Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
RESUMO
Alm do seu papel na homeostase do clcio, acredita-se que a forma ativa da vitamina D apresenta efeitos imunomoduladores sobre as clulas do sistema imunolgico, sobretudo linfcitos T, bem como na produo e na ao de diversas
citocinas. A interao da vitamina D com o sistema imunolgico vem sendo alvo de um nmero crescente de publicaes
!"#$%&'()"#$*!"#+$,#'-."#$*'-*(#$'/)$01&*2("!*."$*$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$2")$460(*#$."1!7*#$*-'"()-!1#8$2")"$
diabetes mellitus$(!#-&(!"9.1:1!.1!'1$;5<=5>8$1#2&10"#1$)%&'(:&*$;,<>8$."1!7*$(!?*)*'@0(*$(!'1#'(!*&$;5==>8$&%:-#$
10('1)*'"#"$#(#'/)(2"$;A,B>$1$*0'0('1$01-)*'"(.1$;CD>+$E$*0'(F"$G*H$-)*$014(#I"$.*$3#("&"F(*$1$."$:*:1&$()-!")".-lador da vitamina D, enfatizando sua participao nas doenas reumatolgicas, como o lpus e a artrite reumatoide.
Palavras-chave: vitamina D, sistema imunolgico, doenas autoimunes, lpus eritematoso sistmico, artrite reumatoide.
INTRODUO
A vitamina D e seus pr-hormnios tm sido alvo de um nmero crescente de pesquisas nos ltimos anos, demonstrando sua
funo alm do metabolismo do clcio e da formao ssea,
incluindo sua interao com o sistema imunolgico, o que
no uma surpresa, tendo em vista a expresso do receptor de
vitamina D em uma ampla variedade de tecidos corporais como
crebro, corao, pele, intestino, gnadas, prstata, mamas
e clulas imunolgicas, alm de ossos, rins e paratireoides.1
,#'-."#$*'-*(#$'/)$01&*2("!*."$*$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$
D com vrias doenas autoimunes, incluindo diabetes melito
insulino-dependente (DMID), esclerose mltipla (EM), doena
(!?*)*'@0(*$(!'1#'(!*&$;5==>8$&%:-#$10('1)*'"#"$#(#'/)(2"$;A,B>$
e artrite reumatoide (AR).1-4 Diante dessas associaes, sugere-se que a vitamina D seja um fator extrnseco capaz de afetar
a prevalncia de doenas autoimunes.5
A vitamina D parece interagir com o sistema imunolgico
atravs de sua ao sobre a regulao e a diferenciao de clulas como linfcitos, macrfagos e clulas natural killer (NK),
alm de interferir na produo de citocinas in vivo e in vitro.
FISIOLOGIA DA VITAMINA D
A vitamina D, ou colecalciferol, um hormnio esteroide,
cuja principal funo consiste na regulao da homeostase do
clcio, formao e reabsoro ssea, atravs da sua interao
com as paratireoides, os rins e os intestinos.8
A principal fonte da vitamina D representada pela
formao endgena nos tecidos cutneos aps a exposio
radiao ultravioleta B.8-10 Uma fonte alternativa e menos
132*H$.1$4('*)(!*$5$P$*$.(1'*8$01#:"!#641&$:"0$*:1!*#$QRS$.*#$
necessidades corporais, mas que assume um papel de maior
importncia em idosos, pessoas institucionalizadas e habitantes
de climas temperados.9
Recebido em 22/06/2009. Aprovado, aps reviso, em 26/11/2009. Declaramos a inexistncia de conflitos de interesse.
Servio de Reumatologia do Hospital das Clnicas (HC) da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
1. Reumatologista, Doutora em Sade Pblica e Tutora da Escola Pernambucana de Medicina FBV/IMIP
2. Ex-residente do Servio de Reumatologia do HC-UFPE e aluna do Curso de Mestrado do Programa de Ps-Graduao em Cincias da Sade da UFPE
3. Residente de Reumatologia Peditrica do HC-UFPE e aluno do Curso de Mestrado do Programa de Ps-Graduao em Cincias da Sade da UFPE
4. Professora Titular e Chefe do Servio de Reumatologia do HC-UFPE
Endereo para correspondncia: ngela Pinto Duarte. Servio de Reumatologia Hospital das Clinicas. Av. Professor Morais Rego, s/n, sala 133 CEP: 50670420. Cidade Universitria, Recife PE. Tel: (81) 3454-0155. E-mail: aduarte@terra.com.br
Rev Bras Reumatol 2010;50(1):67-80
67
Marques et al.
Quando exposto radiao ultravioleta, o precursor cutneo da vitamina D, o 7-desidrocolesterol, sofre uma clivagem
fotoqumica originando a pr-vitamina D3. Essa molcula
termolbil, em um perodo de 48 horas, sofre um rearranjo
molecular dependente da temperatura, o que resulta na formao da vitamina D3 (colecalciferol). A pr-vitamina D3
tambm pode sofrer um processo de isomerizao originando
produtos biologicamente inativos (luminosterol e taquisterol)
e esse mecanismo importante para evitar a superproduo
de vitamina D aps perodos de prolongada exposio ao sol.
O grau de pigmentao da pele outro fator limitante para a
produo de vitamina D, uma vez que peles negras apresentam
limitao penetrao de raios ultravioleta.9
No sangue, a vitamina D circula ligada principalmente a
uma protena ligadora de vitamina D, embora uma pequena
frao esteja ligada albumina.9 No fgado, sofre hidroxilao,
mediada por uma enzima citocromo P450-like, e convertida
em 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] que representa a forma
circulante em maior quantidade, porm biologicamente inerte.8,9 A etapa de hidroxilao heptica pouco regulada, de
G"0)*$T-1$"#$!U41(#$#*!F-U!1"#$.1$QV;EW>5$01?1'1)$*$T-*!'(dade de vitamina D que entra na circulao, sendo proporcional
quantidade de vitamina D ingerida e produzida na pele.9,10
C$1'*:*$3!*&$.*$:0".-7I"$."$X"0)Y!("$P$*$X(.0"Z(&*7I"$*.(cional que acontece nas clulas do tbulo contorcido proximal
no rim, originando a 1,25 desidroxivitamina D [1,25(OH)2D3],
sua forma biologicamente ativa.8,9
Reconhece-se, atualmente, a existncia da hidroxilao
extrarrenal da vitamina D, originando a vitamina que agiria
de maneira autcrina e parcrina, com funes de inibio da
proliferao celular, promoo da diferenciao celular e regulao imunolgica. A regulao da atividade da 1-!-hidroxilase
renal dependente da ingesto de clcio e fosfato, dos nveis
circulantes dos metablitos da 1,25(OH)2D3 e do paratormnio
(PTH). Por outro lado, a regulao da hidroxilase extrarrenal
determinada por fatores locais, como a produo de citocinas
e fatores de crescimento, e pelos nveis de 25(OH)D, tornando
1##*$4(*$)*(#$#1!#U41&$[$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5+10
A principal funo da vitamina D consiste no aumento da
absoro intestinal de clcio, participando da estimulao do
transporte ativo desse on nos entercitos.9,11 Atua, tambm, na
mobilizao do clcio a partir do osso, na presena do PTH,
e aumenta a reabsoro renal de clcio no tbulo distal.12 A
.132(/!2(*$:0"&"!F*.*$.1$4('*)(!*$5$:0"4"2*$0*T-('(#)"$1$
osteomalacia e, em adultos, quando associada osteoporose,
leva a um risco aumentado de fraturas.13
Outras aes da vitamina D regulando positivamente a
formao de osso incluem: inibio da sntese de colgeno tipo
68
Tabela 1
Aes da vitamina no sistema imunolgico13
Populao celular alvo
CAA (moncitos,
macrfagos, clulas
dendrticas)
Linfcitos T
Clulas B
Linfcitos NK
Expresso do RVD
Supresso da secreo de IgE
Inibio INF-
AO DA VITAMINA D SOBRE O
SISTEMA IMUNOLGICO
Com base na produo ectpica de vitamina D em clulas do
sistema imunolgico e na presena de RVD em tecidos no relaRev Bras Reumatol 2010;50(1):67-80
Artrite reumatoide
A AR uma doena imunomediada, com fisiopatologia
bastante complexa. Acredita-se que o evento inicial seja provavelmente a ativao de clulas T dependente de antgenos,
desencadeando uma resposta imunolgica essencialmente do
tipo Th1. Essa ativao leva a mltiplos efeitos, incluindo
ativao e proliferao de clulas endoteliais e sinoviais, re20-'*)1!'"$1$*'(4*7I"$.1$2P&-&*#$:0@9(!?*)*'@0(*#8$#12017I"$.1$
69
Marques et al.
'01'*!'"8$1##1$1#'-."$!I"$)"#'0"-$*##"2(*7I"$1!'01$.132(/!2(*$
de vitamina D e nveis de autoanticorpos, incluindo anti-DNA.
C$ *##"2(*7I"$ 1!'01$ .132(/!2(*$ .1$ 4('*)(!*$ 5$ 1$ *'(4(.*.1$
da doena foi demonstrada por um estudo brasileiro com 36
pacientes: a dosagem de 25(OH) D foi menor (mdia de 17,4
12,5 ng/mL) nos pacientes com alta atividade (SLEDAI 12)
em comparao com aqueles com atividade leve (SLEDAI 3)
e indivduos-controle.36 Um estudo espanhol com 92 pacientes
2")$A,B$14(.1!2("-$(!#-32(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$;`$aR$!Fb)A>$
1)$cVS$."#$:*2(1!'1#$1$.132(/!2(*$;`$dR$!Fb)A>$1)$eVS+$
J1#'1$ 1#'-."8$ eVS$ ."#$ :*2(1!'1#$ 2")$ (!#-32(/!2(*$ 1$ aVS$
.*T-1&1#$2")$.132(/!2(*$1#'*4*)$G*H1!."$#-:&1)1!'*7I"$.1$
clcio e vitamina D no momento da avaliao. Esse estudo
)"#'0"-$*(!.*$T-1$:*2(1!'1#$2")$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$
tinham maior grau de fadiga, embora no tenha sido encontrada
relao com durao da doena, SLEDAI ou SLICC-ACR.13
Carvalho et al.37 investigaram a presena de anticorpos
antivitamina D no soro de pacientes com LES, visando
1Z:&(2*0$ )1&X"0$ *$ .132(/!2(*$ .1$ 4('*)(!*$ 5$ !*#$ ."1!7*#$
autoimunes. Foram estudados 171 pacientes com LES, sendo
encontrados anticorpos antivitamina D em 4% deles, porm
os nveis 25(OH)D foram semelhantes em pacientes com ou
sem a presena destes autoanticorpos. Dentre as associaes
clnicas e laboratoriais estudadas, a nica que mostrou estar
fortemente relacionada com antivitamina D foi a presena do
anti-dsDNA (P = 0,0004).
E$)12*!(#)"$:1&"$T-*&$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$"2"001$
mais frequentemente em DII parece ser devido a uma combinao de efeitos, tais como baixa ingesto e m absoro de
vitamina D, e menor exposio solar.8
Na DII experimental, utilizando ratos com IL-10 inativada
(knockout>8$ *$ .132(/!2(*$ .1$ 4('*)(!*$ 5$ )"#'0"-$ *21&10*0$ *$
doena, com aparecimento mais precoce de diarreia e caquexia,
alm de maior mortalidade14. Por outro lado, o tratamento com
1,25(OH)2D3 preveniu o aparecimento dos sintomas, alm de
reduzir sua progresso e gravidade.1,3
Marques et al.
72
CONSIDERAES FINAIS
C#$14(./!2(*#$#-F101)$T-1$*$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$:".1$'10$
um papel importante na regulao do sistema imunolgico e,
provavelmente, na preveno das doenas imunomediadas. No
entanto, outros estudos ainda so necessrios para determinar
os riscos e benefcios da reposio de vitamina D, quando e em
quais pacientes mensurar a 25(OH)D, os valores de referncia
:*0*$2"!#(.10*0$*$.132(/!2(*b(!#-32(/!2(*8$*#$*7h1#$2&U!(2*#$
a serem tomadas e o real impacto dessa associao em nossa
prtica clnica.
Marques et al.
REFERNCIAS
REFERENCES
1.
78
12. Deluca HF, Cantorna MT. Vitamin D its role and uses in
immunology. FASEB Journal 2001; 15:2579-85.
13. Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Olivares N, Martinez-Berriotxoa A,
GA5"77%)H+),"-./"()0)1%23"%(34)"()&4&-%/"3)#565&)%74-8%/.-'&5&I)
prevalence, predictors and clinical consequences. Rheumatology
2008; 47:920-3.
14. Nagpal S, Na S, Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin
D receptor ligands. Endocrine Reviews 2005; 26(5):662-87.
15. Bandeira F, Griz L, Dreyer P, Eufrazino C, Bandeira C, Freese E.
,"-./"()0)1%23"%(34I).)A#'@.#)6%7&6%3-"J%+)G7K)L7.&)>(1'37"('#)
Metabol 2006; 50(4):640-6.
16. Lamb EJ, Wong T, Smith DJ, Simpson DE, Coakley AJ, Moniz C.
Metabolic bone disease is present at diagnosis in patients with
inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;
16(11):1985-92.
17. Cutolo M. Vitamin D and autoimmune rheumatic diseases.
Rheumatology 2009; 48: 210-2.
18. Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancers,
type 1 diabetes, heart disease and osteoporosis. Am J Clin Nutr
2004; 79:362-71.
19. Cutolo M, Otsa K. Review: vitamin D, immunity and lupus. Lupus
2008; 17:6-10.
20. *-%"(/.()9+)G)@7"%E)8"&-'74)'E)MNOP=)-8%)27&-)/.Q'7)7%J"&"'()"()-8%)
TH1/TH2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage. Nat Med
2007; 13:139-45.
21. Yu S, Cantorna MT. The vitamin D receptor is required for iNKT
cell development. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:5207-12.
22. Adorini A, Penna G. Control of autoimmune diseases by the vitamin
D endocrine system. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4:404-12.
23. Harris Jr ED, Schur PH. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. In:
UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2007.
24. Manolagas SC, Werntz DA, Tsoukas CD, Provvedini DM, Vaughan
JH. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in lymphocytes from patients
with rheumatoid arthritis. J Lab Clin Med 1986; 108:596-600.
25. !'/%R:,.K5%7')H=)S"-%7)B=)>(Q5.(%&)G=)T'A5%&)U=)0"%R:V%7%R)G=)
T'##.)B<+);(F5%(3%)'E)-8%)L&/#)6'#4/'768"&/)'E)-8%)J"-./"()0)
receptor gene on rheumatoid arthritis clinical activity. J Rheumatol
2007; 34:1823-6.
26. M&5Q")<=)S5Q"")?=)T.$.(')M=)T"&8"")W+)OXXY)Oa-hydroxyvitamin D3
inhibits type II collagen-induced arthritis in rats. FEBS Lett 1994;
337:248-50.
27. Merlino LA, Curtis J, Mikuls TR, Cerhan JR, Criswell LA, Saag KG.
Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2004; 50(1):72-7.
28. Costenbader KH, Feskanich D, Holmes M, Karlson EW, BenitoGarcia E. Vitamin D intake and risks of systemic lupus erythematosus
and rheumatoid arthritis in women. Ann Rheum Dis 2008; 67:530-5.
29. Nielen MMJ, Schaardenburg D, Lems WF, van de Stadt RJ, de
Koning MHM, Reesink HW et al+),"-./"()0)1%23"%(34)1'%&)('-)
increase the risk of rheumatoid arthritis: comment on the article by
Merlino et al. Arthritis Rheum 2006; 54(11): 3719-24.
30. G(1Q%#$'J"3) Z=) ,'Q"('J"3) B=) V%Q('J"3) T=) V'6'J"3) <=) 05Q"3)G=)
Mitrovic D. Disease modifying and immunomodulatory effects of
high dose 1a(OH) D3 in rheumatoid arthritis patients. Clin Exper
Rheumatol 1999; 17:453-6.
Bras J Rheumatol 2010;50(1):67-80
79