TEMA MONOGRFICO

ENFERMEDADES SISTMICAS AUTOINMUNES (II)

El sndrome de Sjgren
M. Ramos-Casals, M. Garca-Carrasco, V. Gil y G. Claver
Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.

l sndrome de Sjgren (SS) es una enfermedad autoinmune

sistmica que se caracteriza fundamentalmente por la presencia de sequedad ocular (xeroftalmia) y bucal (xerostoma), debido a
la infiltracin de las glndulas lagrimales y salivales por clulas linfoplasmocitarias. Estos infiltrados originan una destruccin progresiva de las glndulas exocrinas, con la consiguiente disminucin
de las secreciones glandulares y la aparicin de sintomatologa relacionada con la sequedad de las mucosas infiltradas. La hiperactividad de los linfocitos B perifricos es el principal dato de disfuncin inmunolgica presente en el SS.
Histricamente (tabla I), las primeras descripciones de pacientes con sequedad de mucosas se realizaron a finales del siglo XIX,
aunque no fue hasta 1933 cuando un oftalmlogo sueco, Henrik
Sjgren (fig. 1), englob dichas manifestaciones en un trastorno
autoinmune generalizado que presentaba, adems, otros signos de
afeccin sistmica como artritis o anemia y con una histopatologa
caracterstica. Desde entonces y hasta nuestros das se ha ampliado
el estudio clnico, diagnstico, inmunolgico y gentico del SS hasta el punto de definir un SS primario como enfermedad autoinmune independiente, con unas caractersticas bien definidas, y
diferenciarlo del SS secundario a otras enfermedades sistmicas
(tabla II).
EPIDEMIOLOGA
El SS es probablemente la enfermedad autoinmune ms frecuente
en nuestro medio, aunque su habitual pobreza sintomatolgica, especialmente en estadios evolutivos tempranos, conlleva que a menudo est infradiagnosticada. Afecta predominantemente al sexo
femenino, con una relacin mujer:varn de 9-10:1. Los estudios
llevados a cabo en varones no han evidenciado diferencias significativas en las manifestaciones clnicas respecto a las que presentan
las mujeres, aunque s se observa una tendencia a la negatividad de
los marcadores inmunolgicos. En la mayora de los casos, el SS
aparece entre los 40 y los 60 aos de edad, aunque tambin se han
TABLA I Fechas destacables en la historia del sndrome de Sjgren
Ao

Autor

Descripcin

1882
1888
1888

Leber
Hadden
Von Mikulicz

1925

Stock

1933

Sjgren

1951

Rothman

1965

Bloch

1968
1975

Chisholm y Mason
Alspaugh y Tan

Queratitis filamentosa
Xerostoma
Aumento de tamao de las glndulas salivales
y lagrimales por pequeas clulas
redondeadas
Queratitis filamentosa y disminucin de la
secrecin lagrimal
Define la queratoconjuntivitis seca y la asocia
con artritis reumatoide y xerostoma
Primera descripcin de linfoma en un
paciente con sndrome de Sjgren
Divisin del sndrome de Sjgren en
primario y secundario
Graduacin histolgica de la biopsia salival
Autoantgenos SS-A, SS-B y SS-C

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Figura 1 Henrik Sjgren.

TABLA II Clasificacin del sndrome de Sjgren

1. Sndrome de Sjgren primario
2. Sndrome de Sjgren secundario o asociado con:
2.1. Otras enfermedades autoinmunes sistmicas
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Esclerosis sistmica
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Miopatas inflamatorias
Enfermedad de Still del adulto
Sarcoidosis
2.2. Enfermedades autoinmunes organoespecficas
Cirrosis biliar primaria
Miastenia grave
2.3. Infecciones virales crnicas
Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana
Infeccin por el virus de la hepatitis C
2.4. Otros procesos
Enfermedad del injerto contra el husped

descrito casos en edades ms tempranas de la vida, as como en

edad geritrica.
La incidencia del SS primario en la poblacin general vara entre un 1% y un 1% segn la bibliografa y los criterios diagnsticos
utilizados. La prevalencia en la poblacin adulta se considera que
oscila entre el 0,5 y el 3%. Estudios en poblacin geritrica sana
presentan cifras superiores, entre el 2 y el 5%, aunque la presencia
de autoanticuerpos es mucho menor respecto a grupos de edad inferior. Se ha sugerido que la alteracin glandular en algunos de estos pacientes se debe ms a alteraciones atrficas secundarias a la
edad avanzada que a procesos inmunes.
Los estudios llevados a cabo en otras enfermedades sistmicas
muestran una prevalencia del SS del 31% en pacientes con artritis reumatoide (AR), del 20% en los pacientes con esclerosis sistmica (ES) y del 8% en aquellos con lupus eritematoso sistmico (LES).
(1188)

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les con sialadenitis, lo que podra ser la causa de la disfuncin glandular al interferir en la regulacin neurohormonal local.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Si bien la sequedad ocular y bucal son los sntomas ms frecuentes
en el SS, en el curso evolutivo de este sndrome pueden aparecer
mltiples manifestaciones clnicas. En la gran mayora de casos la
infiltracin linfocitaria queda confinada al tejido glandular salival y
lagrimal, pero en ocasiones puede extenderse a localizaciones extraglandulares.
Afeccin oral
Figura 2 Sequedad oral.
Lengua fisurada.

ETIOPATOGENIA
No se conoce de forma adecuada la etiopatogenia del SS, aunque
se ha propuesto la existencia de factores genticos predisponentes
sobre los que podran actuar factores exgenos (principalmente infecciones virales) y factores neurohormonales.
En familias con miembros afectados de SS se diagnostican otros
casos con mayor frecuencia que en la poblacin general y tambin
existe una mayor incidencia de otras enfermedades autoinmunes
distintas al SS y de autoanticuerpos en suero. La predisposicin
gentica para el SS primario podra estar ligada a los antgenos del
complejo mayor de histocompatibilidad, tal como ponen de manifiesto diversos estudios familiares. Las frecuencias de los haplotipos B8, DR3, DR2 y especialmente del DRw 52 son superiores en
los pacientes con SS que las observadas en la poblacin general.
Recientes estudios han analizado el papel de polimorfismos genticos de diversas citocinas como factores genticos predisponentes
o modificadores de la enfermedad.
Numerosos estudios sugieren que las infecciones virales desempean un papel importante en la etiopatogenia del SS, especialmente en el caso de los virus que muestran un marcado tropismo
salival. La orofaringe podra ser el reservorio de dichos virus, que
permanecen habitualmente en estado latente bajo el control de la
inmunidad local. En determinados individuos genticamente predispuestos, los virus podran ser capaces de infectar las clulas epiteliales e inducir la presentacin de neoantgenos que iniciaran
una respuesta anmala autoinmunitaria. Los principales agentes
virales implicados son los herpesvirus (virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus herpes humano tipo 6), retrovirus (VIH y
HTLV-I), virus de la hepatitis C (VHC) y parvovirus B19. Mencin especial merece el VHC, que podra ser el principal factor
etiopatognico en el subgrupo de pacientes con SS que presentan
afeccin heptica y/o crioglobulinemia mixta.
Finalmente, las glndulas salivales y lagrimales son rganos hormonodependientes en los que una inadecuada homeostasis
hormonal podra ocasionar la atrofia glandular. Dichas glndulas
estn ricamente inervadas por fibras nerviosas que aportan estmulos trficos y a la vez controlan la funcin secretora. Los
neuropptidos liberados por los nervios simpticos, parasimpticos
o sensitivos modifican las concentraciones locales de factores de
crecimiento, como el factor de crecimiento epidrmico, el factor
de crecimiento fibroblstico y la prolactina. Asimismo, se ha demostrado la produccin aumentada de citocinas, como la
interleucina-1 o el factor de necrosis tumoral, en glndulas saliva(1191)

La sensacin de sequedad bucal es el sntoma de afeccin oral ms

habitual. Los pacientes pueden presentar, adems, dificultad para
hablar y deglutir los alimentos, tambin consecuencia de la disminucin de secrecin salival. Otras manifestaciones asociadas son la
prdida del sentido del gusto y del olfato y la aparicin de fisuras labiales (fig. 2). La ausencia del poder antisptico de la saliva favorece
la existencia de infecciones orales, principalmente colonizacin por
Candida, e incremento del nmero de caries dentales. Asimismo,
una de las manifestaciones clnicas caractersticas del SS es la hipertrofia parotdea, que aparece en el 25-50% de los pacientes, y que
en la mayora de ocasiones es unilateral, aunque en un 10-25%
puede ser bilateral. Si la parotidomegalia es persistente se debe realizar biopsia para descartar un proceso linfoproliferativo.
Afeccin ocular
En el SS se produce una atrofia del epitelio secretor de las glndulas lagrimales mayores y menores que origina una desecacin de la
crnea y la conjuntiva denominada queratoconjuntivitis seca. Aparece en ms del 90% de los pacientes y es la manifestacin clnica
del SS ms frecuente. La mayora de los pacientes presentan sequedad ocular, con incapacidad de producir lgrimas al llorar, o
escozor y sensacin de tener arenilla en los ojos. Las complicaciones derivadas de la sequedad ocular son la fotofobia, la induccin de lceras corneales y las infecciones de repeticin.
Afeccin de otras mucosas
La afeccin de otras mucosas origina una amplia variedad de manifestaciones clnicas: sntomas atribuibles a la sequedad de la mucosa respiratoria (sequedad nasal, epistaxis o tos irritativa), sequedad cutnea (xerosis) secundaria a la disminucin en la produccin
de sudor por la infiltracin de las glndulas ecrinas, sequedad y
cada del cabello, sequedad farngea con sensacin irritativa o de
disfagia y sequedad vulvovaginal, con prurito vaginal y dispareunia
en las mujeres afectadas.
Aparato respiratorio
La disfuncin y la atrofia de las glndulas mucosas que recubren el
rbol traqueobronquial originan una disminucin de la secrecin
mucosa, con aumento de su viscosidad y defectos en el aclaramiento mucociliar. La principal consecuencia es la formacin de
tapones de moco en los bronquios que ocasionan sobreinfecciones
posteriores y la disminucin del surfactante alveolar, con produccin de atelectasias laminares.
Por otra parte, los infiltrados linfocitarios pulmonares que presentan los pacientes con SS pueden localizarse en zonas peribronquiales-bronquiolares (originando enfermedad obstructiva o bronquiolitis obliterante) o bien en el parnquima pulmonar. Las
alteraciones pulmonares incluyen infiltrados linfocitarios nodulares
en el intersticio (el denominado seudolinfoma), la neumona infilJANO 17-23 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N. 1.492

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trativa linfocitaria y la transformacin maligna a linfoma pulmonar,

que debe sospecharse por la aparicin de adenopatas hiliares o
masas pulmonares. La fibrosis pulmonar, que se observa en un 510% de pacientes, puede ser la primera manifestacin clnica del
SS primario en relacin con la existencia de una alveolitis pulmonar (fig. 3). Otros procesos pulmonares, como amiloidosis, hipertensin pulmonar primaria o vasculitis, suelen ser excepcionales. A
diferencia de otras enfermedades autoinmunes sistmicas, la afeccin pleural es poco importante y suele acompaar a los casos de
SS secundario a LES o AR.
Los estudios de funcionalismo respiratorio se encuentran alterados en un 20-50% de pacientes y muestran disminucin de la
capacidad de difusin de CO (DLCO), incluso en pacientes con
escasa o nula sintomatologa. En fases avanzadas con fibrosis pulmonar aparece un patrn funcional restrictivo. En otro grupo de
pacientes se puede observar un patrn mixto restrictivo-obstructivo. El anlisis del aspirado broncoalveolar revela un alto porcentaje de linfocitos, compatible con alveolitis linfocitaria.
Afeccin cardiovascular
La afeccin cardaca en el SS es poco frecuente. Mediante ecocardiografa puede detectarse derrame pericrdico moderado hasta
en un 30% de casos, generalmente asintomtico y sin repercusin
hemodinmica. Asimismo, como consecuencia de la fibrosis pulmonar puede producirse un cor pulmonale crnico. Es excepcional la presencia de miocarditis. El fenmeno de Raynaud se observa en el 20% de casos, y su evolucin suele ser benigna, por lo que
raramente se producen secuelas vasculares importantes. En algunos pacientes se ha descrito la presencia de alteraciones cardiovasculares debidas a afecciones del sistema nervioso autnomo.
Afeccin digestiva
El tubo digestivo est cubierto por una mucosa con mltiples glndulas exocrinas cuya lesin puede originar diversas manifestaciones clnicas. Una tercera parte de los pacientes con SS suele presentar disfagia de causa multifactorial (hiposialia, hipomotilidad
del tercio superior del esfago en ausencia de esclerodermia o
dermatomiositis asociadas o disminucin de tono del esfnter inferior). Los estudios por fibrogastroscopia revelan con relativa frecuencia la presencia de gastritis. La afeccin gstrica produce una
disminucin del volumen y del contenido de las secreciones (aquilia resistente a histaminas) y un aumento del pepsingeno srico. A
pesar de la gastritis crnica, la anemia perniciosa ocurre slo en el
3% de los casos. La presencia de anticuerpos anticlula parietal
gstrica en estos pacientes es un hallazgo frecuente. La afeccin
intestinal en el SS no ha sido bien definida y se han comunicado
algunos casos de malabsorcin y asociacin con enfermedad celaca, aunque la relacin con el SS se considera dudosa.
Existe una notable similitud histolgica entre el pncreas y las
glndulas salivales. As, cerca del 50% de pacientes con SS puede
presentar insuficiencia pancretica exocrina, y en la mayora de series se describen casos de pancreatitis aguda o crnica. El pncreas
tambin puede afectarse por procesos vasculticos. As, la investigacin sistemtica de las funciones pancreticas demuestra disminucin a las respuestas de la secretina y pancreocimina, lo que sugiere que puede ser frecuente la existencia de una pancreatitis
subclnica. Por inmunofluorescencia se detectan anticuerpos contra el citoplasma de las clulas de los conductos pancreticos. En
algunos pacientes con SS se ha descrito la asociacin con colangitis
esclerosante primaria. Por otro lado, la afeccin del pncreas endocrino es excepcional.
La afeccin heptica en el paciente con SS suele indicar la existencia de procesos asociados especficos. As, en todo paciente con
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Figura 3 Alveolitis pulmonar (tomografa axial computarizada pulmonar

de alta resolucin).

SS y afeccin heptica debe descartarse en primer lugar la infeccin por el VHC, que podra afectar a ms del 10% de pacientes
diagnosticados de SS primario. La presencia de prurito, la elevacin de los enzimas de colestasis y la positividad para anticuerpos
antimitocondriales sugieren la existencia de una cirrosis biliar primaria (CBP) asociada. Tras descartar la infeccin por el VHC y la
CBP, la afeccin heptica de algunos pacientes con SS puede deberse a una hepatitis autoinmune.
Afeccin renal
La principal alteracin renal que se observa en los pacientes con
SS es la acidosis tubular renal (ATR) distal o de tipo I, que se observa en el 25% de casos, y es menos frecuente la afeccin tubular
proximal. Puede cursar de manera sintomtica (acidosis hiperclormica, hipopotasemia y nefrocalcinosis) aunque hasta un 30% de
las ATR son silentes y deben tratarse para evitar la nefrocalcinosis
y la insuficiencia renal. Con menor frecuencia se produce litiasis
recurrente y/o debilidad muscular hipopotasmica. La biopsia renal suele mostrar una nefritis linfoctica intersticial. Aunque la existencia de glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativas suele sugerir la coexistencia del SS con otros procesos, como
vasculitis sistmica, crioglobulinemia o LES, estudios recientes
han demostrado la presencia de afeccin glomerular primaria en el
paciente con SS primario.
Afeccin del sistema nervioso
La prevalencia en la afeccin del sistema nervioso central (SNC)
vara segn los diversos estudios, aunque en las grandes series suele
ser excepcional (inferior al 5% de casos). Los sntomas pueden ser
discretos e insidiosos y la afeccin puede ser tanto cerebral como
medular. La alteracin del SNC puede causar lesiones focales (dficit motores o sensitivos de tipo hemi o monoparesias) o difusas (alteraciones de las funciones cognoscitivas, meningitis aspticas, encefalopata o demencia progresiva asociada). Existe, adems, un
grupo de pacientes que evoluciona siguiendo un cuadro neurolgico indistinguible de la esclerosis mltiple, y recientes estudios han
evidenciado una mayor prevalencia de sndrome seco en pacientes
con esclerosis mltiple. El sustrato histolgico consiste en una vasculitis inflamatoria de pequeo y mediano vaso, y con frecuencia se
observan microinfartos y hemorragias que pueden deteriorar los
(1192)

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Figura 4 Vasculitis cutnea en un paciente con sndrome de Sjgren.

pequeos vasos del parnquima cerebral y las meninges. La afeccin del SNC guarda estrecha relacin con la existencia de lesiones
vasculticas en otros rganos como la piel o el msculo. La alteracin medular produce cuadros de mielitis transversa y mielopata
crnica progresiva. En el SS secundario al LES la afeccin del SNC
es ms frecuente y suele ser aguda o subaguda, y en el SS tambin
incluye la existencia de trastornos psiquitricos (depresin, hipocondriasis, somatizacin) as como trastornos cognitivos con dificultad en la capacidad de concentracin y atencin.
La afeccin del sistema nervioso perifrico (SNP) se ha observado en el 10-45% de los pacientes con SS, y las formas de presentacin ms frecuentes son la polineuropata sensitivomotora y la
neuralgia del trigmino. Tambin se han descrito formas de neuropata sensitiva distal, as como neuropatas sensitivas puras por
infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario de los ganglios dorsales.
La presentacin suele ser insidiosa, se diagnostica segn los hallazgos en el electromiograma, y su curso es habitualmente trpido y
con escasa respuesta al tratamiento.
Afeccin tiroidea
La tiroiditis de Hashimoto se asocia con frecuencia con el SS, y en
el 50% de los pacientes con este sndrome pueden detectarse anticuerpos antitiroglobulina o frente a la fraccin microsomal del
tiroides. El patrn hormonal que se detecta con ms frecuencia es
el hipotiroidismo subclnico, con elevacin de la hormona tiroestimulante (TSH) y valores normales de tiroxina (T4). El hipertiroidismo es ms infrecuente.
Aparato locomotor
Las manifestaciones articulares ms frecuentes son las poliartralgias,
aunque se puede observar poliartritis no erosiva o bien una oligoartritis persistente. Las articulaciones afectadas con ms frecuencia son las
rodillas, las metacarpofalngicas y las interfalngicas proximales. Los
sntomas articulares pueden preceder al transcurso de la enfermedad,
coincidir con este o aparecer durante el proceso, y no parece existir
asociacin entre las manifestaciones articulares y el resto de alteraciones clnicas o inmunolgicas. Tambin con mucha frecuencia el paciente con SS presenta dolores generalizados y fibromialgia asociada.
La frecuencia de la afeccin muscular oscila entre el 0 y el 9%, y
las mialgias constituyen el sntoma ms frecuente. Como procesos
asociados que induzcan afeccin muscular en un paciente con SS
destacan la asociacin con miopata inflamatoria, miositis de causa
farmacolgica o miopata con cuerpos de inclusin. Otros procesos, como la miositis focal, granulomatosa o vascultica, suelen cursar de manera silente.
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Afeccin cutnea
Esta es una de las manifestaciones extraglandulares observada con
ms frecuencia en los pacientes con SS. En este sentido, se han
descrito entidades como el eritema anular, el sndrome de Sweet,
el eritema nudoso o la vasculitis. La aparicin de lesiones purpricas palpables en las extremidades inferiores (fig. 4) sugiere la existencia de un proceso vascultico asociado con el SS, aunque la vasculitis tambin puede presentarse como ndulos cutneos, lceras
o lesiones urticariformes crnicas. La inflamacin y la destruccin
de las estructuras vasculares cutneas originan isquemia tisular y la
posterior necrosis de los tejidos irrigados por dichos vasos. La enfermedad inflamatoria vascular (EIV) ocurre en un 13-30% de pacientes y puede afectar a rganos tanto perifricos (piel, nervios
perifricos, msculo) como centrales (tracto gastrointestinal o riones). La EIV de pequeos vasos afecta a rganos perifricos
(principalmente la piel) y se caracteriza histolgicamente por infiltrado neutroflico (vasculitis leucocitoclstica) o linfoctico. La EIV
de medianos vasos suele afectar a rganos internos e histolgicamente corresponde a vasculitis necrosante tipo poliarteritis nudosa
(PAN) o endarteritis obliterante.
Sangre y rganos linfticos
En el hemograma de los pacientes con SS puede observarse anemia en un 25-40% de casos, leucopenia en un 30% y eosinofilia en
un 25%, con elevacin de la velocidad de sedimentacin globular
(VSG) en un 90% de casos. Como procesos hematolgicos asociados se han descrito la anemia hemoltica, la mielodisplasia, la anemia aplstica o la prpura trombocitopnica idioptica. La hipergammaglobulinemia, que presentan ms de la mitad de los pacientes, se debe a una elevacin difusa de todos los tipos de
inmunoglobulinas. Por otro lado, no es infrecuente la aparicin de
una banda monoclonal, de la que debe realizarse seguimiento peridico. En la exploracin fsica pueden encontrarse adenopatas y
esplenomegalia.
Otras manifestaciones clnicas
Se ha descrito fiebre intermitente hasta en un 40% de pacientes
con SS, aunque sin grandes alteraciones en las protenas de fase
aguda como la protena C reactiva (a diferencia de la fiebre de origen infeccioso). La fiebre podra estar originada por valores elevados de citocinas circulantes, que reflejaran la actividad inmunoinflamatoria del SS. La existencia de cansancio y fatiga crnica,
la debilidad y el insomnio son manifestaciones generales que, con
frecuencia, denotan la existencia de una fibromialgia asociada.
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
Estudio de las glndulas salivales mayores
Por un lado, puede analizarse la cantidad de flujo salival y su composicin. El estudio del flujo salival basal y estimulado con pilocarpina refleja el estado funcional parotdeo, y se correlaciona con los
resultados de la gammagrafa parotdea y la biopsia salival. Para el
estudio de la estructura anatmica se pueden utilizar tcnicas ecogrficas, sialogrficas o gammagrficas. La sialografa suele provocar incomodidad y se sustituye por la gammagrafa, que utiliza tecnecio-99 y valora la captacin y excrecin del trazador, con unos
criterios diagnsticos (tabla III). La ecografa de las glndulas partidas y submandibulares muestra reas hipoecoicas y diversos
grados de desestructuracin que podran corresponder a focos de
infiltracin linfocitaria. Recientemente se ha propuesto el estudio
parotdeo medante resonancia magntica.
(1196)

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TABLA III Criterios gammagrficos de afeccin de las glndulas salivales

Grado
0
1
2
3
4

Interpretacin
Normalidad
Retraso moderado en la incorporacin con buena concentracin
Buena actividad oral
Retraso marcado en la incorporacin y/o mala concentracin
Buena actividad oral
Ausencia de visualizacin glandular
Actividad oral variable
Ausencia de visualizacin glandular
Actividad oral dbil o nula

TABLA IV Graduacin histolgica de la biopsia de glndulas salivales

menores (Chisholm-Mason)
Grado

Infiltrado de clulas linfoplasmocitarias por cada 4 mm2

de tejido glandular

0
1
2
3
4

Ausente
Discreto
Moderado (inferior a un foco)
Un foco
Ms de un foco

Figura 5 Ojo seco. Tincin con rosa de Bengala.

Foco: agregado de 50 o ms clulas linfoplasmocitarias.

Estudio de la funcin lagrimal

La atrofia glandular lagrimal origina disminucin de la secrecin
lagrimal (hipolagrimacin) y una lesin descamativa del epitelio
conjuntival y corneal. Las pruebas diagnsticas estudian, por un lado, la secrecin lagrimal y, por otro, el estado del epitelio corneal.
Para la prueba de Schirmer se utiliza un papel de filtro de 35 mm
de largo por 5 mm de ancho que se adapta al canto externo del
prpado inferior. Se lee a los 5 min, considerndose una prueba
cuantitativa de hiposecrecin basal cuando es inferior a los 5 mm.
La tincin con rosa de Bengala es una prueba cualitativa que valora las alteraciones de la capa mucnica despus de aplicar en la crnea un colorante (rosa de Bengala al 1%) en el frnix conjuntival
inferior (fig. 5).
Histopatologa
La biopsia salival permite valorar la estructura glandular y la infiltracin inflamatoria. El estudio de otras glndulas exocrinas ha revelado la similitud con los hallazgos de la biopsia salival. El infiltrado linfocitario est constituido por linfocitos T CD4 (45-55%), linfocitos T supresores/citotxicos CD8 (10-20%) y linfocitos B
(20-35%). Los infiltrados celulares se localizan principalmente en
los ductus y aparentemente se extienden a los acini (fig. 6). La prdida de los acini es la anormalidad parenquimatosa dominante y se
asocia de manera significativa con el tamao de los focos infiltrativos. Los indicadores de actividad linfocitaria son: mayor tamao o
nmero de los infiltrados, aparicin de centros germinales e infiltracin de las vnulas poscapilares del endotelio. En las fases avanzadas hay atrofia y sustitucin adiposa del parnquima glandular.
La interpretacin de la biopsia salival se realiza siguiendo los criterios propuestos por Chisholm y Mason (tabla IV). La gradacin
histolgica del nmero y tamao de los infiltrados linfocitarios de
las glndulas salivales (focus scoring) es el principal marcador de la
afeccin exocrina del SS.
LABORATORIO
En los pacientes con SS se detecta una gran variedad de autoanticuerpos, y los detectados con ms frecuencia son los antinucleares
(ANA), que son positivos en el 60-80% de los casos. El hallazgo de
factor reumatoide (FR) positivo, que puede ser de isotipo IgG,
(1197)

Figura 6 Infiltrado linfocitario en una biopsia salival.

IgM o IgA, se detecta en alrededor del 50% de pacientes. La presencia de anticuerpos anti-Sm, anti-RNP o anti-ADN es poco habitual, y se pueden encontrar en porcentajes que oscilan entre el
10 y el 30% anticuerpos organoespecficos como los anticuerpos
antimsculo liso, anticlula parietal gstrica, antitiroideos y antimitocondriales.
De particular importancia fue el descubrimiento de tres autoanticuerpos del grupo ENA (antgenos extrables nucleares) en el
suero de pacientes con SS, a los que se denomin inicialmente
anti-SS-A y anti-SS-B. Los anticuerpos anti-Ro/SS-A aparecen
principalmente en el SS primario (30-70%, segn tcnica empleada y cohorte estudiada) y en el asociado con LES. El antgeno
Ro/SS-A es heterogneo y contiene partculas ribonucleicas compuestas por dos polipptidos de distinto peso molecular (52 y 60
kDa). Se ha observado una relacin entre el hallazgo de este tipo
de anticuerpos y el desarrollo de manifestaciones extraglandulares (vasculitis, prpura, adenopatas, anemia, leucopenia) con hipergammaglobulinemia acusada y presencia concomitante de
FR, ANA, crioglobulinas e hipocomplementemia. Los antiLa/SS-B se detectan entre un 20 y un 50% de pacientes, y su
presencia casi siempre se asocia invariablemente con la positividad de los anti-Ro/SS-A. El antgeno La/SS-B est constituido
por un polipptido de 48 kDa asociado con una ARN polimerasa
III. Puede detectarse crioglobulinas en el suero del 10-20% de
pacientes con SS primario; el significado clnico de las crioglobulinas en el SS comprende su asociacin con manifestaciones vasculticas extraglandulares, su asociacin con la presencia de FR e
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TABLA V Criterios clasificatorios del sndrome de Sjgren: Consenso

Europeo-Americano, 2002
1. Sntomas orales (una respuesta positiva)
1.1. Sensacin de boca seca por un perodo superior a 3 meses
1.2. Parotidomegalia recurrente
1.3. Necesidad constante de beber lquidos
2. Sntomas oculares (una respuesta positiva)
2.1. Sensacin de ojos secos por un perodo superior a 3 meses
2.2. Sensacin de arenilla ocular recurrente
2.3. Utilizar lgrimas artificiales ms de tres veces al da
3. Signos oculares (una prueba positiva)
3.1. Prueba de Schirmer inferior o igual a 5 mm a los 5 min
3.2. Puntuacin de 4 o ms (escala de Bijsterveld) en la tincin con rosa
de Bengala
4. Alteracin de las glndulas salivales (una prueba positiva)
4.1. Gammagrafa parotdea con dficit difuso de captacin
4.2. Sialografa con alteraciones difusas ductales y acinares
4.3. Flujo salival sin estimular de 1,5 ml o menos en 15 min
5. Histopatologa
Biopsia salival grado 3-4 de la clasificacin de Chisholm y Mason
6. Inmunologa (una prueba positiva)
6.1. Anti-Ro/SS-A
6.2. Anti-La/SS-B
Para el diagnstico de sndrome de Sjgren se requieren cuatro de los seis
criterios mencionados, incluyendo obligatoriamente al menos uno de los
dos ltimos.
Se consideran criterios de exclusin:
Irradiacin previa al diagnstico de cabeza y cuello.
Infeccin por el VHC.
Sida.
Linfoproliferacin previa.
Sarcoidosis.
Enfermedad del injerto contra el husped.
Consumo de drogas colinrgicas.

TABLA VI Signos clnicos y biologicos de sospecha de la aparicin de un

proceso linfoproliferativo en un paciente con sndrome de
Sjgren
Clnicos
Alteracin del estado general
Aparicin de fiebre
Aparicin o aumento de las adenopatas o esplenomegalia
Aumento de la parotidomegalia
Biolgicos
Disminucin de IgM
Disminucin de inmunogloglobulinas
Negativizacin de los anticuerpos/factor reumatoide
Aumento de la beta-2 microglobulina srica
Aparicin de una banda monoclonal
Crioglobulinemia

hipocomplementemia, su asociacin con una infeccin por el

VHC y, finalmente, su papel como marcadores de evolucin a
procesos linfoproliferativos.
DIAGNSTICO
Dado que la enfermedad sigue un proceso crnico, es posible
atender a los pacientes en momentos evolutivos distintos, con una
expresin clnica, y una afeccin glandular y extraglandular que
pueden ser variables. Adems, las diversas pruebas diagnsticas
utilizadas presentan cifras variables de sensibilidad y especificidad.
Todos esos hechos ponen de manifiesto la dificultad que existe en
ocasiones para diagnosticar esta entidad.
Existe cierta controversia respecto a los criterios clasificatorios
de SS, especialmente entre los autores americanos y los europeos, por lo que se han propuesto varias clasificaciones. En Europa
suelen utilizarse los criterios propuestos en 1993 por el Grupo de
Estudio de la Comunidad Europea para el SS, aunque recientemente se ha producido un Consenso Europeo-Americano que
modifica dichos criterios (tabla V). El carcter sindrmico del SS
primario y su tendencia a la evolucin crnica dificultan su diag40

JANO 17-23 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N. 1.492

nstico en el momento en el que visitamos al paciente, ya que el

resultado de las distintas pruebas diagnsticas vara en funcin
del tiempo de evolucin del sndrome. Fundamentalmente, la
estrategia diagnstica se basa en el estudio de los componentes
ocular y bucal. Ante la sospecha de un SS una estrategia diagnstica adecuada sera practicar primero la tincin con rosa de Bengala, posteriormente la gammagrafa salival y en ltimo trmino
la biopsia.
EVOLUCIN Y PRONSTICO
Historia natural
La edad media de inicio de los sntomas es cercana a los 50 aos
en la mayora de los pacientes. El SS primario probablemente cursa de manera subclnica durante largos perodos y el diagnstico
puede posponerse hasta 8-10 aos. Un inicio temprano suele asociarse con una mayor presencia de ciertas manifestaciones extraglandulares y con la presencia de anticuerpos anti-Ro/SS-A y antiLa/SS-B. En algunos pacientes la aparicin de un SS, incluso con
importante componente extraglandular, puede preceder en muchos aos al diagnstico de otra enfermedad autoinmune como el
LES o la esclerodermia. La evolucin del SS es variable. As, la
mayora de pacientes se estabiliza, algunos progresan a afectacin
multiorgnica y slo unos pocos (entre un 4 y un 5% en los estudios transversales) desarrollan un proceso linfoproliferativo. El
pronstico del SS secundario depende tambin de la enfermedad
asociada. Dado que las manifestaciones de este sndrome pueden
preceder a las de la enfermedad, ante la aparicin de un SS conviene esperar un tiempo prudencial antes de afirmar que es primario y emitir un pronstico.
Procesos linfoproliferativos
La complicacin ms grave del SS es el desarrollo e procesos linfoproliferativos. La primera descripcin de un linfoma no hodgkiniano (LNH) en un paciente con SS se realiz en 1951. Desde entonces, la mayora de procesos linfoproliferativos descritos son LNH
de tipo B, aunque tambin se han descrito otros procesos hematolgicos, como linfomas hodgkinianos, linfomas de estirpe T, mielomas y leucemias. El riesgo relativo de progresin de un SS a LNH
es entre 33 y 44 veces superior al de la poblacin normal. La localizacin de los linfomas puede ser difusa o bien extranodal primaria,
pudiendo aparecer en grandes rganos (rin, hgado, estmago) o
bien, con ms frecuencia, en las propias glndulas salivales (partida) o lagrimales. Como datos de sospecha de evolucin a linfoma
se considera la existencia de fiebre y parotidomegalia persistentes,
esplenomegalia, poliadenopatas, disminucin de IgM, negativizacin de FR, aparicin de banda monoclonal o aumento de la beta2 microglobulina (tabla 6).
TRATAMIENTO
Sequedad de mucosas
El tratamiento es sintomtico y se basa en la sustitucin de las secreciones ausentes, ya que no parece existir una terapia de fondo
que altere el curso evolutivo de la enfermedad. Para la xeroftalmia
se deben utilizar lgrimas artificiales de cuatro a seis veces al da, o
bien instilar colirios que contengan eledoisina o mucolticos. Es
til utilizar gafas de goma con cmara cerrada para evitar la evaporacin de la lgrima durante la noche. Para la xerostoma el pacien(1198)

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ENFERMEDADES SISTMICAS AUTOINMUNES (II)

El sndrome de Sjgren
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te puede incrementar la ingesta de agua o utilizar productos que

simulen o estimulen la produccin salival. Es aconsejable, asimismo, mantener en la boca alimentos cidos no azucarados que incrementen la secrecin de saliva (caramelos cidos, zumo de limn) y evitar los frmacos anticolinrgicos. La higiene ocular y
dental son imprescindibles para evitar posibles complicaciones (infecciones, caries).
Recientemente se ha evaluado la eficacia de dos frmacos antimuscarnicos: la pilocarpina y la cemivelina. La pilocarpina es
un agente parasimptico-mimtico, con accin agonista de los
receptores muscarnicos M3 de las glndulas salivales, con moderada accin betaadrenrgica (M2), que estimula la secrecin
glandular exocrina. Diversos estudios apoyan su uso en el tratamiento de la xerostoma de diferentes etiologas (radioterapia
cervical, antidepresivos tricclicos y en los ltimos aos en el
SS). La respuesta a la pilocarpina es individual y variable, y la
dosis utilizada es de 5 mg, de tres a cuatro veces al da. La cevimelina es un nuevo agonista muscarnico M3 que en trabajos experimentales ha mostrado una menor afinidad por el receptor
muscarnico M2, presente en el corazn y el pulmn. La dosis
mejor tolerada es una cpsula de 30 mg cada 8 h. Esta dosificacin provoca menor sudacin (16-18%) que la pilocarpina utilizada en comprimidos a dosis de 5 mg cada 6 h, pero una mayor

frecuencia de nuseas (16-21%) o diarrea (14-16%). Las contraindicaciones son las mismas que para la pilocarpina. Para el
tratamiento de las complicaciones graves se debe usar atropina
de igual forma.
Respecto a la sequedad de otras mucosas, la xerosis cutnea mejora con el uso de cremas hidratantes y se recomienda utilizar protectores labiales. Respecto a la sequedad vaginal, debe vigilarse la
aparicin de infecciones como la candidiasis, tratar la dispareunia
con cremas lubricantes y, en mujeres posmenopusicas, utilizar
corticoides tpicos.
Afeccin extraglandular
El tratamiento con corticoides o inmunosupresores no ha demostrado ser til para evitar la progresin del SS. Su empleo estara solamente justificado en casos graves de afeccin sistmica, en los
que predominan los fenmenos vasculticos y neurolgicos, miopatas inflamatorias y en las fases iniciales de afeccin renal o pulmonar. En afecciones graves (glomerulonefritis proliferativa, alveolitos, polineuropata progresiva, lceras o isquemia cutnea) se deben utilizar frmacos inmunosupresores, como la ciclofosfamida
en bolos intravenosos o las gammaglobulinas. La hidroxicloroquina
se ha utilizado con buenos resultados en la afeccin articular de los
pacientes con SS. 

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El sndrome de Sjgren
M. Ramos-Casals, M. Garca-Carrasco, V. Gil y G. Claver

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