% (50%?)

50

15

10

Tnc en lesiones crnicas

Tnc en lesiones agudas

12

24

36

48

72

10 das

Horas de evol.

http://www.ifcc.org/PDF/IFCC_Troponin_Web_Page_Table_of_Assays_
Company/platform/assay
Abbott AxSYM ADV
Abbott ARCHITECT
Abbott i-STAT
Beckman Coulter Access Accu
bioMerieux Vidas Ultra
Inverness Biosite Triage
Inverness Biosite Triage (r)
Mitsubishi PATHFAST
Ortho Vitros ECi ES
Radiometer AQT90
Response Biomedical RAMP
Roche E170
Roche Elecsys 2010 4G
Roche Cardiac Reader
Siemens Centaur Ultra
Siemens Dimension RxL
Siemens Immulite 2500 STAT
Siemens Immulite 1000 Turbo
Siemens Stratus CS
Siemens VISTA
Tosoh AIA II

99th g/L

%CV 99th

10% CV g/L

0.04
0.028
0.08#
0.04
0.01
<0.05
0.056
0.029
0.034
0.023
<0.1
<0.01
<0.01
<0.05
0.04
0.07
0.2
NA
0.07
0.045
<0.06

15.0
15.0
16.5
14.0
27.7
NA
17.0
5.0
10.0
17.7
18.5
18.0
18.0
NA
10.0
20.0
NA
NA
10.0
10.0
8.5

0.16
0.032
0.10
0.06
0.11
NA
NA
0014
0.034
0.039
0.21
0.03
0.035
NA
0.03
0.14
0.42
0.64
0.06
0.04
0.09

Version updated September 12, 2009; LoD = limit of detection; 99th % = 99th percentile concentration; 10% CV =
lowest concentration that has been shown to have a 10% CV (total imprecision (r) = revised assay submitted to
FDA per Inverness

Troponina en el diagnstico de IAM:

imprecisin analtica
Se adopta como punto de corte el valor en el que la tcnica tiene una
imprecisin analtica con CV<10%

TnTc 3/4 G: Punto de corte

p 99:

> 0,01 g/l

CV 10%

> 0,035 g/l

p99

Troponina en el diagnstico de IAM:

imprecisin analtica
Troponina*g/L*

Retraso diagnstico

sensibilidad diagnstica

0,05

Concentracin*con*
el*CV*<*10%*

0,04
0,035
0,03
0,025
0,02
0,015

PercenAl*99*

0.01

Concentracin*con*CV*>*10%*

0,05
0

Horas post-inicio del IAM

Prediccin de complicaciones a [Tn]

Entre el P99% y el punto de corte diagnstico (CV < 10%)

% Muerte / IAM

18

FRISC - II

P<0,001

16

14

14

P=0,004

11

12
10
8
6

4
2
0

516
<0,02

153

2281

0,02-0,039

>0,039

TnTc (g/l)

TnTc: Puntos de corte diagnstico para IAM

TnTc 1 G (1990)

> 0,2 /l

TnTc 2 G (1993)

> 0,1 /l

TnTc 3/4 G (2000)

> 0,035 /l

TnTc hs ( 2011)

> 0,013 /l (13ng/l)

Tcnicas de sensibilidad mejorada

Tcnicas de alta sensibilidad o ultrasensibles1 ( hs-Tn ):
CV < 10% a la concentracin del p 99 de la poblacin de referencia
Detectable en > 95% de la poblacin sana
(1) Apple FS. Clin Chem 2009;55:13036.

TROPONINA ULTRASENSIBLE
Viejo/Nuevo biomarcador en el SCA
Se trata de mismo biomarcador,
pero usando mtodos de alta sensibilidad (ultrasensibles):
detecta niveles 10 veces menores que Tn 4 generacin

99th ng/L

%CV 99th

% sanos
detectables

Beckman Coulter Access hscTnI

8,6

10,0

75-95%

Roche Elecsys hs-cTnT

13,0

8,0

>95%

Nanosphere hs-cTnI

2,8

9,5

>95%

Singulex hs-cTnI

10,1

9,0

>95%

http://www.ifcc.org/PDF/IFCC_Troponin_Web_Page_Table_of_Assays + Apple F. Clin Chem!2010!

TROPONINA ULTRASENSIBLE
Detectable en el >95% de la poblacin sana

**Imprecisin*******************************************
total*
*
G*50%*
*
G*40%*
*
G*30%*
*
G*20%*
*
G*10%*
*
G**0%*

p99*hombres:*16*ng/L*
p99*mujeres:****9*ng/L*
p99*total:*******13*ng/L*

hs-Tn: Diagnstico sensible y precoz de IAM

La mejora en la sensibilidad de los inmunoanalisis de Troponina

permite mejorar el rendimiento diagnstico de la lesin miocrdica
Reichlin T. Early diagnosis of MI whit sensitive cardiac troponin assays. N Engl J.
Med 2009;361:858-867

hs-Tn: Diagnstico sensible y precoz de IAM

Reichlin T. Early diagnosis of MI whit sensitive cardiac troponin assays. N Engl J.

Med 2009;361:858-867

hs-Tn: Diagnstico sensible y precoz de IAM

Reichlin T. Early diagnosis of MI whit sensitive cardiac troponin assays. N Engl J.

Med 2009;361:858-867

hs-Tn: Diagnstico sensible y precoz de IAM

Keller T. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of AMI. N Engl J. Med

2009;361:868-877

hs-Tn: Diagnstico sensible y precoz de IAM

Keller T. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of AMI. N Engl J. Med

2009;361:868-877

Troponina ultrasensible: aporta alguna ventaja en

el SU respecto a Tn convencional?

Identifica a los pacientes con IAM de forma precoz: el punto de

corte del p 99 se alcanza en 3 horas desde la llegada al SU

Tratamiento ms precoz de pacientes con necrosis miocrdica

Reducir el tiempo de evaluacin en la estrategia rule out

Reduccin del tiempo de estancia del paciente en el SU

Hamm CW et al. ESC Guidelines. EHJ 2011.

Estrategias de rule out en pacientes con

dolor torcico de bajo riesgo en el SU

Hamm CW et al. ESC Guidelines. EHJ 2011.

Troponina ultrasensible: Qu nuevos problemas

plantea al mdico de urgencias?

Identifica ms pacientes con SCA troponina + (antes diagnosticados de Angina

Inestable): 25-30%

Identifica ms pacientes sin SCA con troponina +: marcador de mal pronstico

Elevaciones crnicas por enfermedad estructural cardiaca (sin DELTA):

Enfermedad coronaria estable

IRC

Insuficiencia cardiaca

Hipertrofia ventricular severa

Elevaciones agudas en patologas no isqumicas

TEP

Sepsis

Miocarditis

Nuevos biomarcadores en el SCA:

COPEPTINA
Hipotlamo
Sistema Neuroendocrino
de respuesta al estrs

ADENOHYPOPHYSIS

Vasopresina !

ACTH !

www.netterimages.com

Cortisol hormona del estrs

Nuevos biomarcadores en el SCA:

COPEPTINA
Parte C-terminal de la prohormona de la Vasopresina (estable)

Mediana normal (sanos) :

3.7 pmol/l

Copeptina (CT-proAVP)
Struck et al. Peptides 2005;26:2500, Morgenthaler et al. Clin Chem 2006;52:112

Nuevos biomarcadores en el SCA:

COPEPTINA
Se busca un rpido y fiable rule out de IAM:
en determinacin nica a la llegada al SU (T0)
sin necesidad de repetir Tn a las 6-9 h

Dao
Miocrdico

Troponinas

Stress endgeno
& adaptacin CV

Copeptina

COPEPTINA en el SCA:
n= 487
81 IAM (17%);

30 STEMI (37%)
51 NSTEMI (63%)

Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:608

COPEPTINA en el SCA:

Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:608

COPEPTINA en el SCA:
AUC
Cop
0,76
Tn
0,86
Cop + Tn 0,97

Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:608

COPEPTINA en el SCA:

AUC
Cop
0,74
Tn
0,84
Cop + Tn 0,93
Till Keller. Copeptin Improves Early Diagnosis of Acute Myocardial Infarction
(J Am Coll Cardiol 2010;55:2096106)

Copeptina y Troponina ultrasensible en SCA

Puede Copeptina aadir algn valor a una estrategia

de rule out basada en el uso de Troponina Ultrasensible?

n = 503
Una sola determinacin al ingreso:
hs-TnT (cut off: < 14ng/L)
Copeptina (cut off: < 14pmol/L)
Giannitsis E.
Combined testing of high-sensitivity troponin T and Copeptin on presentation at prespecified
cutoffs improves Rapid rule-out of non-ST segment elevation myocardial infarction.
Clin Chem 2011; 57: 1452-1455.

Copeptina y Troponina ultrasensible en SCA

hsTnT
(STEMI + NSTEMI)

hsTnT + Cop
hsTnT + Cop
(STEMI + NSTEMI) (NSTEMI)

91,9%

97,8%

97,7%

VPN

95,8%

98,6%

99,03%

68,1%

55,9%

55,9%

VPP

51,7%

45,1%

34,4%

Giannitsis E.
Combined testing of high-sensitivity troponin T and Copeptin on presentation at prespecified
cutoffs improves Rapid rule-out of non-ST segment elevation myocardial infarction.
Clin Chem 2011; 57: 1452-1455.

Estrategias de rule out en pacientes con

dolor torcico de bajo riesgo en el SU
Protocolo de diagnstico rpido (2h):
(2-hour Accelered Diagnostic Protocol -ADP-)
ECG normal
TIMI risk score = 0
Toponina I convencional en T0 y 2h normal

ADP negativo

n = 1975
ADP positivo (no bajo riesgo): 1583 pacientes
ADP negativo (bajo riesgo): 392 pacientes (20%)
Than M, Cullen L, Aldous S, et al.
2-Hour Accelerated Diagnostic Protocol to Assess Patients With Chest Pain Symptoms
Using Contemporary Troponins as the Only Biomarker: The ADAPT Trial
J Am Coll Cardiol 2012;May 9:[Epub ahead of print].

Estrategias de rule out en pacientes con

dolor torcico de bajo riesgo en el SU
MACE (30 das): 302 pacientes (15.3%)
ADP positivo (no bajo riesgo): 301 pacientes
ADP negativo (bajo riesgo): 1 paciente
Falsos negativos protocolo ADP (prediccin de MACE a 30 das):

ECG + TIMI + Tn: 1 paciente (0,25%)

Than M. The ADAPT Trial. J Am Coll Cardiol 2012;May 9:[Epub ahead of print].

SCA: Uso de Troponina por los MU

1.-

Rule out

Identificar pacientes con muy bajo riesgo de eventos cardiovasculares

adversos a corto plazo: ALTA DEL SU

2.-

En este proceso se integran:

Escalas de riesgo pre-test

Biomarcadores: exclusin de necrosis miocrdica

Estudios adicionales (antes o despus del alta): test de isquemia, CRG, TAC

Rule in

Confirmacin del diagnstico de IAM

Informacin pronstica independiente de otros marcadores (ECG, etc.)

Identifica pacientes que se benefician de uso de frmacos o manejo invasivo

SCA: Uso de Troponina por los MU

Tn elevada: El Juicio Clnico es esencial

Revisar el contexto clnico

Monitorizar la cintica (DELTA: diferenciar elevacin aguda vs crnica)

Todo paciente con elevacin de Tn tiene dao miocrdico: precisa

evaluacin

Las elevaciones crnicas son marcadores de riesgo a largo plazo: no

deberan implicar actuacin en el SU

SCA: Uso de Troponina por los MU

TnT/I

E. Riesgo

Gua teraputica

C. Isqumica

Si

Si

Trauma cardaco

Si

No

Ciruga cardaca

Si

No

APTC

Si

No

Miocardiopata

Si

No

Shock

Si

No

TEP

Si

Si

Si / No

No

I. Renal

Si

No

Sepsis

Si

No

Cardiotoxicidad

Si

No

AVC

Si

No

Pericarditis

NUEVOS Y VIEJOS
BIOMARCADORES EN EL SCA
Reto clnico:

Precocidad y eficacia diagnstica

Reto de gestin clnica:

Protocolos eficientes

Protocolos seguros para el paciente

Reto de investigacin:

Validacin de nuevos protocolos (innovacin)

Incorporacin de nuevos biomarcadores en el SU

Hospital Universitario
Miguel Servet