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OFICINA ESPAOLA DE
PATENTES Y MARCAS

A61K 31/41 (2006.01)

A61K 31/192 (2006.01)
A61K 31/216 (2006.01)
A61P 9/12 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
A61P 13/12 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)

ESPAA

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11 Nmero de publicacin: 2 290 429

51 Int. Cl.:

TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Nmero de solicitud europea: 03704413 .8

86
Fecha de presentacin : 16.01.2003
87 Nmero de publicacin de la solicitud: 1467728

87 Fecha de publicacin de la solicitud: 20.10.2004

54 Ttulo: Composiciones farmacuticas que comprenden valsartan e inhibidores de NEP.

30 Prioridad: 17.01.2002 US 349660 P

73 Titular/es: Novartis AG.

Lichtstrasse 35
4056 Basel, CH

45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:

16.02.2008

72 Inventor/es: Webb, Randy, Lee y

Ksander, Gary, Michael

45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:

74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

ES 2 290 429 T3

16.02.2008

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, de
la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo se
considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 del
Convenio sobre concesin de Patentes Europeas).
Venta de fascculos: Oficina Espaola de Patentes y Marcas. P de la Castellana, 75 28071 Madrid

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DESCRIPCIN
Composiciones farmacuticas que comprenden valsartan e inhibidores de NEP.
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La angiotensina II interacciona con receptores especficos sobre la superficie de la clula diana. Ha sido posible
identificar subtipos de receptores que son denominados, por ejemplo, receptores AT 1 y AT 2. En los ltimos tiempos
se han dedicado grandes esfuerzos a identificar sustancias que se unen al receptor AT 1. Dichos ingredientes activos
suelen ser denominados como antagonistas de angiotensina II. Debido a la inhibicin del receptor AT 1, los antagonistas se pueden emplear, por ejemplo, como antihipertensivos o para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo,
entre otras indicaciones. Los antagonistas de angiotensina II han de entenderse, por tanto, como aquellos ingredientes
activos que se unen al subtipo de receptor AT 1.
Los inhibidores del sistema renina-angiotensina son frmacos bien conocidos que descienden la presin sangunea
y ejercen acciones beneficiosas en la hipertensin y en el fallo cardiaco congestivo, como se describe, por ejemplo,
en N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) p. 1429-1435. Se conoce un gran nmero de inhibidores peptdicos y no peptdicos del sistema renina-angiotensina, siendo los inhibidores de ACE los ms ampliamente estudiados, los cuales
incluyen los frmacos captopril, enalapril, lisinopril, benazepril y spirapril. Aunque el principal modo de accin de
los inhibidores de ACE implica la prevencin de la formacin del pptido vasoconstrictor Ang II, se ha informado en Hypertension, 16, 4 (1990) p. 363-370 que ACE escinde una variedad de sustratos peptdicos, incluyendo los
pptidos vasoactivos bradiquinina y sustancia P. Se ha demostrado la prevencin de la degradacin de bradiquinina
por inhibidores de ACE y en Circ. Res., 66, 1 (1990) p. 242-248 se ha informado que la actividad de los inhibidores de ACE en algunas condiciones es mediada por la elevacin de los niveles de bradiquinina en lugar de por la
inhibicin de la formacin de Ang II. En consecuencia, no se puede presuponer que el efecto de un inhibidor de
ACE es debido exclusivamente a la prevencin de la formacin de angiotensina y posterior inhibicin del sistema
renina-angiotensina.
La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; atriopeptidasa, NEP) es una metaloproteasa que contiene
zinc que escinde una variedad de sustratos pptidos en el lado amino-terminal de aminocidos aromticos. Vase
Biochem. J., 241, (1987) p. 237-247. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no de forma limitativa, factores natriurticos atriales (ANF, conocidos tambin como ANP), pptido natriurtico del cerebro (BNP), met-y-leuencefalina, bradiquinina, neuroquinina A y sustancia P.
Los ANPs son una familia de pptidos vasodilatadores, diurticos y antihipertensivos, que han sido el objeto de recientes informes en la bibliografa al respecto, por ejemplo Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, (1989) p. 2354. Una de las formas, ANF 99-126, es una hormona pptida en circulacin que se libera del corazn durante
estados de distensin cardiaca. La funcin de ANF es la de mantener la homeostasis salina y acuosa, as como
la de regular la presin sangunea. El ANF es inactivado rpidamente en la circulacin por al menos dos procesos: una eliminacin mediada por receptores expuesta en Am. J. Physiol-, 256 (1989) p. R469-R475 y una inactivacin enzimtica por va de NEP expuesta en Biochem. J., 243 (1987) p. 183-187. Con anterioridad se ha demostrado que los inhibidores de NEP potencian las respuestas de ANF, hipotensiva, diurtica, natriurtica y en
plasma, a la inyeccin farmacolgica de ANF en animales experimentales. La potenciacin de ANF por dos inhibidores especficos de NEP es expuesta por Sybertz et al., en J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 2 (1989) p. 624631 y en Hypertension, 15, 2 (1990) p. 152-161, mientras que la potenciacin de ANF por NEP se ha descrito en general en la Patente US No. 4.749.688. En la Patente US No. 4.740.499 Olins describe el uso de tiorfano
y celatorfano para potenciar pptidos atriales. Adems, los inhibidores de NEP hacen descender la presin sangunea y ejercen efectos de tipo ANF tales como diuresis y excrecin aumentada de guanosina 3,5-monofosfato cclico (cGMP) en algunas formas de hipertensin experimental. La accin antihipertensiva de los inhibidores
de NEP es mediada a travs de ANF debido a que los anticuerpos a ANF neutralizarn la reduccin de la presin
sangunea.

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La enfermedad vascular hipertensiva prolongada y sin controlar conduce finalmente a una variedad de cambios
patolgicos en rganos diana, tales como corazn y rin. La hipertensin sostenida puede conducir tambin a una
mayor aparicin de apoplejas. Por tanto, existe una gran necesidad de evaluar la eficacia de la terapia antihipertensiva,
un examen de otros puntos finales cardiovasculares, ms all de los de disminuir la presin sangunea, para obtener
una percepcin de los beneficios del tratamiento combinado.
La naturaleza de las enfermedades vasculares hipertensivas es multifactorial. En ciertas circunstancias, se han
combinado frmacos con diferentes mecanismos de accin. Sin embargo, el solo hecho de considerar cualquier combinacin de frmacos que tienen distintos modos de accin no conduce necesariamente a combinaciones con efectos
ventajosos. Por tanto, existe la necesidad de disponer de una terapia de combinacin ms eficaz que presente menos
efectos secundarios perjudiciales.
La WO 01/74348 describe composiciones farmacuticas que comprenden omapatrilat o gemopatrilat y un agente
antihipertensivo. Un ejemplo del agente antihipertensivo es Valsartan. Estas composiciones se emplean para el tratamiento de la hipertensin sistlica.
En EP-A-0498361 y EP-A-0726072 se describen composiciones farmacuticas que comprenden ciertos inhibidores
de NEP y un inhibidor de AT-1. Estas composiciones farmacuticas se emplean para el tratamiento, por ejemplo, de la
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hipertensin y trastornos renales. Segn un aspecto, la presente invencin se refiere a una composicin farmacutica
que comprende:
(i) el antagonista de AT 1 valsartan o una sal farmacuticamente aceptable del mismo y
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(ii) ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o una sal farmacuticamente aceptable de los mismos
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y un vehculo farmacuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invencin se refiere a un kit que comprende, en recipientes separados en un solo envase
composiciones farmacuticas que comprenden, en uno de los recipientes, una composicin farmacutica que comprende ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o cido N-(3carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico y, en un segundo recipiente, una composicin farmacutica que comprende valsartan.
En otra modalidad de la invencin, la presente invencin se refiere a una composicin farmacutica como la
anteriormente descrita y un diurtico, en especial hidroclorotiazida.

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Valsartan es el antagonista del receptor AT 1 (S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2;(1H-tetrazol5-il)bifenil-4-il-metil]amina de frmula (1) y se describe en EP 0443983 A y Patente US 5.399.578,
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cuyas descripciones se incorporan aqu en su totalidad solo con fines de referencia.

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Los inhibidores de NEP dentro del alcance de la presente invencin, en especial ster etlico de cido N-(3-carboxi1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o en cada caso una sal farmacuticamente aceptable de los mismos, se describen
en la Patente US No. 5.217.996.
Un diurtico es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo consistente en clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida y clorotalidon. El ms preferido es la hidroclorotiazida.
Los compuestos a combinar pueden estar presentes como sales farmacuticamente aceptables. Si estos compuestos
tienen, por ejemplo, al menos un centro bsico, los mismos pueden formar sales de adicin de cido. Tambin se
pueden formar las correspondientes sales de adicin de cido que tienen, si se desea, otro centro bsico presente. Los
compuestos que tienen al menos un grupo cido (por ejemplo COOH) pueden tambin formar sales con bases. Adems,
se pueden formar las correspondientes sales internas en el caso de que un compuesto comprenda, por ejemplo, tanto
un grupo carboxi como un grupo amino.

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Con respecto al ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico, las sales preferidas incluyen la sal sdica descrita en la Patente US No. 5.217.996, la sal de trietanolamina y
la sal de tris(hidroximetil)aminometano. La preparacin de la sal de trietanolamina y de la sal de tris(hidroximetil)
aminometano se puede efectuar como sigue:

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Trietanolamina - a ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2Rmetilbutanoico (349 mg, 0,048 mmol) se aaden 5 ml de ter etlico y 0-113 ml (0,848 mmol) de trietanolamina en 1 ml de acetato de etilo. El slido se recoge y se seca fundiendo a 69-71C.

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Tris(hidroximetil)aminometano - a ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)4-amino-2R-metilbutanoico (3,2 g, 7,78 mmol) se aaden 32 ml de acetato de etilo y 940 mg (7,78 mmol)
de tris(hidroximetil)aminometano. La suspensin se diluye con 45 ml de acetato de etilo y se refluye durante
la noche (alrededor de 20 horas). La reaccin se enfra a 0C, se filtra, se lava el slido con acetato de etilo,
y se seca, fundiendo a 114-115C.
Las sales de ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico formadas con trietanolamina y tris(hidroximetil)aminometano son nuevas y se pueden emplear
como inhibidores de NEP.
Otra modalidad de la presente invencin son dichas nuevas sales, su uso como inhibidores de NEP, especialmente para prevenir y tratar estados y enfermedades asociados con la inhibicin de NEP, composiciones
farmacuticas que comprenden estas sales y su combinacin con valsartan, especialmente para el tratamiento de estados y enfermedades como los descritos para las combinaciones de la presente invencin
tanto anteriormente como de aqu en adelante.
Se ha comprobado de manera sorprendente que una combinacin de valsartan y un inhibidor de NEP consigue un
efecto teraputico mayor que la administracin de valsartan, inhibidores de ACE o inhibidores de NEP individualmente
y promueve menos angioedema que el observado con la administracin de un inhibidor de vasopeptidasa por s solo.
La mayor eficacia tambin se puede documentar como una duracin de accin prolongada. La duracin de accin
puede ser controlada bien por el tiempo para el retorno a la lnea de base antes de la siguiente dosis, o bien como el
rea por debajo de la curva (AUC) y se expresa como el producto del cambio de la presin sangunea en milmetros
de mercurio (cambio en mm Hg) y la duracin del efecto (minutos, horas o das).
Otras ventajas son que se pueden emplear dosis ms bajas de los frmacos individuales a combinar de acuerdo
con la presente invencin, para reducir la dosificacin, por ejemplo, las dosis no necesitan ser solo con frecuencia
ms pequeas, sino que tambin se pueden aplicar menos frecuentemente, o bien se pueden emplear para disminuir la
incidencia de efectos secundarios. La administracin combinada de valsartan o una sal farmacuticamente aceptable
del mismo y un inhibidor de NEP o una sal farmacuticamente aceptable del mismo, se traduce en una importante
respuesta en un mayor porcentaje de pacientes tratados, es decir, se obtiene una mayor respuesta del paciente, independientemente de la etiologa subyacente del estado. Esto concuerda con los deseos y necesidades de los pacientes
que han de ser tratados.
Puede demostrarse que la terapia de combinacin con valsartan y un inhibidor de NEP se traduce en una terapia
antihipertensiva ms eficaz (independientemente de que sea una hipertensin maligna, esencial, reno-vascular, diabtica, sistlica aislada u otro tipo secundario de hipertensin) a travs de una eficacia mejorada y tambin como una
mayor velocidad de respuesta del paciente.
La estructura de los agentes activos identificados por nombres genricos o comerciales o por nmeros de cdigo,
se puede tomar de la edicin actual del compendio estndar The Merck Index o de bases de datos, pro ejemplo
Life Cycle Patents International (e.g. IMS World Publications). Los contenidos correspondientes de tales fuentes se
incorporan aqu nicamente con fines de referencia. Cualquier persona experta en la materia podr identificar plenamente los agentes activos y, tomando como base estas referencias, podr tambin preparar y ensayar las indicaciones
y propiedades farmacuticas en modelos de ensayo estndar, tanto in vitro como in vivo.
El experto en la materia pertinente podr seleccionar plenamente un modelo de ensayo relevante para probar la
eficacia de una combinacin de la presente invencin en las indicaciones teraputicas ofrecidas anteriormente y de
aqu en adelante.

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Se realizan estudios representativos con una combinacin de valsartan y ster etlico de cido N-(3-carboxi-1oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico, por ejemplo, aplicando la siguiente metodologa:
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Se evala la eficacia del frmaco en varios modelos con animales incluyendo la rata con sal de acetato de
deoxicorticosterona (DOCA-sal) y la rata hipertensiva de forma espontnea (SHR), mantenidas con una
dieta normal de sal o con una carga de sal (4-8% de sal en pienso para ratas o 1% de NaCl en el agua de
beber).
El modelo de ensayo con DOCA-sal utiliza un protocolo de estudio agudo o crnico. El procedimiento de
estudio agudo comprende evaluar los efectos de las diversas sustancias de ensayo en un periodo experimental de 6 horas empleando ratas con la arteria femoral residente y catteres venosos. El Procedimiento de
Estudio Agudo evala las sustancias de ensayo respecto a su capacidad para reducir la presin sangunea
durante la fase establecida de hipertensin con DOCA-sal. Por el contrario, el Procedimiento de Estudio
Crnico evala la capacidad de las sustancias del ensayo para prevenir o retardar la subida de presin sangunea durante la fase de desarrollo de hipertensin con DOCA-sal. Por tanto, la presin sangunea puede
ser controlada en el procedimiento de estudio crnico por medio de un radiotransmisor. El radiotransmisor
se implanta quirrgicamente en la aorta abdominal de las ratas, antes del inicio del tratamiento con DOCAsal, y de este modo antes de la induccin de la hipertensin. La presin sangunea se controla crnicamente
durante periodos de hasta 6 semanas (aproximadamente una semana antes de la administracin de DOCAsal y durante 5 semanas despus). Las ratas son anestesiadas con un inhalante de 2-3% de isofurano en
oxgeno seguido por Amytal sodium (amobarbital) 100 mg/kd, ip. El nivel de anestesia es determinado por
un modelo de respiracin rtmica constante.

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Procedimiento de estudio agudo

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Las ratas padecen una nefrectoma unilateral en el momento de la implantacin de DOCA. Se sujeta el pelo con una
pinza en el flanco izquierdo y parte posterior del cuello y se frota con una torunda con alcohol estril y povidona/yodo.
Durante la ciruga las ratas se colocan en una almohadilla calentadora para mantener la temperatura del cuerpo en
37C.

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Se practica una incisin de 20 mm a travs de la piel y msculo subyacente para dejar expuesto el rin izquierdo.
El rin se libera de tejido circundante, se exterioriza y se atan dos ligaduras (seda 3-0) de forma segura alrededor
de la arteria renal y vena proximal a su unin con la aorta. La arteria renal y la vena son entonces cortadas y se
retira el rin. Las heridas en el msculo y piel se cierran con una sutura de seda 4-0 y presillas de acero inoxidable
para heridas, respectivamente. Al mismo tiempo, se practica una incisin de 15 mm en la parte posterior del cuello
y se implanta subcutneamente un pellet de liberacin a las 3 semanas (Innovative Research of America, Sarasota,
Florida) que contiene acetato de deoxicorticosterona (100 mg/kg). La herida se cierra entonces con presillas de acero
inoxidable y ambas heridas se tratan con povidona/yodo; las ratas son administradas con una inyeccin intramuscular
post-quirrgica de procana penicilina G (100.000 U) y buprenorfina (0,05-0,1 mg/kg) s.c. Las ratas son colocadas
inmediatamente en agua de beber conteniendo 1% NaCl + 0,2% KCl; este tratamiento se contina durante al menos 3
semanas en cuyo momento los animales se han vuelto hipertensivos y quedan disponibles para los experimentos.
Cuarenta y ocho horas antes del experimento, los animales son anestesiados con isofurano y se implantan catteres
en la arteria femoral y vena para medir la presin arterial, recogida de sangre y administracin de los compuestos del
ensayo. Se deja que las ratas se recuperen durante 48 horas mientras estn retenidas en una jaula de Plexiglas de uso
domstico, la cual sirve tambin como la cmara experimental.
Procedimiento de estudio crnico
Este procedimiento es el mismo que el anterior excepto que las ratas se implantan con un radiotransmisor 7-10 das
antes de la nefrectoma unilateral e iniciacin de DOCA y sal. Adems, las ratas no padecen ciruga para la colocacin
de catteres en la arteria femoral y vena. Los radiotransmisores son implantados en la forma descrita en M.K. Bazil,
C. Krulan y R.L. Webb Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in conscious spontaneously hypertensive
rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993.
Se establecen entonces los protocolos en el ordenador para la medicin de la presin sangunea, ritmo cardiaco,
etc, en puntos de tiempo predeterminados. Se recogen datos de lnea de base o referencia en diversos puntos de
tiempo y durante varios intervalos de tiempo. Por ejemplo, los valores de la lnea de referencia o pre-dosis consisten
normalmente en la recogida de datos y promediado de los mismos durante 3 periodos de tiempo consecutivos de 24
horas antes de la administracin del frmaco.
La presin sangunea, el ritmo cardiaco y la actividad se determinan en varios puntos de tiempo preseleccionados
antes, durante y despus de la administracin del frmaco. Todas las mediciones se llevan a cabo en animales no
restringidos y no molestados. El tiempo de estudio mximo, determinado por la vida de la batera, podra ser tan
prolongado como de 9 meses. Para estudios de esta duracin, las ratas son dosificadas oralmente (1-3 ml/kg vehculo)
no ms de dos veces al da, o bien el frmaco se administra por va del agua de beber o se mezcla con alimento. Para
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estudios de una duracin ms corta, es decir hasta 8 semanas, los frmacos se administran por medio de minibombas
osmticas implantadas subcutneamente. Las minibombas osmticas se eligen en base a la velocidad y tiempo de
suministro del frmaco. Las dosis de valsartan van desde 1 a 10 mg/kg/da y las del ster etlico de cido N-(3carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico van desde 10 a 50 mg/kg/da.
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Adems, se emplean SHR para estudiar los efectos de valsartan en combinacin con ster etlico de cido N-(3carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico. Los antecedentes hipertensivos de las SHR
se modifican mediante carga crnica de sal en un intento de suprimir el sistema renina-angiotensina (RAS) o por
agotamiento crnico de sal para activar el RAS en las SHR. Estas manipulaciones se realizarn para evaluar de forma
ms extensiva la eficacia de las diversas sustancias del ensayo. Los experimentos realizados en ratas hipertensivas de
forma espontnea (SHR) son aportados por Taconic Faros, Germantown, New Cork (Tac: N(SHR)fBR). Se implanta
un dispositivo radiotelemtico (Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota) en la aorta abdominal inferior
de todos los animales del ensayo entre las 14 y 16 semanas de edad. Se dejan recuperar todas las SHR del procedimiento de implantacin quirrgica durante al menos dos semanas antes del inicio de los experimentos. Los parmetros
cardiovasculares son controlados de forma continua por medio del radiotransmisor y transmitidos a un receptor en
donde la seal digitalizada es entonces recogida y almacenada empleando un sistema de adquisicin de datos por
ordenador. La presin sangunea (media de la presin arterial sistlica y diastlica) y el ritmo cardiaco se controlan en
SHR conscientes en libre movimiento y sin molestar en sus jaulas. La presin sangunea arterial y el ritmo cardiaco
se miden cada 10 minutos durante 10 segundos y se anotan. Los datos anotados para cada rata representan los valores
medios promediados durante un periodo de 24 horas y estn constituidos por las 144 muestras de 10 minutos recogidas
cada da. Los valores en la lnea de referencia para la presin sangunea y ritmo cardiaco consisten en el promedio
de tres lecturas consecutivas de 24 horas tomadas antes de iniciar los tratamientos con los frmacos. Todas las ratas
son alojadas individualmente en una cmara de temperatura y humedad controlada y se mantienen en un ciclo de luzoscuridad de 12 horas.

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Adems de los parmetros cardiovasculares, se registran tambin determinaciones semanales del peso corporal de
todas las ratas. Los tratamientos son administrados en el agua de beber, por va de una sonda oral diaria en minibombas
osmticas como antes se ha indicado. Si se administra en el agua de beber, se mide el consumo de agua cinco veces
por semana. Las dosis de valsartan y ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino2R-metilbutanoico para las ratas individuales son calculadas entonces en base al consumo de agua por cada rata, la
concentracin de sustancia medicamentosa en el agua de beber y pesos corporales individuales. Todas las soluciones
de frmaco en el agua de beber se reconstituyen cada 3-4 das. Las dosis tpicas de valsartan en el agua de beber
oscilan entre 3 y 30 mg/kg/da, mientras que la dosis de ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico depende en gran medida del agente especfico utilizado. En la mayora de
las situaciones, la dosis diaria no exceder de 50 mg/kg/da cuando se administra como monoterapia. En combinacin,
se emplean dosis ms bajas de cada agente y, de manera correspondiente, el valsartan se administra en una dosis de 1 a
30 mg/kg/da y el ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
en dosis por debajo de 50 mg/kg/da. Sin embargo, en casos en donde se aumenta la velocidad de respuesta con el
tratamiento en combinacin, las dosis son idnticas a las utilizadas como monoterapia.

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Cuando los frmacos se administran por medio de una sonda oral, la dosis de valsartan es de 1 a 50 mg/kg/da
y la dosis de ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico no
excede de 100 mg/kg/da.
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Una vez finalizados los estudios crnicos, las ratas SHR o DOCA-sal son anestesiadas y se retira rpidamente el
corazn. Despus de separar y retirar los colgajos atriales, se pesa el ventrculo izquierdo y los ventrculos izquierdo
ms derecho (total) y se anota. Las masas ventricular izquierda y ventricular total se normalizan entonces respecto al peso corporal y se anota. Todos los valores anotados para la presin cardiaca y masa cardiaca representan la
media sem del grupo.

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Se determinan la funcin y estructura vascular despus del tratamiento para evaluar los efectos beneficiosos de
la combinacin. Las SHR son estudiadas de acuerdo con los mtodos descritos por Intengan HD, Thibault G, Li JS,
Schiffrin EL, Circulation 1999, 100 (22): 2267-2275. Similarmente, la metodologa para evaluar la funcin vascular
en ratas DOCA-sal se describe en Intengan HD, Park JB, Schiffrin, EL, Hypertension, 1999, 34 (4 part 2): 907-913.
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Los resultados disponibles indican un efecto teraputico sorprendente de la combinacin segn la invencin.
Segn un aspecto, el objeto de esta invencin consiste en proporcionar una composicin farmacutica en combinacin, por ejemplo, para el tratamiento o prevencin de la hipertensin.
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Otro ingrediente activo puede ser un diurtico, en especial la hidroclorotiazida.

En esta composicin, los componentes (i) y (ii) se pueden obtener y administrar de forma conjunta, uno tras el otro
o por separado en una forma de dosificacin unitaria combinada o en dos formas de dosificacin unitaria separadas.
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La forma de dosificacin unitaria puede ser tambin una combinacin fija.

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La composicin de la presente invencin tambin se puede emplear para el tratamiento o prevencin de una hipertensin, que comprende administrar, a un mamfero necesitado de dicho tratamiento, una cantidad teraputicamente
eficaz de la combinacin de los componentes (i) y (ii) y un vehculo farmacuticamente aceptable.
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La cantidad teraputicamente eficaz de cada uno de los componentes de la combinacin de la presente invencin
se puede administrar de forma simultnea o en secuencia y en cualquier orden.
El correspondiente ingrediente activo o una sal farmacuticamente aceptable del mismo se puede emplear tambin
en forma de un hidrato o puede incluir otros disolventes usados para la cristalizacin.

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Las composiciones farmacuticas segn la invencin se pueden preparar de manera conocida per se y son
aquellas que resultan adecuadas para administracin enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamferos (animales de sangre caliente), incluyendo el ser humano, que comprenden una cantidad teraputicamente eficaz del
compuesto farmacolgicamente activo, solo o en combinacin con uno o ms vehculos farmacuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicacin enteral o parenteral. Las formulaciones orales tpicas incluyen comprimidos, cpsulas, jarabes, elixires y suspensiones. Las formulaciones inyectables tpicas incluyen soluciones y
suspensiones.
Los vehculos farmacuticamente aceptables tpicos para utilizarse en las formulaciones anteriormente descritas
vienen ejemplificados por: azcares tales como lactosa, sucrosa, manitol y sorbitol; almidones tales como almidn
de maz, almidn de tapioca y almidn de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sdica,
etilcelulosa y metilcelulosa; fosfatos de calcio tales como fosfato diclcico y fosfato triclcico; sulfato sdico, sulfato
clcico; polivinilpirrolidona, alcohol polivinlico; cido esterico; estearatos de metales alcalinotrreos tales como
estearato de magnesio y estearato de calcio; cido esterico; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de
algodn, aceite de ssamo, aceite de oliva y aceite de maz; surfactantes no inicos, catinicos y aninicos; polmeros
de etilenglicol; betaciclodextrina; alcoholes grasos; y slidos de cereales hidrolizados, as como otras cargas, ligantes,
desintegrantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, aromatizantes y similares, todos ellos compatibles
y no txicos, generalmente utilizados en formulaciones farmacuticas.
La invencin se refiere tambin a la combinacin de composiciones farmacuticas separadas en forma de un kit.
Se trata de un kit que combina dos unidades separadas; una composicin farmacutica de valsartan y una composicin
farmacutica de inhibidor de NEP. La forma del kit resulta particularmente ventajosa cuando los componentes separados han de ser administrados en diferentes formas de dosificacin (por ejemplo, formulacin parenteral de valsartan y
formulacin oral de NEP) o cuando se administra en diferentes intervalos de dosificacin.

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Estos preparados farmacuticos son para administracin enteral, tal como oral, y tambin rectal o parenteral a
homeotermos, comprendiendo los preparados del compuesto farmacolgicamente activo bien solo o bien junto con
sustancias auxiliares farmacuticas usuales. Por ejemplo, los preparados farmacuticos consisten en 0,1% a 90%, con
preferencia 1% a 80%, de los compuestos activos. Los preparados farmacuticos para administracin enteral o parenteral se encuentra, por ejemplo, en forma de unidades de dosificacin, tales como comprimidos revestidos, comprimidos,
cpsulas o supositorios y tambin ampollas. Estos se preparan de manera ya conocida per se, por ejemplo, usando procesos convencionales de mezcla, granulacin, revestimiento, solubilizacin o liofilizacin. De este modo, los preparados farmacuticos para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes slidos, si se
desea granulando una mezcla que ha sido ya obtenida y, si se requiere o es necesario, procesando la mezcla o granulado
para formar comprimidos o ncleos de comprimidos revestidos despus de aadir sustancias auxiliares adecuadas.
La dosificacin del compuesto activo puede depender de diversos factores, tales como modo de administracin,
especie homeotrmica, edad y/o estado del individuo.

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Las dosificaciones preferidas de los ingredientes activos de la combinacin farmacutica segn la presente invencin son dosificaciones teraputicamente eficaces, en especial aquellas que son disponibles en el comercio.
Normalmente, en el caso de administracin oral, la dosis diaria aproximada de 1 mg a 360 mg puede estimarse,
por ejemplo, para un paciente de alrededor de 75 kg de peso.

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El valsartan se suministra como una forma de unidad de dosificacin adecuada, por ejemplo, una cpsula o comprimido, y que comprende una cantidad teraputicamente eficaz, por ejemplo de 20 a 230 mg, de valsartan que puede
aplicarse a los pacientes. La aplicacin del ingrediente activo se puede efectuar hasta 3 veces al da, comenzando, por
ejemplo, con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsartan, aumentando a 80 mg al da y adems a 160 mg al da
hasta 300 mg al da. Preferentemente, el valsartan se aplica una vez o dos veces al da en pacientes con fallo cardiaco
en una dosis de 80 mg o 160 mg, respectivamente, en cada uno de los casos. Las dosis correspondientes se pueden
tomar, por ejemplo, por la maana, al medioda o por la tarde. En el caso de fallo cardiaco se prefiere la administracin
q.d. o b.i.d.
En el caso de inhibidores de NEP, las formas de unidades de dosificacin preferidas son, por ejemplo, comprimidos
o cpsulas que comprenden, por ejemplo, de 20 mg a 800 mg, con preferencia de 50 mg a 700 mg, incluso ms
preferentemente de 100 mg a 600 mg e incluso ms preferentemente de 100 mg a 300 mg, administrados una vez al
da.
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En el caso de diurticos, las formas de unidades de dosificacin preferidas son, por ejemplo, comprimidos o
cpsulas que comprenden, por ejemplo, de 5 mg a 50 mg, con preferencia de 6,25 mg a 25 mg. Preferentemente se
administra, una vez al da, una dosis diaria de 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida.
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Las dosis anteriores abarcan una cantidad teraputicamente eficaz de los ingredientes activos de la presente invencin.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencin anteriormente descrita.

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Ejemplo de formulacin 1
Comprimidos revestidos con pelcula

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El comprimido revestido con pelcula se prepara, por ejemplo, como sigue:

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Una mezcla de valsartan, celulosa microcristalina, crospovidona, parte de la slice coloidal anhidra/dixido de
silicio coloidal/Aerosile 200, dixido de silicio y estearato de magnesio, se mezclan previamente en un mezclador
de difusin y luego se tamiza a travs de una criba. La mezcla resultante se premezcla de nuevo en un mezclador de
difusin, se compacta en un compactador de rodillos y luego se tamiza a travs de una criba. A la mezcla resultante,
se aade el resto de la slice coloidal anhidra/dixido de silicio coloidal/Aerosile 200 y la mezcla final se produce en
un mezclador de difusin. La mezcla entera se comprime en una mquina rotativa formadora de comprimidos y los
comprimidos se revisten con una pelcula empleando rojo plido Diolac en una bandeja perforada.

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Ejemplo de formulacin 2
Comprimidos revestidos con pelcula
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El comprimido revestido con pelcula se prepara, por ejemplo, como se ha descrito en el ejemplo de formulacin
1.
Ejemplo de formulacin 3

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Comprimidos revestidos con pelcula

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Composicin de Opadry

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El comprimido revestido con pelcula se prepara, por ejemplo, como se ha descrito en el ejemplo de formulacin
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1.
Ejemplo de formulacin 4
Cpsulas

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El comprimido se prepara, por ejemplo, como sigue:

Granulacin/secado

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El valsartan y la celulosa microcristalina se granulan por aspersin en un granulador de lecho fluidificado con
una solucin de granulacin consistente en povidona y laurilsulfato sdico disueltos en agua purificada. El granulado
obtenido se seca en un secador de lecho fluidificado.
Molienda/mezcla

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El granulado seco se muele junto con crospovidona y estearato de magnesio. La masa se mezcla entonces en un
mezclador de tipo de tornillo cnico durante 10 minutos aproximadamente.
Encapsulacin

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Las cpsulas de gelatina dura vacas se llenan con los grnulos a granel mezclados bajo condiciones controladas
de temperatura y humedad. Las cpsulas llenas se desempolvan, se inspeccionan visualmente, se comprueba su peso
y se garantiza por el departamento de seguridad de calidad.
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Ejemplo de formulacin 5
Cpsulas
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La formulacin se prepara, por ejemplo, como se ha descrito en el ejemplo de formulacin 4.

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Ejemplo de formulacin 6
Cpsula de gelatina dura

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Ejemplo de formulacin 7
Una cpsula de gelatina dura, que comprende como ingrediente activo, por ejemplo, (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop1-il)-N-pentanoil-N-[2(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina, se puede formular, por ejemplo, como sigue:

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Composicin:

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Los componentes (1) y (2) se granulan con una solucin de los componentes (3) y (4) en agua. Se aaden los
componentes (5) y (6) al granulado seco y la mezcla se introduce en cpsulas de gelatina dura de tamao 1.
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REIVINDICACIONES
1. Una composicin farmacutica que comprende:
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(i) el antagonista de AT 1 valsartan o una sal farmacuticamente aceptable del mismo y

(ii) ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o una sal farmacuticamente aceptable de los mismos
y un vehculo farmacuticamente aceptable.

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2. Una composicin farmacutica segn la reivindicacin 1, en donde el ster etlico de cido N-(3-carboxi-1oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico es una sal de trietanolamina o tris(hidroximetil)aminometano del mismo.
3. Una composicin farmacutica segn la reivindicacin 1, que comprende adems un diurtico.

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4. Un kit que comprende en recipientes separados en un solo envase composiciones farmacuticas que comprenden en uno de los recipientes una composicin farmacutica que comprende ster etlico de cido N-(3-carboxi-1oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico y, en un segundo recipiente, una composicin farmacutica que comprende valsartan.

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