El factor de necrosis tumoral- (TNF-) es liberado por la activacin del TLR2 y TLR-4 de las clulas circulantes en pacientes con

aterosclerosis establecida
[41]. Adems, el TLR-4 se identifica como el receptor de sealizacin para
endotoxinas y es expresado por las macrfagos en las placas aterosclerosas
ricas en lpidos [42]. La captacin del LDL oxidado transforma a los macrfagos
en clulas espumosas, que proliferan en presencia de MCP-1 y factor
estimulante de colonias de macrfagos (MCSF) [33].Los macrfagos producen
muchas citocinas (interleucina-1, TNF-) que regulan la funcin de varias
clulas involucradas en el proceso de la aterosclerosis. Algunas citocinas
pueden contribuir al reclutamiento de linfocitos y stos incluyen quimiocinas CXC
inducida por interfern- [43]. La activacin inicial de las clulas T requiere un
fuerte estmulo entregado por las clulas dendrticas (un macrfago
especializado), o por medio de clulas T de memoria, que tienen un menor
umbral de activacin y requieren cantidades reducidas de antgeno.
Las clulas endoteliales tambin son crticas en la respuesta inflamatoria que
conduce al reclutamiento de leucocitos, mayor permeabilidad, edema y muchos
otros procesos envueltos en la aterosclerosis.La activacin de las clulas T lleva
a la expresin del CD40 (CD40L/CD154). El CD40L (CD154) en la clula T une
CD40 en la superficie celular de los macrfagos [33,44-46], lo que resulta en
aumento de la expresin macrfaga de los receptores CD40 y TNF que ayudan a
aumentar el nivel de activacin. Si bien la activacin de CD40 en monocitos
conduce a la expresin de LFA-1 e ICAM-1, la ligadura de CD40 en las clulas
endoteliales provoca la expresin de molculas de adhesin de leucocitos, tales
como VCAM-1, E-selectina, ICAM-1 y [46,47 ]. Ratones genticamente
modificados con deficiencia de ApoE que tambin carecen de CD40L o aquellos
tratados con anticuerpos neutralizantes anti-CD40L desarrollan niveles reducidos
de aterosclerosis en una dieta con alto colesterol [48]. Adems, varios
investigadores han demostrado la activacin de las clulas endoteliales y
angiognesis por CD40L y liberacin de varias metaloproteinasas de la matriz
(MMPs) y la expresin del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
COX-2, y factores de crecimiento de fibroblastos [44,46,47 , 49]. La prdida de
colgeno fibrilar por las MMPs activas se considera que es el principal
mecanismo del adelgazamiento de la capa fibrosa. Las diversas MMP que se
encuentran en las regiones ricas en macrfagos incluyen MMP-1, -2, -3, -8, -9,
-11, -12, -13, -14 y -16 [50]. Sin embargo, MMP-1, -3, y -8, se encuentran en
reas de colgeno escindido, lo que sugiere que el adelgazamiento de la capa
fibrosa puede ocurrir a travs de la expresin de estas MMPs [50]. Dado que el

CD40 y CD40L han demostrado que se co-localizan con MMPs en el ateroma

humano,el CD40 y CD40L tambin pueden contribuir a la alteracin de la capa
fibrosa [33,47].

La ampliacin del ncleo necrtico es crtico para la ruptura de

placa.
Se ha demostrado que la infiltracin de macrfagos es el primer paso hacia la
eventual formacin de la placa aterosclertica [2].
Los estudios in vitro han demostrado que la captacin de LDL por los
macrfagos se ve facilitada por un proceso de oxidacin de dos etapas. La
primera etapa comienza con la oxidacin suave de lpidos seguida de oxidacin
de la apolipoprotena B, una modificacin requerido para su reconocimiento por
el receptor basurero, que no se ve afectada por el contenido de colesterol de la
clula [34]. El colesterol oxidado es entregado a los lisosomas donde la LDL
oxidada se hidroliza a colesterol libre y cidos grasos libres, el exceso de
colesterol se somete a re-esterificacin por la Acetil-Coenzima A
acetiltransferasa (SOAT; tambin conocido como ACAT) [36]. El exceso de
colesterol libre producido por los macrfagos se exporta fuera de la clula ms
probablemente a travs del receptor SR-B1 u otro mecanismo para partculas de
HDL [36,53]. El colesterol esterificado se acumula en el citosol de los
macrfagos para formar gotitas de lpidos intracelulares observados en clulas
espumosas [36]. Mientras la placa progresa, el contenido de colesterol libre de la
lesin aumenta mientras que los steres de colesterol disminuyen [54].
En las placas aterosclerticas articas humanas, la progresin de una lesin
interrumpida a una ininterrumpida se asoci con un aumento en el colesterol
libre, steres de colesterol, y la relacin de colesterol esterificado libre sin cambio
en el contenido de triglicridos [54]. Adems, el porcentaje de cristales de
colesterol es mayor en las lesiones con placas rotas en comparacin con los de
la erosin o placas estables [2,27].
En la primera mitad del siglo XX, varios patlogos principales (Wartmann 1938,
Winternitz 1938, Patterson 1954) propusieron la hiptesis de que la hemorragia
intraplaca es un importante contribuyente a la progresin de la aterosclerosis
coronaria [55-57]. Sin embargo, el mecanismo de la hemorragia placa no fue
aclarado. En un esfuerzo por entender mejor la influencia de la hemorragia
intraplaca en la progresin de la lesin, nuestro laboratorio examin lesiones
desde PIT a fibroateroma a fibroateroma de capa fina para la presencia de

eventos hemorrgicos [58]. Una mayor frecuencia de hemorragias anteriores en

las lesiones coronarias propensas a la ruptura (segn se detecta por la
glicoforina A) con relacin a las lesiones con ncleos necrticos primeros o
placas con PIT se observ (Tabla 1) (Fig. 5) [58]. El grado de reactividad de
glicoforina A y la deposicin de hierro en la placa correspondi al aumento de
tamao del ncleo necrtico, y la densidad de los macrfagos, sugiriendo que la
hemorragia en s sirve como un estmulo inflamatorio [58]. La causa de la
hemorragia intraplaca se consider para iniciar con la interrupcin de los
microvasos de pared delgada que se alinean por un endotelio discontinuo con
fugas sin la presencia de clulas de soporte del msculo liso [59,60]. Aunque el
estudio anatomopatolgico de las lesiones inestables muestra que la hemorragia
intraplaca y ruptura de la placa se asocian con un aumento de la densidad de
microvasos [28,61,62], los mecanismos exactos involucrados en la fuga de
eritrocitos de la sangre en el ncleo necrtico, son poco conocidos. Hemos
mostrado la tincin perivascular difusa de von Willebrand (vWF) Factor de vasa
vasorum intraplaca y la presencia de eritrocitos membranas dentro de ncleos
necrticos, que sugieren interrupcin microvascular o endotelio incompetente
como una fuente de eritrocitos derivados de colesterol [58]. Adems, algunos
informes demostraron dismorphogenesis del vasa vasorum con ausencia de
clulas murales y mala unin de las clulas endoteliales [63]. Por tanto, estos
vasos inmaduros o con fugas permiten la difusin de molculas de plasma y
diapdesis de leucocitos, as como los eritrocitos [64], que son la fuerza motriz
de una angeiognesis ms centrpeta de la adventicia. Por otra parte, estudios
recientes han revelado la significacin de estrs oxidativo asociado con
eritrocitos extravasados proveyendo una rpida afluencia de hemoglobina y la
infiltracin de macrfagos en la zona intraplaca. La hemoglobina libre tambin
puede unirse e inactivar el xido ntrico (NO), una potente molcula de seal que
juega un papel crtico en la relajacin del msculo liso y la reduccin de la
expresin de molculas de adhesin endoteliales, llevando eventualmente a la
lesin celular [66]. Un importante mecanismo protector contra la toxicidad directa
de la hemoglobina es la presencia de la haptoglobina, una protena de suero
abundante cuya principal funcin es ligar el exceso de hemoglobina. En las
placas aterosclerticas, la ruta primaria para el despacho de la hemoglobina es a
travs del complejo haptoglobina-hemoglobina que se unen al receptor CD163
expresado en los macrfagos con un subtipo del fenotipo M2 [67]. Otros posibles
medios de proteccin es la presencia de la hemo oxigenasa-1 que tiene
propiedades anti-oxidantes, propiedades inmuno-moduladores anti-inflamatorios,

anti-apoptticos y posi- blemente y se expresa en clulas endoteliales,

macrfagos y las SMC [68].

Remodelacin Arterial en la aterosclerosis coronaria.

El trabajo seminal de Glagov et al. a finales de 1980 elegantemente demostr
que el tamao de los vasos aumenta al aumentar la carga de la placa, de
manera que el lumen sigue siendo similar a los segmentos de las arterias
adyacentes normales. Esta ampliacin compensatoria slo puede ocurrir
mientras la carga de la placa permanece <40% [69]. La ausencia de prdida de
lumen es debido a la ampliacin compensatoria del buque [69,70]. Estudios de
ultrasonido intravascular postmortem y han puesto de manifiesto que la
remodelacin positiva de la pared arterial coronaria se asocia con un creciente
contenido de lpidos y la infiltracin de macrfagos, as como caractersticas de
placa inestable como la rotura aguda, hemorragia intraplaca, y FCFs [71,72]. No
slo hay correlacin de la infiltracin de macrfagos y la ampliacin de
compensacin, sino tambin las clulas musculares lisas de la capa media
experimentan apoptosis. Por el contrario, se ha demostrado que las lesiones de
erosin y oclusin total crnica exhiben una remodelacin negativa porque hay
pocas clulas inflamatorias. Por lo tanto, la remodelacin arterial puede
representar un sustituto importante para la deteccin de la vulnerabilidad de la
lesin. La expresin de las MMP activadas probablemente influye en la extensin
de la remodelacin arterial y la manipulacin gentica de las MMPs individuales
ha llevado a la evidencia de que MMP-9 puede ser la MMP dominante en la
remodelacin vascular junto con MMP-1, -2, -3, -8, y -14 [73]. Sin embargo, un
estudio reciente sugiere que la MMP-3 y MMP-9 pueden ser beneficiosas con
respecto a la estabilizacin de la placa mediante la promocin de la formacin de
capa fibrosa [74]. Se necesitan ms estudios para aclarar el papel de las MMP
en arterias coronarias humanas.

Erosin de la placa
La erosin de la placa se define como una trombosis aguda que est en
contacto directo con la capa ntima, que es rica en SMCs y la matriz de
proteoglicanos con una ausencia de revestimiento endotelial. La placa
subyacente en erosiones consiste bien de PIT o fibroateroma con una capa
fibrosa gruesa, ambos ocurriendo con la misma frecuencia.

Especulamos que el vasoespasmo coronario puede estar implicado en su

fisiopatologa debido a que los macrfagos y los linfocitos estn ausentes
tpicamente, adems el medio est intacto, mientras que en las rupturas est
destruido, especialmente la membrana elstica interna. La placa en las
proximidades de la trombo en las lesiones de erosin es rica en versicano,
hialuronano y colgeno de tipo III a diferencia de la ruptura o placa estable que
son ricos en colgeno de tipo I y de biglicano y decorina [6,75]. Las lesiones de
erosin son ms a menudo excntricas y con poca frecuencia calcificadas. Se
formul la hiptesis de que una acumulacin selectiva de hialuronano en placas
erosionadas puede promover la endotelizacin y la agregacin plaquetaria. Se
ha demostrado que el cido hialurnico puede promover directamente la
polimerizacin de fibrina, lo que puede facilitar la migracin de SMC y progresin
de la placa. Nuestro laboratorio ha mostrado que el sitio erosionado muestra
mnima inflamacin caracterizada por pocos o ausentes macrfagos y linfocitos
[2,6], mientras van der Wal et al. report inflamacin en el sitio de la erosin [3].
La erosin de la placa representa el 25-35% de la trombosis coronaria en
pacientes que mueren de infarto agudo de miocardio o muerte coronaria sbita
[2,25]. Los factores de riesgo para la erosin se consideran que son diferentes
de los de rotura [25]. En nuestra primera publicacin que inclua hombres que
mueren de muerte sbita coronaria, la placa rota tuvo mayor colesterol
plasmtico total (CT), menor alta densidad de colesterol de lipoprotenas (HDLC), y mayor relacin CT / HDL-C en comparacin con la erosin de placa [ 25],
mientras que slo el CT se relacionaba con la ruptura de placa en las mujeres,
que se muestra en un estudio separado [76]. Fumar consistentemente se asocia
con trombosis aguda, y el tabaquismo es un factor de riesgo significativo para la
erosin de la placa en las mujeres con enfermedad coronaria que murieron
repentinamente [76]. Desde nuestro registro de muerte sbita coronaria se ha
observado que las placas erosionadas tienen una mayor proporcin de mujeres,
de edad ms joven, menor % de estenosis, menos calcificacin, con menos
carga de placa y trombo en comparacin con placas rotas [6]. La erosin de la
placa representa ms del 80% de trombos que ocurren en las mujeres <50 aos
de edad, que se invierte ms all de 50 aos.
En las vctimas de muerte sbita coronaria, se observaron micrombolos
intramiocrdicos con mayor frecuencia en erosiones (71%) que en la ruptura de
placa (42%) [77]. Por otra parte, en un estudio separado demostramos que ms
del 85% de los trombos coronarios en erosiones exhibieron las ltimas etapas de
la cicatrizacin, mientras que en rupturas slo la mitad de trombos mostr alguna

curacin [78]. En un estudio de autopsias los trombos coronarios en placas

erosionadas han demostrado contener una mayor densidad de clulas
mieloperoxidasa-positivos que los de las placas rotas [79]. Por otra parte, en
pacientes vivos los niveles circulantes de mieloperoxidasa en sangre son
elevados en aquellos con sndromes coronarios agudos con erosin en
comparacin con aquellos con rotura, lo que sugiere que puede ser posible
separar la rotura de la erosin por biomarcadores inflamatorios y la presencia de
erosin de la placa se puede confirmar por OCT. Sin embargo, se necesitan
grandes estudios sistemticos que implican muchos pacientes para confirmar
diferencias mecnicas entre la erosin y ruptura, y tal vez diferentes estrategias
pueden estar indicados para el tratamiento de estas lesiones erosivas.

Ndulo calcificado
Ndulo calcificado, la causa menos frecuente de trombos coronarios, es una
lesin que se produce en arterias altamente calcificadas. Se compone de reas
de hojas calcificados fragmentadas que forman pequeos ndulos calcificados
rodeados de fibrina y tienen un pequeo trombo luminal. Los ndulos
calcificados eruptivos son generalmente excntricos, sobresalen en el lumen, y
hay una ausencia de endotelio y colgeno por encima de los ndulos de calcio
con un trombo rico en plaquetas que normalmente es no oclusiva. Aunque los
mecanismos de calcificacin nodular siguen siendo desconocidos, por histologa,
la fibrina est presente a menudo entre las espculas calcificadas, junto con los
raros osteoclastos y clulas inflamatorias, indicando que en el sitio de la fisura
de la hoja calcificada se rompe en la regin calcificada con hemorragia
intraplaca, y puede que la transformacin celular est involucrada [2]. Las
lesiones con calcificacin nodular son ms comunes en arterias tortuosas
altamente calcificadas, en las personas mayores, en los hombres, y se
encuentran preferentemente en la coronaria anterior o en la descendente
anterior izquierda. Creemos que estas lesiones se producen con ms frecuencia
en las arterias cartidas que en las coronarias y podran estar relacionados a la
hemorragia de
placa y calcificacin.
Un informe reciente del estudio PROSPECT (Proporcionando Observaciones
Regionales a Predictores de Estudios de Eventos en el rbol Coronario)
demostr que los pacientes con "ndulo calcificado IVUS-detectado" tuvieron
menos eventos cardiacos adversos mayores que aquellos sin ndulo calcificado

[80]. Sin embargo, el estudio PERSPECTIVA no distingua "ndulo calcificado"

de "calcificacin nodular". Los ndulos calcificados previamente reportados en
los estudios patolgicos requieren la presencia de un trombo luminal [2].
Tambin VH IVUS es incapaz de detectar la presencia de trombos. " Ndulos
calcificados no trombticos" deben de ser diferenciados de "ndulos calcificados"
y los ndulos calcificados no trombaticos han sido descritos por nosotros como
calcificacin nodular. Los resultados del estudio PERSPECTIVA sugieren que
lesiones con calcificacin nodular son frecuentes y no estn en alto riesgo de
eventos futuros.

Rupturas de placa cicatrizadas

Los estudios morfolgicos sugieren que la progresin de la placa ms all del
40-50% estrechamiento de la luz se produce secundaria a repetidas rupturas de
placa, que ms a menudo son clnicamente silenciosas cuando se producen en
las arterias estrechadas en menor severidad.
Las lesiones rotas con sitios de reparacin cicatrizados se llaman ruptura de la
placa cicatrizada (HPR) (Fig. 7). Las HPR se detectan normalmente por la
identificacin de pausas en la capa fibrosa con una reaccin de reparacin
superpuesta que consiste en una masa rica en proteoglicanos con colgeno de
tipo III en la fase temprana, pero de tipo I tiempo despus de la ruptura (> 1
ao). Davies et al. demostr que la frecuencia de HPRS aumenta a medida que
el lumen se estrecha [81]. Tambin puso de manifiesto que el 61% de los
corazones de las vctimas de muerte sbita coronaria mostraba HPRs [82]. La
incidencia de HPRS es ms alta en placas estables (80%), seguido por la
ruptura de placa aguda (75%), y menos frecuente en erosiones (9%).

Conclusiones
La causa principal de trombosis luminal es predominantemente la ruptura de
placa, seguido por la erosin de placa, y menos frecuentemente de ndulo
calcificado. Las lesiones precursoras con potencial para la ruptura se denominan
placas 'vulnerables "o" fibroateroma de capa fina "que no pueden ser
severamente estrechadas y podran representar una apropiada evaluacin de
riesgos para los pacientes en riesgo de futuros eventos coronarios. Los
macrfagos junto con las clulas T juegan un papel fundamental en la progresin

de la placa aterosclertica. La hemorragia intraplaca es un importante

contribuyente a la ampliacin del ncleo necrtico. No hay ensayos clnicos que
confirmen que el tratamiento exitoso de una placa vulnerable resulte en la
reduccin de eventos cardiovasculares futuros.
Se necesitarn refinamientos adicionales a los actuales modelos de deteccin
para la identificacin de lesiones vulnerables y nuevas estrategias teraputicas
con un cuidadoso monitoreo de todos los aspectos de la anatoma y
epidemiologa de la enfermedad.
La fisiopatologa de progresin de la placa aterosclertica tal como se presenta
en esta revisin tiene el propsito de fomentar una mejor comprensin por parte
de los mdicos de manera que la deteccin de vulnerabilidad de la placa y la
reduccin del riesgo se pueda lograr en los pacientes con SCA.