Patognesis de la infeccin por el virus del dengue

Autor
Alan L Rothman, MD
Editor de la Seccin
Martin S Hirsch, MD
Adjunto Editor
Elinor L Baron, MD, DTMH
Revelaciones: Alan L Rothman, MD Grant / Investigacin / Ensayos Clnicos de apoyo: Sanofi-Pasteur
(vacuna del dengue [vacuna contra el dengue]). Consultor / Consejos Asesores:. Sanofi-Pasteur (vacuna del
dengue [vacuna contra el dengue]) S Martin Hirsch, MD . Nada que divulga Elinor L Baron, MD,
DTMH Empleado del Dia, Inc.
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encuentran, estos son abordados por vetar a travs de un proceso de revisin de varios niveles, y por medio de
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Actual revisin de la literatura a travs de: . 01 2015 | En este tema se actualiz por
ltima vez: 19 de febrero 2014.
INTRODUCCIN - brechas sustanciales en la comprensin bsica de la patognesis de la
infeccin por dengue. En gran parte esta limitacin est relacionada con la falta de un modelo
animal adecuado [ 1 ]. Monos Rhesus desarrollan viremia similar en su forma a los seres
humanos despus de la exposicin al virus del dengue, pero no desarrollan la enfermedad
clnica. Estudios de desafo epidemiolgicos y experimentales cuidadosos en humanos han
proporcionado valiosa informacin sobre la infeccin por el virus del dengue, pero los datos
detallados sobre la distribucin del virus in vivo slo estn disponibles a partir de un pequeo
nmero de pacientes con enfermedad ms grave, manifestaciones inusuales, o las ltimas
etapas de la infeccin. Informacin patognico poco est disponible respecto a las infecciones
ms leves, que constituyen la gran mayora de los casos.
EL DENGUE VIRAL ciclo de replicacin - Los virus del dengue son miembros de la familia
Flaviviridae gnero Flavivirus . Son pequeos virus con envoltura, que contienen una sola
cadena de ARN del genoma de polaridad positiva [ 2 ]. Los virus del dengue infectan a una
amplia gama de tipos de clulas humanas y no humanas in vitro. La replicacin viral involucra
los siguientes pasos:
El apego a la superficie celular
Entrada en el citoplasma
La traduccin de protenas virales
La replicacin del genoma de ARN viral
La formacin de viriones (encapsulacin)
Lanzamiento de la clula
La unin de viriones de dengue a las clulas, que est mediada por el importante envoltura viral
(E) glicoprotena, es crtico para la infectividad [ 3 ]. La determinacin de las estructuras
tridimensionales de la glicoprotena E del dengue y el virin intacto ha facilitado la comprensin
de este proceso [ 4-6 ]. Los virus del dengue se unen a travs de la glicoprotena E a los
receptores virales en la superficie celular, que puede incluir sulfato de heparn o la lectina DCSIGN [ 7,8 ]; tambin pueden unirse a los receptores de inmunoglobulina de la superficie celular

en presencia de anticuerpos frente a la glicoprotena E o precursor de membrana (pre-M) de

protena, como se describe ms adelante [ 9 ].
Despus de la fusin de las membranas viral y celular en vesculas endoctica acidificados, el
ARN viral entra en el citoplasma. Las protenas virales se traducen directamente a partir del
ARN viral como una sola poliprotena, que se escinde para dar los tres estructural y siete
protenas no estructurales [ 2 ]. La escisin de varios de las protenas virales requiere una
proteasa viral funcional codificada en la protena no estructural NS3. El NS5 protena no
estructural viral es la ARN polimerasa dependiente de ARN, que ensambla con varias otras
protenas virales y varias protenas del husped para formar el complejo de replicacin. Este
complejo transcribe el ARN viral para producir ARN viral de cadena negativa, que sirve como la
plantilla para la produccin del ARN genmico viral.
El montaje y la brotacin de viriones progenie an es poco conocido. La protena estructural
pre-M es escindido por una enzima celular, furina, como uno de los pasos finales en la
maduracin de los viriones progenie [ 10 ]. La escisin de la protena pre-M aumenta la
infectividad de los viriones de 100 veces.
CURSO DE INFECCIN - El curso de la infeccin por el virus del dengue se caracteriza por
principios de los acontecimientos, la difusin y la respuesta inmune y la limpieza viral posterior
( figura 1 ).
Los primeros eventos - El virus del dengue se introduce en la piel por la picadura de un
mosquito infectado, ms comnmente Aedes aegypti . La propagacin del virus de la temprana
despus de la inyeccin subcutnea se ha estudiado en los monos rhesus [ 11 ]. Durante las
primeras 24 horas, el virus slo poda ser aislado de la zona de inyeccin. El principal tipo de
clulas infectadas no se ha definido; Se han propuesto tanto las clulas de Langerhans y los
fibroblastos drmicos para ser clulas diana para la infeccin por virus del dengue en la piel. Un
estudio utilizando clulas dendrticas de la piel humana demostr la expresin de antgenos del
virus dengue siguiente exposicin in vitro, lo que sugiere que estas clulas son permisivas para
la infeccin del virus del dengue [ 12 ]. En los monos rhesus, se detect el virus en los ganglios
linfticos regionales 24 horas despus de la infeccin [ 11 ]. En un estudio usando un modelo
de ratn deficiente en tanto de tipo I y tipo II interfern (IFN), receptores de macrfagos y
clulas dendrticas se demostraron ser dianas celulares tempranos de la infeccin [ 13 ].
Difusin - La viremia comienza en monos rhesus entre dos y seis das despus de la
inyeccin subcutnea y tiene una duracin de tres a seis das. En los seres humanos
infectados con el virus del dengue "naturales", viremia comienza aproximadamente un da ms
tarde que en los monos, pero la duracin de la viremia es similar [ 14 ]. La viremia es detectable
en los seres humanos de 6 a 18 horas antes del inicio de los sntomas y termina como se
resuelve la fiebre [ 15 ].
En los monos rhesus durante el perodo de viremia, virus fue detectado con frecuencia en los
ganglios linfticos distantes del sitio de inoculacin y menos comnmente a partir de bazo,
timo, pulmn y mdula sea [ 11 ]. El virus tambin se aisl a partir de leucocitos de sangre
perifrica al final del perodo de viremia y, a veces durante un da despus.
La distribucin de virus en los seres humanos se ha estudiado en la sangre, biopsia, y
muestras de autopsia de pacientes con infeccin por el virus del dengue natural. La infeccin
de clulas mononucleares de sangre perifrica persiste ms all del perodo de viremia
detectable [ 16-18 ]. Los conflictos de datos se han publicado en relacin con el director de tipo
de clula infectada en la sangre perifrica. Un estudio inform de ms edad aislamiento ms

frecuente de virus infeccioso a partir de la poblacin de clulas adherentes que la poblacin no

adherente, lo que sugiere que los monocitos son la clula diana primaria para la infeccin
[ 16 ]. Una conclusin similar se lleg en un estudio utilizando citometra de flujo, que inform
de la deteccin de antgeno viral del dengue en un porcentaje muy elevado de monocitos
circulantes [ 18 ]. Sin embargo, un estudio anterior usando citometra de flujo inform de que la
mayora de los virus asociado a clulas estaba contenida en el CD20 + (linfocitos B) fraccin
[17 ].
El rendimiento de los virus del dengue a partir de tejidos obtenidos en la autopsia ha sido
generalmente baja. Sin embargo, en un estudio utilizando las tcnicas ms sensibles para el
aislamiento del virus, el virus se aisl con ms frecuencia (4 de 16 casos) a partir de tejido de
hgado [ 19 ]. Tincin de antgeno ha sugerido que los tipos de clulas predominantes son los
macrfagos infectados en la piel [ 20 ] y las clulas de Kupffer en el hgado [ 21,22 ]; antgenos
del virus del dengue tambin se han detectado en los hepatocitos en algunos casos [ 23 ].
Respuesta inmune y el aclaramiento viral - la respuesta inmune innata y adaptativa Tanto
inducidos por la infeccin del virus del dengue tienden a desempear un papel en la eliminacin
de la infeccin [ 24 ]. La infeccin de los fibroblastos y monocitos vitro induce la produccin de
interfern en-beta y alfa, respectivamente [ 25,26 ].De acuerdo con estas observaciones, los
niveles sricos elevados de interfern alfa se han demostrado en los nios con infeccin por el
virus del dengue en Tailandia [27 ].
El papel de estas respuestas de citoquinas es incierto. El interfern inhibe la infeccin por virus
del dengue en monocitos in vitro [ 26 ]. Adems, las clulas infectadas por el virus del dengue
son susceptibles a la lisis por clulas asesinas naturales in vitro [ 28 ]. Sin embargo, las
protenas del virus del dengue son capaces de bloquear la funcin antiviral de los interferones
de tipo I en las clulas infectadas [ 29,30 ]. En un estudio de la expresin gnica de clulas
husped mediante el anlisis de microarrays de muestras de sangre obtenidas de 14 adultos
con dengue, un grupo de 24 transcripciones de genes, muchos de tipo reflejo me interfern de
sealizacin, fue identificado como significativamente menos abundantes en los seis pacientes
con sndrome de shock por dengue ( DSS) que en los ocho pacientes sin DSS [ 31 ].Estos
sujetos tenan bajo al ARN viral indetectable en plasma y los niveles de IFN-alfa cuando se
estudian. Que las respuestas de interfern atenuadas son el resultado o la causa de la
enfermedad del dengue grave es desconocido.
La respuesta de anticuerpos a la infeccin por virus del dengue se dirige principalmente a
factores determinantes especficos de serotipo, pero hay un nivel sustancial de los anticuerpos
de serotipo reaccin cruzada. E, pre-M, y NS1 son las principales protenas virales que estn
dirigidos. In vitro, los anticuerpos especficos para la protena E pueden mediar la neutralizacin
de la infeccin, la lisis mediada por el complemento directo o anticuerpo dependiente de la
citotoxicidad celular de las clulas infectadas por el virus del dengue, y la unin del virus a la
clula bloque de receptores [ 28,32,33 ]. Anticuerpos Pre M-especficas de slo unirse a
viriones que no han madurado completamente y tener restante sin escindir la protena preM. NS1 no se encuentra en el virin; Anticuerpos-NS1 especfica son por lo tanto incapaces de
neutralizacin de la infeccin por virus, pero pueden dirigir la lisis mediada por el complemento
de las clulas infectadas [ 32 ]. En ratones, la transferencia pasiva de anticuerpos especficos
para E, pre-M, o NS1 era suficiente para la proteccin contra la infeccin por el virus del
dengue letal [ 32,34,35 ].
La base de neutralizacin del virus por el anticuerpo no se entiende bien. Neutralizacin
claramente requiere un nivel de umbral de anticuerpos; cuando la concentracin de anticuerpos
es inferior a este umbral, la absorcin de virus unido al anticuerpo por las clulas que expresan

los receptores de inmunoglobulina se aumenta paradjicamente, un proceso denominado

mejora dependiente de anticuerpos (ADE) de la infeccin [ 9,36 ]. Desde los monocitos, los
objetivos celulares putativos de infeccin por el virus del dengue en vivo, los receptores de
inmunoglobulina expresas y ADE manifiesto in vitro, se cree que este fenmeno a ser de gran
importancia en las infecciones por virus del dengue natural (vase ms adelante). En los
monos rhesus, la transferencia pasiva de bajos niveles de dengue-inmune humano sueros o
una dengue chimpanc anticuerpo monoclonal humanizado especfico del virus result en una
de 2 a 100 veces aumento de dengue-2 o dengue-4 ttulos de viremia en comparacin con los
animales control [ 37,38 ]. Un aumento en los ttulos virales en la sangre y los tejidos y la
enfermedad mejorada tambin se observaron despus de la transferencia pasiva de bajos
niveles de anticuerpo especfico del virus del dengue en ratones que carecen de receptores de
interfern [ 39 ].
Un estudio caracteriza 301 anticuerpos humanos especficos del virus del dengue
monoclonales [ 40 ]. Pre-anticuerpos especficos M-representaban una fraccin ms grande de
los anticuerpos monoclonales detectados que los anticuerpos dirigidos a E o NS1. Anticuerpos
Pre-M-especficos mostraron pobres neutralizacin de la infeccin in vitro, pero podran mediar
ADE.
La respuesta de los linfocitos T a la infeccin por virus del dengue tambin incluye tanto
especfica de serotipo y las respuestas de serotipo reaccin cruzada [ 41 ].Clulas especficas
del virus del dengue T CD4 + y CD8 + pueden lisar clulas infectadas por virus dengue in vitro
y producir citoquinas tales como interfern-gamma, factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y
linfotoxina [ 41,42 ]. In vitro, el interfern-gamma puede inhibir la infeccin por el virus del
dengue de los monocitos. Sin embargo, el interfern-gamma tambin aumenta la expresin de
receptores de inmunoglobulina, que puede aumentar la mejora dependiente de anticuerpos de
la infeccin [ 43 ].
Primaria frente a la infeccin secundaria - La infeccin con uno de los cuatro serotipos del
virus del dengue (infeccin primaria) proporciona inmunidad de por vida a la infeccin con un
virus del mismo serotipo [ 14 ]. En contraste, la inmunidad a los otros serotipos del dengue es
transitoria, y los individuos posteriormente puede estar infectada con otro serotipo del dengue
(infeccin secundaria). Dos estudios prospectivos de cohorte encontr que el intervalo entre las
infecciones primarias y secundarias del virus del dengue fue significativamente mayor entre los
nios que experimentaron una infeccin secundaria sintomtica que los que tenan una
infeccin secundaria subclnica, lo que sugiere que la inmunidad protectora heterotpica
desvanece poco a poco ms de uno a dos aos [ 44, 45 ].
En un informe, la distribucin de los virus del dengue en las infecciones secundarias se evalu
en ocho monos rhesus [ 11 ]. El inicio y duracin de la viremia fueron similares a las infecciones
primarias. Muestras de autopsia de seis monos produjeron virus tanto ms frecuentemente de
diversos tejidos que las muestras de las infecciones primarias. Otro estudio encontr ttulos de
virus en plasma ms altas en secundaria que en las infecciones primarias del virus del dengue2, pero no en infecciones secundarias con virus del dengue de los otros serotipos [ 46 ].
Hay poca informacin de estudios en humanos para permitir comparaciones de la distribucin
de virus o ttulo en las infecciones primarias y secundarias. Varios estudios han informado de
que el aumento de los ttulos de virus en plasma pico de infecciones de dengue secundarias se
asociaron con una enfermedad ms grave [ 47-49 ]. Dos estudios no demostraron mayores
ttulos de viremia en pacientes con infecciones de dengue secundarias que en los pacientes
con infecciones de dengue primarias [50,51 ], pero un estudio utilizando RT-PCR cuantitativa
informaron los niveles de ARN virales ms altas en CD14 + monocitos entre los pacientes de

dengue con infecciones secundarias en comparacin con los pacientes de dengue con
infecciones primarias [ 52 ].
La cintica de anticuerpos especficos del virus de dengue en infecciones por dengue
secundarias difieren de los de infecciones por dengue primarias de varias maneras.
Las bajas concentraciones de anticuerpos contra el serotipo del virus causante de la
infeccin secundaria estn presentes antes de la exposicin al virus. Como resultado, la
mejora dependiente de anticuerpos de la infeccin podra ocurrir temprano en las
infecciones del virus del dengue secundarias.
Las concentraciones de anticuerpos especficos del virus del dengue aumentar antes en
la infeccin secundaria, llegar a ttulos mximos ms altos, y tienen una IgM inferior:
relacin de IgG, lo que sugiere una respuesta anamnsica. Por lo tanto, los niveles de
anticuerpos especficos del virus del dengue son mucho ms altos durante la etapa tarda
de la viremia en infecciones secundarias, con un mayor potencial para la formacin de
complejos inmunes de viriones de dengue y la activacin del complemento.
La cintica de la respuesta de los linfocitos T en infecciones secundarias tambin difieren de
los de las infecciones primarias. La frecuencia de dengue virus especficos de los linfocitos T es
mucho ms alto antes de la infeccin secundaria de la infeccin primaria. Adems, estas
clulas T de memoria responden mucho ms rpidamente despus del contacto con las clulas
presentadoras de antgenos que las clulas T vrgenes. Como resultado, se espera que la
proliferacin de linfocitos T especfica para el virus del dengue y la produccin de citoquinas
que se produzca ms temprano y alcanzar niveles ms altos en las infecciones
secundarias. Estudios de linfocitos T circulantes durante las infecciones agudas secundarias
han demostrado un alto porcentaje de clulas que expresan marcadores de activacin y las
altas frecuencias de las clulas especficas de antgeno de dengue, consistentes con esta
hiptesis [ 53-56 ]. Sin embargo, un estudio que compara las frecuencias de las clulas T
especficas para un eptopo inmunodominante dengue entre las infecciones primarias y
secundarias del virus del dengue no encontr diferencias significativas, quizs debido a la
variacin en las respuestas entre los sujetos [ 57 ].
La gravedad de la enfermedad del dengue se ha correlacionado con el nivel y la calidad de las
respuestas de linfocitos T especficos del virus de dengue en algunos estudios, pero no en
otros. En dos estudios, la frecuencia de clulas T CD8 + especficos del virus del dengue fue
mayor despus de la fiebre hemorrgica del dengue (FHD) que despus de la fiebre del
dengue (FD) de personas que sufren infecciones secundarias [ 54,55 ]. Un estudio usando
tetrmeros de HLA-pptido encontrado que una alta proporcin de los linfocitos T CD8 +
dengue virus especfico tena mayor afinidad para los serotipos del virus del dengue distintos
del serotipo infectante; un porcentaje muy alto de las clulas tetrmero positivo aparentemente
fueron preparado para someterse a la apoptosis [ 54 ]. Sin embargo, dos estudios posteriores
no encontraron asociaciones entre las frecuencias de las clulas T especficas del virus del
dengue y gravedad de la enfermedad [ 57,58 ]; en uno de esos estudios, las clulas especficas
del virus de dengue T CD8 + no fueron detectados por el antgeno de leucocitos (HLA) tetramer
manchas -pptido humano hasta despus del desarrollo de la prdida de plasma [ 58 ].
Algunas clulas T de serotipo reaccin cruzada presentes despus de la infeccin primaria
pantalla cualitativamente alterada respuestas funcionales a otros serotipos del dengue
[ 59 ]. En un estudio prospectivo de cohortes, las respuestas de clulas T especficas antes de
la infeccin por el virus del dengue secundaria se asociaron con la posterior aparicin de
dengue hemorrgico, como la produccin de TNF-alfa en respuesta a la estimulacin con

antgenos de dengue [ 60 ]. En contraste, las frecuencias ms altas de clulas T CD4 +

productoras de IFN-gamma o interleucina (IL) -2, en respuesta a la estimulacin con antgenos
de dengue se asociaron con la infeccin por dengue subclnica, lo que sugiere un efecto
protector as como [ 61 ].
Factores que influyen en SEVERIDAD - La mayora de infecciones por el virus del dengue,
producen sntomas inespecficos leves o dengue clsico (DF). Las manifestaciones ms
severas, fiebre hemorrgica del dengue (FHD) y sndrome de shock por dengue (SCD), ocurren
en menos del 1 por ciento de las infecciones por el virus del dengue. Por lo tanto, mucha
atencin se ha centrado en la comprensin de los factores de riesgo de dengue hemorrgico
( tabla 1 ).
Factores virales - DH puede ocurrir durante la infeccin con cualquiera de los cuatro serotipos
de dengue; varios estudios prospectivos han sugerido que el riesgo es mayor con los virus del
dengue-2 [ 15,62-64 ]. Los anlisis genticos del virus del dengue aislados desde el hemisferio
occidental sugieren fuertemente que el dengue hemorrgico se produce slo durante la
infeccin con los virus que entran en genotipos especficos dentro de cada serotipo del dengue
[ 65,66 ]. Estos genotipos "virulentos" se detectaron originalmente en el sudeste de Asia, pero
ahora estn muy extendidas. Varios estudios han sugerido que los genotipos "avirulentas"
"virulenta" y difieren en su capacidad para replicarse en clulas monocticas [ 67,68 ], pero no
est claro que esta diferencia en la replicacin in vitro es el factor responsable de la virulencia.
Antes de la exposicin del dengue - estudios epidemiolgicos han demostrado que el riesgo
de enfermedad grave (DHF / DSS) es significativamente ms alto durante una infeccin por el
virus del dengue secundaria que durante una infeccin primaria. Esta relacin se puede ilustrar
mediante las siguientes observaciones:
Un brote de infecciones por virus dengue-2 en Cuba en 1981 sigui un brote de dengue
1 infecciones de virus en 1977 que implicaron el 45 por ciento de la poblacin de la
isla; 98 por ciento de los casos de DH / SCD en nios y adultos se asociaron con
infecciones secundarias [ 69,70 ].
En un estudio prospectivo realizado en Bangkok en 1980, se requiri hospitalizacin por
dengue hemorrgico en ninguno de los 47 nios con infecciones primarias en
comparacin con 7 de 56 con infecciones secundarias [ 62 ].
Un estudio prospectivo en Myanmar desde 1984 hasta 1988 encontr un riesgo relativo
de DSS en infecciones secundarias de 82 a 103 [ 71 ].
El aumento del riesgo de DH en las infecciones del virus del dengue secundarias se siente para
reflejar las diferencias en las respuestas inmunes entre las infecciones primarias y secundarias
del virus del dengue descritas anteriormente: la mejora dependiente de anticuerpos de la
infeccin, la formacin del complejo inmune mejorada,y / o respuestas de linfocitos T
acelerados.
El mayor riesgo de DHF asociado con infecciones por el virus del dengue secundarias no
parece aplicarse a las infecciones con los genotipos "avirulentas" (vase ms arriba). Un
estudio prospectivo en Iquitos, Per, no se encontraron casos de dengue hemorrgico o DSS
durante un brote de infecciones por dengue-2 del virus que se ha estimado para involucrar a
ms de 49.000 infecciones secundarias en los nios [ 66 ]. Se habra esperado que al menos
880 casos de dengue hemorrgico en base a estudios previos en Tailandia [ 62,63 ]. Adems,
hay numerosos casos documentados de dengue hemorrgico que ocurren durante la infeccin
primaria, lo que sugiere que las diferencias en la virulencia del virus, como se mencion
anteriormente, tambin son importantes [ 1,15 ].

Edad - El riesgo de dengue hemorrgico parece disminuir con la edad, especialmente despus
de los 11 aos. Durante el 1981 la epidemia de dengue hemorrgico en Cuba, la edad modal
de los casos de dengue hemorrgico y muertes fue de cuatro aos, aunque la frecuencia de
secundaria dengue-2 infecciones fue similar en los 4 a 40 aos de edad [ 72,73 ].
Una poblacin especfica en mayor riesgo de dengue hemorrgico en las zonas endmicas es
infantes, particularmente entre los 6 y 12 meses de edad. Estos nios adquieren anticuerpos
especficos del virus del dengue transplacentaria y se vuelven susceptibles a la infeccin por el
virus del dengue primaria cuando los niveles de anticuerpos disminuyen por debajo del umbral
de la neutralizacin [ 74,75 ]. Esta observacin se toma para apoyar la hiptesis de mejora
dependiente de anticuerpos de la infeccin como un factor principal para determinar el riesgo
de dengue hemorrgico. Una correlacin directa entre la actividad ADE de suero preinfeccin y
la gravedad de la infeccin no se ha demostrado, sin embargo [ 76 ].
El estado nutricional - A diferencia de otras enfermedades infecciosas, DH / DSS es menos
comn en los nios desnutridos que los nios en bien nutridos. A modo de ejemplo, la
desnutricin, segn lo determinado por el peso para la edad, se observ en el 13 por ciento de
100 nios tailandeses con dengue hemorrgico en comparacin con el 33 por ciento de 184
nios tailandeses sanos y 71 por ciento de 125 nios tailandeses con otras enfermedades
infecciosas ingresados en el mismo hospital [ 77 ].Esta asociacin negativa puede estar
relacionado con la supresin de la inmunidad celular en la malnutricin.
Los factores genticos - Los estudios epidemiolgicos en Cuba mostraron que el dengue
hemorrgico se produjo con mayor frecuencia en blancos que en los negros [73 ], y una
resistencia gentica similar al dengue hemorrgico en los negros se ha informado de Hait
[ 78 ]. Las diferencias raciales se han descrito en la replicacin viral en monocitos primaria y en
el nivel de las respuestas de clulas T de serotipo de dengue reaccin cruzada [ 79 ], pero no
est claro si alguno de ellos se explica la asociacin gentica.
DHF se ha asociado con genes especficos del antgeno leucocitario humano (HLA) en estudios
de Tailandia [ 80,81 ], Cuba [ 82 ], y Vietnam [ 83 ]. Otros factores genticos que pueden estar
asociados con diferentes grados de susceptibilidad a DHF incluyen polimorfismos de los
receptores de factor de necrosis tumoral alfa, la vitamina D, Fc gamma IIa, el tipo de grupo
sanguneo, y los genes de DC-SIGN [ 84-87 ].
Fisiopatologa de la enfermedad MANIFESTACIONES
Sndrome de fuga capilar - La prdida de plasma, debido a un aumento de la permeabilidad
capilar, es una caracterstica cardinal de la fiebre hemorrgica del dengue (FHD), pero est
ausente en la fiebre del dengue (FD). El aumento de la permeabilidad capilar parece ser debido
a la disfuncin endotelial celular en lugar de lesin, como la microscopa electrnica ha
demostrado un ensanchamiento de las uniones estrechas endoteliales [ 88 ]. El virus del
dengue infecta las clulas endoteliales humanas in vitro y provoca la activacin celular
[ 89 ]. Adems, soluble protena NS1, que puede ser detectado en el suero durante la infeccin
aguda, se ha informado que se unen a las clulas endoteliales y puede servir como una diana
para la unin del anticuerpo y la activacin del complemento [ 90 ]. Sin embargo, los efectos
sobre la funcin de la clula endotelial durante la infeccin son ms probable que sea causada
indirectamente por la infeccin por el virus del dengue por las siguientes razones:
Los estudios histolgicos muestran poco dao estructural a los capilares [ 91 ].
La infeccin de clulas endoteliales por el virus del dengue no es evidente en los tejidos
obtenidos en la autopsia [ 22 ].

Aumento de la permeabilidad capilar es transitoria, con la resolucin rpida y sin

patologa residual.
La mayora de las investigaciones se han centrado en la hiptesis de que los factores
circulantes inducen el aumento transitorio de la permeabilidad capilar. Mltiples mediadores son
propensos a estar involucrados en vivo, y las interacciones entre estos diferentes factores se
han demostrado en animales de experimentacin. Los mediadores ms importantes se cree
que incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa (liberado a partir de monocitos infectadas
por virus y clulas T activadas), el interfern (IFN) gamma e interleucina (IL) -2 (liberado de las
clulas T activadas), IL-8 (producido por clulas infectadas por virus), factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF, potencialmente producido por monocitos y clulas endoteliales), y el
complemento (activada por los complejos virus-anticuerpo) ( figura 2 ).
Dengue virus-infectadas clulas monocticas producen TNF-alfa e IL-8, y estos afectan a la
permeabilidad de las clulas endoteliales in vitro [ 92-94 ]. Los niveles sricos elevados de
TNF-alfa [ 95,96 ], IL-8 [ 97 ], IFN-gamma [ 98,99 ], IL-2 [ 98 ], y VEGF libre [ 89 ] tambin se
han observado en pacientes con DHF . Otros estudios realizados en Tailandia han encontrado
niveles reducidos de protenas del complemento C3 y C5 en nios con dengue hemorrgico
[ 100 ], con el correspondiente aumento de las concentraciones sricas de anafilotoxinas C3a y
C5a [ 101 ].
Es difcil de detectar niveles elevados de citoquinas en la circulacin, debido a la corta vida
media de estas molculas. El anlisis de los marcadores ms estables de la activacin inmune
ha proporcionado adicional, aunque indirecta, apoyar para el modelo inmunopatognesis de
prdida de plasma. Varios estudios han demostrado que los nios con dengue hemorrgico
tienen niveles elevados de las formas solubles de CD8 [circulante 98,99 ], CD4 [ 98 ], IL-2
receptores [ 98,99 ], y los receptores de TNF [96,99,102 ]. Se descubri un aumento en las
concentraciones plasmticas de receptor soluble de TNF II que se correlaciona con el
desarrollo posterior de choque en los nios vietnamitas con dengue hemorrgico [ 96 ] y con la
magnitud de la prdida de plasma en el espacio pleural. La intensidad de la respuesta inmune
puede en ltima instancia, ser determinada por el nivel de replicacin viral, sin embargo, como
un estudio encontr que el ttulo de la viremia en plasma fue el ms fuerte factor independiente
que se correlaciona con la prdida de plasma [ 27 ].
La sangre y la mdula sea - La leucopenia, trombocitopenia y una ditesis hemorrgica son
los hallazgos hematolgicos tpicos de infecciones por el virus del dengue.La leucopenia es
aparente principio de la enfermedad y es de grado similar en el dengue hemorrgico y la fiebre
del dengue [ 103 ]. Se cree que representa un efecto directo de virus del dengue en la mdula
sea. Las biopsias de mdula sea de los nios en Tailandia con dengue hemorrgico
revelaron supresin de la hematopoyesis principio de la enfermedad, con la recuperacin de la
mdula y hipercelularidad en la ltima etapa y durante la recuperacin clnica temprana
[ 104 ]. Los estudios in vitro han demostrado que el virus del dengue infecta sea humana
clulas estromales de mdula y clulas progenitoras hematopoyticas [ 105106 ] e inhibe el
crecimiento de clulas progenitoras [ 107 ].
Un cierto grado de trombocitopenia es comn tanto en la fiebre del dengue y el dengue
hemorrgico, pero marcada trombocitopenia (<100.000 plaquetas / mm 3 ) es uno de los
criterios utilizados para definir el dengue hemorrgico. Mltiples factores se cree que
contribuyen a la cada en el recuento de plaquetas, lo que es ms grave tarde en la
enfermedad [ 103 ]. Supresin de la mdula sea puede jugar un papel, pero la destruccin de
plaquetas es probablemente ms importante. En un estudio, 10 de 11 nios tailandeses con DH
tenan un tiempo de supervivencia de las plaquetas acortada, que van desde 6,5 hasta 53

horas [ 108 ]. La adsorcin de viriones de dengue o complejos inmunes al virus de anticuerpos

a la superficie de las plaquetas, con la posterior activacin del complemento, se cree que son
responsables de la destruccin de las plaquetas.
Las manifestaciones de la ditesis hemorrgica en las infecciones por virus del dengue varan
de una prueba del torniquete positiva a una hemorragia potencialmente mortal. Fatal DHF
puede estar asociada con hemorragias petequiales difusos de estmago, piel, corazn,
intestino, pulmones y [ 91 ]. (Ver "Las manifestaciones clnicas y el diagnstico de la infeccin
por el virus del dengue" .)
A pesar de la nomenclatura, sin embargo, la aparicin de hemorragia no define DHF en
comparacin con fiebre dengue desde una prueba del torniquete positiva puede ocurrir con la
misma frecuencia en los dos trastornos [ 103 ]. Varios mecanismos diferentes, actuando
posiblemente sinrgica, contribuyen a la tendencia a la hemorragia de infecciones por el virus
del dengue. Tanto la vasculopata y trombocitopenia descrito anteriormente crean una
predisposicin al sangrado.
La activacin de clulas endoteliales y la lesin y la activacin de la coagulacin y la fibrinlisis
se han reportado en dengue, especialmente en infecciones graves. Las anomalas que se han
descrito incluyen nmeros de clulas endoteliales circulantes [aumentaron 109 ], los niveles
elevados de factor de von Willebrand, factor tisular, activador del plasmingeno tisular, y el
inhibidor del activador de plaquetas [ 110 ], y un aumento de la tasa catablica fraccional de
fibringeno [ 111 ]. Sin embargo, la mayora de estos hallazgos se basan en estudios pequeos
y comparacin con los controles no dengue. Frank coagulopata es poco comn, excepto en
pacientes con shock.
Un factor etiolgico final puede ser mimetismo molecular entre las protenas virales de dengue
y factores de coagulacin. Un estudio de 88 nios de Tahit con infeccin por el virus del
dengue encontr que las respuestas de anticuerpos a pptidos homlogos derivados de la
protena E del virus del dengue reaccion cruzadamente con el plasmingeno; estos
anticuerpos correlacionan con la aparicin de signos hemorrgicos (incluyendo petequias) pero
no con trombocitopenia o descarga [ 112 ]. Otro estudio inform de que los anticuerpos
monoclonales dirigidos a la protena NS1 del virus del dengue unido in vitro de fibringeno
humano, plaquetas y clulas endoteliales y la hemorragia inducida en ratones [ 113 ].
Hepticas - Las elevaciones de las transaminasas sricas que son generalmente leves son
comunes en las infecciones por el virus del dengue [ 103 ]. Hallazgos patolgicos tpicos en los
hgados de los casos fatales de dengue incluyen necrosis hepatocelular y cuerpos de
Councilman con relativamente poca infiltracin de clulas inflamatorias, similar a los resultados
a principios de la infeccin por el virus de la fiebre amarilla [ 91 ]. Las similitudes patolgicas
entre estas dos enfermedades y el aislamiento relativamente frecuente de virus del dengue de
los tejidos del hgado de los casos mortales sugieren que la lesin heptica est mediada
directamente por la infeccin por el virus del dengue de los hepatocitos y clulas de Kupffer. El
virus del dengue se ha demostrado para infectar e inducir la apoptosis en una lnea celular de
hepatoma humano in vitro [ 114 ]. Sin embargo, la lesin de los hepatocitos inmune mediada,
por ejemplo, la destruccin de los hepatocitos espectador no infectados por activados los
linfocitos T CD4 +, es un potencial mecanismo alternativo [ 41 ].
Sistema nervioso central - Raros casos de encefalopata se han atribuido a las infecciones
por virus del dengue. Verdadero encefalitis ha informado, con la deteccin del virus del dengue
en el tejido cerebral [ 115,116 ], pero esto es claramente la excepcin en los seres humanos,
mientras que la encefalitis es la nica enfermedad causada por el virus del dengue en

ratones. En una serie de 100 casos fatales de dengue, no hay evidencia de inflamacin del
sistema nervioso central se encontr [ 91].
INFORMACIN PARA PACIENTES - Dia ofrece dos tipos de materiales educativos para
pacientes, "Aspectos bsicos" y ". Ms all de lo bsico" Los Fundamentos Los pedazos de
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que responde a la cuatro o cinco preguntas clave que un paciente podra tener sobre una
condicin dada. Estos artculos son los mejores para los pacientes que quieren una visin
general y que prefieren, materiales fciles de leer cortos. Ms all de la paciente Fundamentos
piezas de educacin son ms largos, ms sofisticado y ms detallada. Estos artculos estn
escritos en el 10 a 12 grado de lectura y son los mejores para los pacientes que quieren
informacin en profundidad y se sienten cmodos con la jerga mdica.
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puede localizar artculos de educacin del paciente sobre una variedad de temas mediante la
bsqueda en "informacin del paciente", y la palabra clave (s) de inters.)
tema Conceptos bsicos (ver "Informacin para el paciente: La fiebre del dengue (The
Basics)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
Los virus del dengue son pequeas, virus envueltos que son miembros de la familia
Flaviviridae gnero Flavivirus . La replicacin viral involucra los siguientes pasos: fijacin
a la superficie celular, la entrada celular, la traduccin de protenas virales, la replicacin
del genoma de ARN viral, la formacin de viriones por encapsidacin, y la liberacin
celular. (Ver "El ciclo de replicacin viral del dengue" arriba.)
El virus del dengue se introduce en la piel por la picadura de un mosquito infectado, ms
comnmente Aedes aegypti . (Ver "Los primeros eventos" ms arriba).
La viremia es detectable en los seres humanos de 6 a 18 horas antes del inicio de los
sntomas y termina como la fiebre se resuelve. (Ver "Difusin" arriba.)
Tanto la respuesta inmune innata y adaptativa inducidos por la infeccin del virus del
dengue tienden a desempear un papel en la eliminacin de la infeccin.(Vase la
respuesta inmune y la eliminacin del virus ' arriba.)
La infeccin con uno de los cuatro serotipos del virus del dengue (infeccin primaria)
proporciona inmunidad de por vida a la infeccin con un virus del mismo serotipo
[ 14 ]. Sin embargo, la inmunidad a los otros serotipos del dengue es transitoria, y los
individuos posteriormente puede estar infectada con otro serotipo del dengue (infeccin
secundaria). (Ver 'primaria versus infeccin secundaria " ms arriba).
Los anticuerpos frente a protenas en la superficie del virus de dengue pueden causar
aumento de la infeccin de clulas que llevan receptores de inmunoglobulina, un
fenmeno conocido como la mejora dependiente de anticuerpos de la infeccin
(ADE). (Vase la respuesta inmune y la eliminacin del virus ' arriba.)
La gravedad de la enfermedad del dengue se ha correlacionado con el nivel y la calidad
de las respuestas de linfocitos T especficos del virus del dengue. (Ver'primaria versus
infeccin secundaria " ms arriba).
Aunque la fiebre hemorrgica del dengue (FHD) puede ocurrir durante la infeccin con
cualquiera de los cuatro serotipos de dengue, varios estudios prospectivos han sugerido
que el riesgo es mayor con dengue-2 virus. (Ver "Factores que influyen en la gravedad de
la enfermedad ' arriba.)

Los estudios epidemiolgicos han demostrado que el riesgo de enfermedad grave es

significativamente mayor durante una infeccin por el virus del dengue secundaria que
durante una infeccin primaria. (Ver 'exposicin dengue Antes' arriba.)
El riesgo de dengue hemorrgico parece disminuir con la edad, especialmente despus
de los 11 aos. (Vea la "edad" de arriba.)
La prdida de plasma, debido a un aumento de la permeabilidad capilar, es una
caracterstica cardinal de DHF pero est ausente en la fiebre del dengue (DF). El aumento
de la permeabilidad capilar parece ser debido a la disfuncin endotelial celular en lugar de
la lesin. (Ver "Fisiopatologa de manifestaciones de la enfermedad ' de arriba.)
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