TOXICOLOGIA O ESTUDO DOS EFEITOS ADVERSOS DAS

SUBSTNCIAS QUMICAS SOBRE ORGANISMOS VIVOS

SADE

TOXICOLOGIA
FSICA

QUMICA
BIOQUMICA

FISIOLOGIA
BIOLOGIA
MOLECULAR

PATOLOGIA
FARMACOLOGIA

IMUNOLOGIA

REAS DA TOXICOLOGIA
MECANSTICA DESCRITIVA
REGULATRIA

Outras reas:
Toxicologia Forense
Toxicologia Clnica
Toxicologia Ambiental
Toxicologia Ocupacional
Avaliao de Risco: Caracterizao cientfica e sistemtica do potencial dos efeitos adversos
para a sade resultantes da exposio do homem a agentes perigosos ou situaes.

PERIGOS/RISCOS
Fsicos
Qumicos
Biolgicos
Ergonmicos
Acidentes

Acidentes so causados
Fonte: Manual de Segurana USP, 2004

Ato Inseguro no cumprimento das normas de

segurana durante o trabalho. Os acidentes
ocorrem por impercia, negligncia e por
imprudncia dos profissionais. Ex: O no uso de
EPI, cabelos soltos, fumo no laboratrio etc.
Condio
Insegura

deficincia
ou
irregularidade tcnica existente no local de
trabalho.Ex: armazenamento incorreto, falta de
ordem, etc.

Perigo e Risco
Risco

Perigo

Risco

Risco (R) = Perigo x Exposio

Risco (risk): Probabilidade da ocorrncia de um efeito indesejvel sade ou ao
ambiente e da gravidade deste efeito (magnitude).
Perigo (hazard): Situao de exposio a um agente de risco.

Risco Aceitvel: Corresponde a

aceitabilidade de um risco a
partir dos benefcios que possam
ser gerados.

A EPA utiliza como risco aceitvel a possibilidade de 1

em 100.000 indivduos adquirir cncer durante a
exposio crnica a contaminantes.

CLASSIFICAO DOS AGENTES TXICOS

rgos-alvo (ex: fgado , rins, SNC, etc.)
Uso (ex: pesticidas, solventes, aditivo alimentar, etc.)
Fonte (ex: toxinas animais ou vegetais, antropognico, etc.)
Efeitos (ex: cncer, irritante, injria heptica, etc.)
Estado fsico (ex. gs, lquido, etc.)
Normas de rotulao (explosivo, inflamvel, corrosivo, etc.)
Potencial Txico (extremamente txico, muito txico, txico e levemente txico).
Mecanismo de ao (inibidores enzimticos, bloqueadores de canais inicos,
produtor de metahemoglobina, etc.)
Qumica (amina aromtica, hidrocarbonetos aromticos);


Quantidade
manipulada

Toxicidade
Na avaliao de risco no uso
de substncias qumicas
Xi

Irritante

Nociva ao
Meio ambiente

Freqncia
de manipulao

Nociva

Comburente

T+

Txico

Muito
txico

Facilmente
Inflamvel

Propriedades
Fsico-Qumicas
I

Explosivo Inflamvel

F+

Extremamente
Inflamvel

Corrosivo

Estrutura da Avaliao e Gerenciamento de Risco

Anlise de Risco
Gerenciamento
de Risco
Avaliao de
Risco

Comunicao
de Risco

PRINCIPAIS ROTAS DE EXPOSIO

Vulnervel

CYP450

Concentration

Tolerante

GCCCGCCTC

GCCCACCTC

Time

CYP450

Mutante

Concentration

Ativao Metablica

Normal

Time

Dose e
Concentrao

Algumas Doenas Ocupacionais e Agentes Causadores

rgos/Sistemas ou
Grupo de Doena
Pulmes/Vias areas
Cncer

Doenas
Edema Pulmonar, asma, bronquite,
enfisema, fibrose pulmonar,
pneumonia.
Pele,
fgado,
gastrointestinal,
leucemia, pulmes, renal.

Pele

Dermatite, queimaduras, alergias.

Sistema Nervoso

Neuropatias, parkinson, inibio das

ChE.

Sistema Imunolgico

Autoimunidade, hipersensibilidade,
imunosupresso.

Doena Renal
Doena Cardiovascular
Doena Heptica

Nefropatia, falncia renal.

Arritimia, aterosclerose, doena
coronria, arritmia.
Cirrose, esteatose, morte dos
hepatcitos.

Agentes
xido de nitrognio, CO,
diisocianato de tolueno,
arsnico,Cl, slica, Amianto,
benzeno, xido de etileno,
clorometil, PAHs, UV,
NaOH, bifenilas policloradas,
dioxinas, organofosforados e
outros pesticidas,
metilmercrio, hexano,
tricloroetileno, acrilamida,
diclorometano, acetona,
eteno,, tetraclorometano,
chumbo, dimetilformamida.

ESPECTRO DE EFEITOS INDESEJADOS

* Reaes alrgicas (ex.: dermatites e conjuntivite)
* Reaes idiossincrticas
* Toxicidade imediata X toxicidade tardia
* Efeitos reversveis X irreversveis
* Toxicidade sistmica X toxicidade local
Eritemas, Ppulas, Vesculas e Edemas

Leucemia: petquias e equimose (Fonte: INCA)

Conjuntivite

Queimadura

TOXICOLOGIA DESCRITIVA
Primeiro princpio:Os efeitos de um determinado composto em animais de
laboratrio, quando devidamente qualificado, so aplicveis aos humanos
Segundo princpio: A exposio de animais experimentais um mtodo
necessrio e vlido para se descobrir possveis efeitos txicos em humanos.

Ex
tra
po
la
o
Testes

Ex. CYP1A1,
CYP1A2 e CYP2E1
so homlogas em
seres humanos e
ratos e validam
resultados de testes
de mutagenicidade.

Exposio em Experimentos Animais

Aguda

<24h

geralmente 1 dose

Sub-aguda

1 ms

doses repetidas

Sub-crnica 1-3 meses doses repetidas

Crnica

>3 meses doses repetidas

Exposio Ambiental e Ocupacional: Acidentes (aguda), algumas

semanas ou meses (sub-crnica) e muitos meses ou anos (crnica)

TOXICOLOGIA DESCRITIVA
LD ou DL50 de Algumas
Substncias

Estudos em Animais
Carcinognese
Mutagnese
Toxicidade Reprodutiva
Teratognese
Neurotoxicidade
Imunotoxicidade
Desregulao endcrina
Ecotoxicolgicos

LD50 (mg/kg)

Agente
lcool etlico

10.000

Cloreto de sdio

4.000

Sulfato ferroso

1.500

Morfina

900

Fenobarbital sdico

150

Picrotoxina

Sulfato de estriquinina

Nicotina

d-tubocuranina

0,5

Hemicolina-3

0,2

Tetrodotoxina

0,10

Dioxina (TCDD)

0,001

Toxina botulnica

0,00001

Relao Dose-Resposta
DL50=8mg/kg
A=B

TOXICOLOGIA DESCRITIVA Doses de Referncia

NOAEL = Dose onde no se observa efeito adverso

LOAEL = Dose mais baixa onde se observa efeito adverso

Teste

Custo (US$)

Custos de testes em
toxicologia descritiva.

Toxicidade Aguda

Fonte: Casarett and

Doulls: Toxicology of
Poisons (2008)

Toxicidade aguda (rato; duas vias)

6500

Toxicidade aguda drmica (coelho)

3500

Toxicidade aguda por via inalatria (rato)

10000

Irritao drmica (coelho)

2000

Irritao ocular (coelho)

1500

Teste de sensibilizao drmica (guinea pig)

5000

Toxicidade de dose repetida

14 dias de exposio (rato)

45000

90 dias de exposio (rato)

110000

1 ano de exposio (rao, rato)

250000

1 ano de exposio (oral, rato)

300000

2 anos de exposio (rao, rato)

685000

2 anos de exposio (oral, rato)

860000

Reprodutivo
Segmento I (rato)

90000

Segmento II (rato)

63500

Segmento II (coelho)

72500

Segmento III (rato)

160000

Exposio a Agentes Qumicos e Respostas dos Sistemas Biolgicos

Efeitos precoces

Molecular
Organelas
Clula

BIOMARCADORES

Tecidos

Exposio

rgos / Sistemas
Organismo
Populao
Comunidade

Efeitos tardios

Ecossistema

BIOENSAIOS

BIOINDICADORES

INDICADORES
ECOLGICOS

Parmetros que podem ser

avaliados em estudos toxicolgicos

Edema

Irritao
Ocular

Drmica

Corroso Drmica
Sensibilizao
Cutnea

Eritema

Testes de Toxicidade Reprodutiva e do Desenvolvimento

Exoencefalia

Costela extra na lombar

Lbio leporino

Atlas com forma irregular

Ciclopia

Costela fundida

TALIDOMIDA
Teratognese
Camundongos

Ratos

Coelhos

+/-

Rhesus

Isotretinona: Introduzido em 1982

Toxicologia Regulatria
Elabora
o de legisla
o pertinente para o minimizar os efeitos ttxicos
xicos de
Elaborao
legislao
substncias qu
micas sobre a sa
de humana e meio ambiente.
qumicas
sade

FDA : Food and Drug Administration (EUA)

EPA: Environmental Protection Agencys; (EUA)
FIFRA: Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act (EUA)
OSHA: Occupational and Safety and Health Administration (EUA);
ASTDR: Agency for Toxic Substances and Disease Registry; (EUA)
CONAMA; ANVISA, INCQS.
NRs

Normas regulamentadora relativas

segurana e medicina do trabalho

NRs

NR 5 - Comisso Interna de Preveno de Acidentes - CIPA

NR 6 - Equipamento de Proteo Individual - EPI
NR 7 Programa de Controle Mdico e Sade Ocupacional (PCMSO)
NR -15 - Atividades e Operaes Insalubres
Objetivo

Preveno de acidentes e doenas

decorrentes do trabalho

TRABALHO
Preservao da
vida

Sade do
trabalhador

http://www.epa.gov/ncea/bmds/htm

Toxicologia Ocupacional

LEGISLAO
NR-7: Programa de Controle Mdico da Sade Ocupacional ( PCMSO)

 Estabelece os parmetros biolgicos para o controle da exposio a agentes

qumicos.
 Determina a exposio global diretamente no indivduo
 Detecta efeitos precoces e reversveis, diminuindo a estimativa de risco.

ndice Biolgico Mximo Permitido (IBMP): valor mximo do indicador

biolgico para o qual se supe que a maioria das pessoas expostas no corre
risco de dano sade.
Valor de Referncia da Normalidade (VR)
NF: No Fumantes

Parmetros de Controle da Exposio Ocupacional NR 7

Agente Qumico

Material

Anlise

VR

IBMP

Mtodo

Chumbo

Urina

Chumbo

At 50ug/g
creatinina

100ug/g
creatinina

Espectrofotometria de
absoro atmica

Diclorometano

Sangue

Carboxihemoglobina

At 1% (NF)

3,5% (NF)

Espectrofotometria

Organofosforados

Sangue

AChE ou BChE

Atividade procupacional

25 a 50%
depresso da
atividade inicial

Espectrofotometria

Fenol

Urina

Fenol

20 mg/g
creatinina

250mg/ g
creatinina

Cromatografia Gasosa
ou HPLC

Metanol

Urina

Metanol

At 5 mg/L

15 mg/L

Cromatografia Gasosa

Nitrobenzeno

Sangue

Metahemoglobina

At 2%

5%

Espectrofotometria

Pentaclorofenol

Urina

Pentaclorofenol

2 mg/g
creatinina

Cromatografia Gasosa
ou HPLC

Tolueno

Urina

cido Hiprico

At 1,5g/g
creatinina

2,5g/g
creatinina

Cromatografia Gasosa
ou HPLC

Tricloroetano

Urina

Triclorocompostos
Totais

300mg/g
creatinina

Espectrofotometria

Xileno

Urina

cido Metilhiprico

1,5 g/g
creatinina

CG ou HPLC

NR -15 : Atividades e Operaes Insalubres

"Limite de Tolerncia - a concentrao ou

intensidade mxima ou mnima, relacionada com a
natureza e o tempo de exposio ao agente, que no
causar dano sade do trabalhador, durante a sua
vida laboral.

Threshold Limit Values (TLVs)

A) Curta durao (Short Time
Exposure Lever TLV/STEL):
Concentrao que os trabalhadores
podem estar expostos continuamente
por um perodo curto de tempo sem
sofrer: irritao,leso tissular ou
narcose, por exemplo.
A) Mdia
Ponderada
(
Time
Weighed Average - TLV/TWA):
Concentrao mdia por uma jornada
normal de 8 horas dirias e 40
semanais. Aplicada a substncias que
promovem efeitos nocivos a mdio e
longo prazo.
C) Valor Teto (TLV-C/ ceiling):
Concentrao que no pode ser
excedida em nenhum momento da
exposio do trabalhador.

NR -15 : Atividades e Operaes Insalubres

TABELA DE LIMITES DE TOLERNCIA

Fim !!!
Dr. Renato Matos Lopes
renatoml@fiocruz.br