Las Huellas

del estrs temprano en las

enfermedades del adulto

OLAM

AZ
ALPR

h t t p / / w w w. g a d o r. c o m . a r

INFORMACION

CIENTIFICA

Programming y Adaptacin

GADOR

2012

Las huellas del

futuro
El material cientfico de la serie Estrs.doc (Informacin
Cientfica Gador) est orientado a difundir los avances y
conocimientos realizados en la bsqueda de la
interpretacin y resolucin de los procesos de salud y
enfermedad; particularmente de las Enfermedades
relacionadas al estrs.
Uno de estos procesos lo conforma el denominado
Programming, un generador de estructuras o
patrones de respuesta en los diferentes sistemas que
identifican a un individuo, patrones que se ponen en
juego durante su vida posterior para intentar una
adecuada adaptacin.
Los fenotipos vulnerables aparecen frente a la
adversidad y el estrs en momentos tempranos de la
vida, y podran aumentar el riesgo de enfermedades en
el adulto.
La plasticidad fenotpica del desarrollo intenta descifrar
las enfermedades complejas, que incluyen el ambiente,
el genoma, el epigenoma, y muy recientemente, otras
funciones que comienzan a ser descritas por el
proyecto ENCODE (Enciclopedia de Elementos del
Cdigo Gentico).
Gador agradece a los autores por su contribucin y a la
Sociedad Argentina de Psicoinmunoendocrinologa por
compartir esta valiosa informacin.
Buenos Aires, marzo 2013

A travs del estrs materno y de la exposicin

a los corticoides maternos, se podra hablar
del Programming del SNC, del eje HPA, de la
respuesta al estrs y, por lo tanto, de la salud
mental.

Jornadas de la
Sociedad Argentina de
Psicoinmunoendocrinologa

Las Huellas
del estrs temprano en las
enfermedades del adulto

SAPINE II-2012

Jos Bonet

Todo ser vivo enfrenta permanentemente cambios

internos y externos que lo obligan a modificarse
hasta cierto punto, para poder continuar
subsistiendo
Andrs Ragusa

Dr. Andrs Ragusa

Mdico Especialista en Psiquiatra.
Magster en Psicoinmunoneuroendocrinologa.
Docente de la Maestra en Psicoinmunoneuroendocrinologa
(Universidad Favaloro).
Profesor Asistente de Psiquiatra del Instituto Universitario CEMIC.
Miembro de la Comisin Directiva de SAPINE.
Departamento de Psiquiatra de CEMIC. PROSAM
Dr. Jos Bonet
Mdico Psiquiatra (Fundacin Favaloro).
Codirector Maestra Psicoinmunoneuroendocrinologa
(Universidad Favaloro).
Profesor Asociado Salud Mental (Facultad de Medicina y
Universidad Favaloro).
Profesor Titular de Psicoinmunoneuroendocrinologa
(Facultad de Psicologa y Universidad Favaloro).
Presidente de SAPINE.

Las Jornadas anuales 2012 de SAPINE se realizaron bajo el ttulo:

Psiconeuroinmunoendocrinologa: Las huellas del estrs
temprano en las enfermedades del adulto. Programming y
Adaptacin.
Para la Sociedad era importante dar una continuacin terica de los
ejes temticos de la jornada del ao pasado en las que se desarrollaron particularmente los vnculos del estrs, el ambiente y la
epigentica, con mayor nfasis en el rol del estrs como mecanismo fisiopatolgico vinculante y sus posibles efectos sobre la salud
mental.
Este ao nos ocupamos del estrs temprano, pre y post natal, que
impacta en el programa del desarrollo del sujeto; qu fenotipos
vulnerables podran aumentar o inducir el riesgo de enfermedades
en el adulto: desde trastornos emocionales o mentales, hasta sndromes metablicos y cardiovasculares, entidades agrupadas en
las denominadas ERE (enfermedades relacionadas al estrs). Por
todo esto la eleccin del ttulo y eje central de las nuevas Jornadas
Anuales fue: la huellas del estrs temprano en las enfermedades del adulto. Se explor particularmente cmo ese estrs temprano modifica el funcionamiento de las redes y los circuitos fisiolgicos y neurobiolgicos (Redes Psiconeuroinmunoendocrinolgicas), aumentando el riesgo de acumulacin de carga alosttica, y

Programming

consecuentemente el riesgo de enfermar. Esa secuencia clnica se sintetiza en los conceptos de Programming, Estrs temprano, y Adaptacin.
Es importante sealar que todos estos temas se insertan en el contexto
cientfico actual, con modelos tericos integrativos que a su vez responden a la demanda clnica y nos ayudan a explicar el proceso de salud y enfermedad. En este sentido la Medicina Traslacional, la Psiconeuroinmunoendocrinologa, la Medicina y la Teora del Estrs, han aportado novedosas herramientas a la investigacin.
SAPINE, con el apoyo de GADOR S.A., contina eligiendo para sus jornadas un formato precisamente de intercambio e inclusin de investigadores bsicos e investigadores clnicos con mdicos psiquiatras, clnicos
y psiclogos, para profundizar y discutir dichos modelos integrativos y
traslacionales.
En las Jornadas 2012 intentamos una integracin (hoy da con ms razn) entre las nuevas investigaciones en neurociencia, en gentica hu-

Adaptacin
3

mana, con los modelos de estrs de las ciencias sociales y de la biologa y, finalmente, con los modelos del desarrollo humano. El objetivo es dar cuenta de la interaccin en el tiempo entre la exposicin
al estresor (fsico y psicosocial) actual y temprano, el contexto cultural, la regulacin de los procesos internos del cuerpo y las consecuencias en la salud y en la enfermedad. Este objetivo se podra estar esclareciendo un poco ms a partir de una muy reciente iniciativa de informacin cientfica que creemos ser determinante en la
prxima dcada, como es el Proyecto Encode (Enciclopedia del Cdigo Gentico Humano).
Dentro de los ltimos grandes proyectos de la ciencia y de la medicina, encontramos tres grandes consorcios cientficos internacionales relacionados con los genes y con la gentica. Estos son: 1) el
Proyecto Genoma humano, que descifr el genoma humano (se desarroll a finales de la dcada del noventa y a comienzos de la dcada del 2000); 2) el Proyecto Epigenoma (en el 2008 se gest otro
consorcio internacional para llevar adelante este nuevo proyecto; es
decir, aparece la influencia del ambiente en toda su magnitud, y se
describen caminos o vas a travs de los cuales el ambiente fsico y
psicosocial ejerce su influencia); y 3) el Proyecto Encode, que se
present hace unos pocos meses.

A qu se refiere este proyecto?

Jos Bonet: Desde que en 2003 se logr secuenciar el genoma humano, sabemos que ste codifica el diseo de la vida, y tambin
que los genes apenas representan el 1,5% del ADN. No obstante, la
funcin de la gran mayora de sus componentes es desconocida y
por eso se la denomin ADN basura. Entonces, uno de los objetivos fue conocer por qu gran parte del ADN pareca no tener funcin alguna. As naci el Proyecto Encode, con el objeto de clasificar

en formato de enciclopedia, los elementos que integran esa porcin desconocida del ADN. A partir de eso se form un consorcio pblico en el
que han participado 32 equipos con 442 investigadores, los cuales en
septiembre de este ao han publicado una impresionante serie de ms
de 30 artculos en diferentes revistas de la importancia de Nature, Science, Cell y otras.

que es necesaria una aproximacin ms global a la hora de estudiar

enfermedades.
Con respecto a los primeros resultados del proyecto, es muy claro
el comentario de un cientfico espaol participante del proyecto en
el diario El Pas del 9/9/12 .adis al concepto ADN basura, esa
parte que pareca inservible contiene elementos activos muy importantes, entre ellos, una especie de interruptores que intervienen en
la regulacin de los genes. Tambin, este descubrimiento obliga a
redefinir el concepto mismo de gen y abre la puerta a descifrar variables que expliquen, por ejemplo, por qu dos enfermos con el
mismo tipo de cncer evolucionan de manera diferente y por qu no
responden igual al mismo tratamiento.

Proyecto Genoma Humano - Proyecto Epigenoma - Proyecto ENCODE

Podemos mencionar algunos de sus aspectos

ms relevantes?
Jos Bonet: La Enciclopedia de Elementos de ADN (Encode) ha permitido inferir y conocer funciones bioqumicas del 80% restante del genoma, ms all de las regiones de codificacin de protenas ms conocidas.
En general, el proyecto proporciona nuevos conocimientos sobre la organizacin y regulacin de los genes y del genoma. Como se aclara en Nature, Si el Proyecto Genoma Humano estableci las letras, el Encode
est proporcionando la narrativa de la novela gentica, la configuracin
de cadenas de ADN en palabras moleculares significativas que juntas
cuentan la historia no slo de cmo nos convertimos en lo que somos,
sino cmo llegamos a enfermarnos tambin. Durante mucho tiempo se
han estado buscando mutaciones en los genes para enfermedades, pero
los resultados del proyecto indican que tenemos que buscar ms all,

Epigenoma

Qu razones motivaron la eleccin del tema Programming y Adaptacin como eje temtico de las
Jornadas?
Jos Bonet: En las primeras Jornadas SAPINE del 2011, nos dedicamos
a la interaccin del ambiente con el sujeto en el proceso del enfermar y
a cmo se traduce ese proceso en una enfermedad mental y fsica. Tambin nos dedicamos a los conceptos de carga alosttica y epigentica. Estas conceptualizaciones representan dos constructos tericos que
pueden conformar la idea de psiconeuroinmunoendocrinologa actual y
del estrs como un ncleo central en la ecuacin salud/enfermedad.
Nemeroff, Holsboer y otros autores describen el fenotipo vulnerable, en
el cual le otorgan al estrs temprano una importancia central en el funcionamiento de los circuitos del estrs. Lo podramos considerar como

Programming, Estrs temprano y Adaptacin

PINE

Programming

Las Huellas
del estrs temprano en las
enfermedades del adulto

Adaptacin
5

una actualizacin y puesta al da del modelo de interaccin

genoma/ambiente. En la dcada del 2000, se reactualiz el concepto del epigenoma y de las modificaciones epigenticas. Histricamente, el trmino epigentica se refera a rasgos heredables no
mediados por cambios en la secuencia de ADN y fue tomado rpidamente por las neurociencias con el sentido de integrar el rol del
ambiente en influenciar o programar la expresin de genes, y construir patterns que pueden ser o no heredables.
Las modificaciones epigenticas, por lo tanto, y en un sentido sensu laxo, como mencionar el Dr. A. Kornblihtt, en una publicacin
de la Serie de Informacin Cientfica de Gador se refieren a las consecuencias a largo plazo de las experiencias adversas infantiles
tempranas, del estrs temprano, y a identificar el rol de estas experiencias en la alteracin a largo plazo de la estructura y funcin del
cerebro, que puede modificar la respuesta de estrs y promover enfermedades. En suma, coincidiendo con E. Kandel, podemos decir
que las experiencias psicosociales pueden convertirse en reacciones qumicas que actan en el genoma y producen cambios a largo
plazo en la actividad de los genes, con subsecuentes consecuencias conductuales y fisiolgicas.
Andrs Ragusa: El trmino Programming hace alusin a cmo
las experiencias tempranas durante el desarrollo de un individuo
determinan patrones de funcionamiento que en momentos posteriores de la vida se van a poner en juego para lograr una adecuada
adaptacin. Es importante diferenciar Programming de los antiguos conceptos relacionados con el determinismo gentico. Una
cosa es predisponer a una estructura a funcionar de una determinada manera que quizs la exponga a un mayor riesgo en algn
momento de su futuro, y otra es afirmar que, si uno padece tal situacin o tiene tal caracterstica en particular, va a padecer tal otra
condicin.

A qu se refiere con sistemas biolgicos ?

La diversificacin de los conocimientos que hemos ido adquiriendo a travs de los mltiples afluentes que tienen las modernas neurociencias
apunta de forma certera a la importancia del desarrollo biolgico temprano, como la ventana de tiempo en la cual los individuos estructuramos
gran parte de los patrones de funcionamiento de los diferentes rganos
y sistemas biolgicos. Lo que pasa tempranamente no slo tiene el efecto
biolgico de cambio de estado en ese momento, sino que adems est
actuando mientras las funciones y sistemas se estn organizando, por lo
cual, al impactarlas, las modula o las predispone a ciertas dinmicas de
funcionamiento que van a mantenerse de forma sostenida. La nocin de
que el desarrollo temprano estructura patrones de respuesta en nuestros distintos sistemas biolgicos es algo que viene siendo observado en
mltiples campos dentro de la medicina, por lo que es un constructo
cientfico firme, con amplia evidencia que lo respalda. Estos desarrollos
tericos han sido ampliamente estudiados y comprobados en modelos
de enfermedades mdicas como las cardiovasculares y metablicas, as
como en varios modelos de trastornos mentales como ansiedad y depresin. Dichos patrones no son rgidos e inmodificables, pero tienen una
gran fuerza de persistencia y van a tender a repetirse en las situaciones
en que la biologa lo demande, hasta que por algn motivo u otro ese patrn de respuesta entre en crisis por dejar de ser adaptativo o por convertirse en nocivo.

Andrs Ragusa: En la situacin clnica con los pacientes, es difcil

(y hasta iatrognico) hacer esta divisin, pero a nivel terico la nica forma de entender algo muy complejo es dividirlo en subcomponentes para analizarlo de forma parcial. Desde el punto de vista de
la psicoinmunoneuroendocrinologa, hablamos de un individuo
como un sistema biolgico, psicolgico y social complejo, compuesto a su vez por otros subsistemas que aportan a su global
desenvolvimiento. Cuando hablamos de subsistemas, hablamos segn un consenso que plantea estudiar esta complejidad dividida en
un subsistema psicolgico, un subsistema inmunolgico, un subsistema neurolgico y un subsistema endocrino. Cada uno de estos
componentes tiene funciones especficas en el organismo, llevadas
adelante con una determinada dinmica durante la adultez. Cada
uno es producto de un desarrollo que lo ha configurado de una manera, si bien esa dinmica conserva cierta plasticidad para el cambio en situaciones que as lo requieran.

Y qu relacin existe entre Programming

y Adaptacin?
Andrs Ragusa: La Adaptacin es otro concepto fundamental de
la biologa. Todo ser vivo enfrenta permanentemente cambios
internos y externos que lo obligan a modificarse hasta cierto
punto, para poder continuar subsistiendo. Del grado de relativa
adaptacin-desadaptacin que logre el individuo en cada una de
esas situaciones que le toque vivir, depender su relativo estado de
salud. Cuanto mejor se adapte y menos se desgaste en dicho pro-

Programming
6

Las Huellas
del estrs temprano en las
enfermedades del adulto

ceso, ms posibilidades tendr de mantenerse saludable. Podramos decir que el Programming genera estructuras o patrones de respuesta
en los diferentes sistemas que componen a un individuo, los cuales luego
se ponen en juego durante su vida posterior para lograr una adecuada
adaptacin. Programming hace alusin a un proceso pasado que gener una determinada estructura, mientras que Adaptacin se refiere a un
proceso dinmico actual que intenta mantener un estado saludable. O
sea, el primero es una funcin de estructura, y la segunda es una funcin
de estado.

Qu aportan estos conceptos al estado actual

de la medicina?
Andrs Ragusa: En principio son un gran aporte a la plena comprensin
de los procesos fisiopatolgicos que median el desarrollo de diferentes

Adaptacin
7

tipos de enfermedades, ya sean fsicas o mentales. Nuestra medicina occidental tiene la modalidad de ir de lo patolgico a lo fisiolgico. Primero descubrimos la enfermedad y su tratamiento, pero recin luego terminamos de entender plenamente cmo se desarrolla
sta. Ello hace que muchas veces convivamos con una comprensin
parcial de los procesos mrbidos, lo que solo permite intervenciones por lo tanto parciales. Por ejemplo, cuando un proceso mrbido
transcurri y dej sus secuelas, solo queda la posibilidad de rehabilitar, es decir, disminuir el dao ya hecho. Mientras el proceso
mrbido est en curso, puedo tratarlo para limitar la cantidad
de dao que pueda causar, y mejorar por lo tanto las posibilidades de ese individuo de volver a su estado previo de salud.
La prevencin de las enfermedades permite evitar directamente el
proceso mrbido o, por lo menos, disminuir el riesgo de que ocurra.
Esta es la opcin menos costosa desde todo punto de vista y siempre es el ideal a lograr. El problema es que, para poder prevenir, necesito tener una plena comprensin de la fisiopatologa de la enfermedad para poder saber en qu momento aplicar una determinada
intervencin. Como decamos al principio, estamos en un momento
de la historia cientfica donde comenzamos a tener un marco terico mucho ms amplio y con una gran diversidad de aportes desde
diferentes disciplinas. En este recorrido de nuevos aportes, cada
uno de estos nos ha ido llevando a revisar la etapa previa y luego la
anterior, y as sucesivamente. Quizs todava no podemos decir que
tenemos una plena comprensin de los procesos fisiopatolgicos,
pero s que sta se va ampliando para entender cmo los fenmenos tempranos del desarrollo van a tener un peso muy importante,
an en lo que ocurra varias dcadas despus. Algunos ejemplos
pueden ser la influencia de la lactancia materna en el sistema metablico del recin nacido, con la predisposicin a un menor riesgo
metablico que la persona pueda tener a futuro; o el impacto de las
vivencias de estrs de una mujer embarazada sobre el cerebro en
desarrollo del feto, con la consiguiente predisposicin a que ste

sea un individuo con mayores niveles de psicopatologa. Hacer todas estas relaciones y poder tenerlas presentes es muy difcil, principalmente
por la distancia temporal entre el factor estimulante temprano y su resultado, quizs dcadas despus. Pero, de todas maneras, va quedando
cada vez ms claro el efecto de largo plazo de intervenciones tempranas,
como por ejemplo en los estudios de visitas domiciliarias. Aqu se observa cmo una intervencin durante el embarazo en mujeres que viven
en condiciones de riesgo socioambiental (sobre las cuales se interviene
con visitas domiciliarias educativas regulares) logran una madre y una
descendencia ms saludables, evaluados an dcadas despus. Estos
estudios son, a su vez, un ejemplo de cmo podemos intervenir para lograr el efecto deseado de prevencin y/o disminucin de riesgo de padecer ciertos eventos de salud.

Estaramos avanzando en la importancia del estrs

temprano en las enfermedades del adulto
Jos Bonet: S; el impacto del ambiente temprano se empez a estudiar
en animales de laboratorio a partir de la observacin de las madres que
preparan a sus cras durante la primera semana del nacimiento con diferentes acciones; esta interaccin afectar permanentemente el temperamento de estas cras. Adems, tal como vimos en el Simposio de Gador

en APSA 2012, desde Freud, Bolwby, Spitz y, ms cercanamente,

Nemeroff y Holsboer, la idea que subyace en la investigacin actual en
psiquiatra es que la adversidad y el estrs en momentos tempranos de
la vida tienen un potencial patgeno que se mantiene hasta la adultez.
En este proceso, el eje HPA tiene un rol central en la regulacin de los
sistemas que van a responder y adaptarse (o no) a los estmulos estresantes y ambientales adversos. Actualmente podemos decir que los
eventos traumticos en la vida temprana dan forma al eje hipotlamo
pituitario adrenal y a la sensibilidad de la respuesta al estrs. La adversidad en la edad temprana de la vida interviene en la maduracin
de las vas, tanto emocionales como neuroendocrinas, de regulacin
del estrs. Esta intervencin en los circuitos neurobiolgicos que van a
montar la respuesta al estrs pueden, finalmente, desplegar respuestas alteradas o desadaptativas y consecuencias a largo plazo.

Las Huellas
del estrs temprano en las
enfermedades del adulto

Pero entonces qu es el Programming?

Siempre tiene consecuencias negativas el estrs temprano?
Jos Bonet: Esta pregunta es muy interesante, y, como veremos ms
adelante, es un tema de inters creciente en la investigacin actual.
Tiene que ver con el tema central de las Jornadas. El estrs tiene una
mala reputacin; el estrs crnico a menudo precede a la depresin
mayor, pero el estrs agudo, de corta duracin, puede tener efectos
positivos y motivadores. Estudios recientes indican que el factor liberador de corticotropina (CRF) facilita la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens (NAc) y promueve un estado afectivo positivo; pero
niveles elevados en forma crnica, inducen un estado negativo. De
esta manera el nivel de CRF controlado podra generar un estado motivador, que genere crecimiento en el estrs agudo, vinculado a la
transmisin de dopamina.

Programming

Jos Bonet: Podemos definirlo como experiencias durante el perodo

prenatal y posnatal temprano, que pueden modular el curso normal del
programa del desarrollo, con consecuencias en la adultez. Incluyen
consecuencias conductuales y emocionales. Dicho de otra manera, el estrs fetal puede relacionarse con enfermedades del adulto (por eso el
subttulo de las Jornadas dice: Las huellas del estrs temprano en las
enfermedades del adulto). Es decir, pueden tener consecuencias a largo
plazo el estrs materno, la exposicin del feto a los glucocorticoides maternos, el complejo fenmeno de interaccin materna con el crecimiento
fetal, la exposicin a la cantidad y calidad de la dieta materna o a txicos.
En trminos evolutivos, podemos hablar de las respuestas de plasticidad
y de desarrollo en la vida temprana en el entorno en el que va a crecer y
a reproducirse.

Adaptacin
9

Este concepto de plasticidad fenotpica es

muy novedoso e interesante.

Cmo se origina la idea de Programming?

Jos Bonet: Aunque el concepto de programacin se ha sugerido
con anterioridad a la obra de Barker y de Osmond, sus estudios epidemiolgicos en el Reino Unido a finales de 1980 llevaron a la idea
que los acontecimientos de la vida fetal puede influir a largo plazo
el riesgo de enfermedad. Utilizando una cohorte de hombres de 64
aos de edad, identificaron una relacin inversa entre la presin arterial sistlica y el aumento de la mortalidad cardiovascular con el
peso al nacer. En su primer trabajo, encuentran la relacin entre la
malnutricin materna y la obesidad, y entre las enfermedades cardiovasculares y la diabetes en el adulto. Usando la misma cohorte,
Hales et al. establecen una relacin inversa similar entre peso al
nacer, tolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. Los individuos con menor peso al nacer eran seis veces ms propensos a de-

THE LANCE, MAY 10, 1986

Epidemiology

INFANT MORTALITY, CHILDHOOD

NUTRITION, AND ISCHAEMIC HEART DISEASE
IN ENGLAND AND WALES
D. J. P. BARKER
C. OSMOND
MRC Environmental Epidemiology Unit, University of
Southampton, Southampton General Hospital,
Southampton SO9 4XY

Symposium

Journal of INTERNAL MEDICINE

doi: 10.1111/j.1365-2796.2007.01809.x

The origins of the developmental origins

theory
D.J.P. Barker

...eventos en la vida fetal podran influenciar el riesgo a largo

plazo para Enf. metablicas.
Hales y Barker proponen: hiptesis del fenotipo ahorrativo:
La desnutricin fetal pone en marcha adaptaciones
fisiolgicas y/o metablicas para maximizar las posibilidades
de supervivencia en las condiciones de nutricin postnatal
deficiente.

10

sarrollar diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa, en comparacin con

aquellos que tuvieron ms peso al nacer.
A partir de estos conceptos, Hales y Barker proponen la hiptesis del
fenotipo ahorrativo: La desnutricin fetal pone en marcha adaptaciones
fisiolgicas y/o metablicas para maximizar las posibilidades de supervivencia en las condiciones de nutricin postnatal deficiente. Incluye disminuir el desarrollo de los rganos vitales, como el cerebro, a expensas
de otros tejidos y rganos, como el pncreas endcrino. La nutricin intrauterina deficiente tendra un impacto y alterara permanentemente el
programa del desarrollo (Programming) del metabolismo con la consecuente promocin del almacenamiento de grasa. Estos cambios fisiolgicos y metablicos son beneficiosos si se naciera en un entorno nutricional postnatal deficiente, pero seran desadaptativos
si se estuviera expuesto a un ambiente posnatal nutricionalmente
no deficiente o rico.
De esta manera podramos considerar que cada organismo vivo tiene
dos historias que determinan su fenotipo biolgico: una historia evolutiva
cuya duracin es de cientos de miles de aos y una historia de desarrollo
que se inicia en el momento de su concepcin. As podemos considerar
que plasticidad fenotpica es la capacidad del genotipo para
producir distintos fenotipos en respuesta a diferentes ambientes;
el tiempo de plasticidad mxima parece darse durante el desarrollo.

Jos Bonet: S. Creo que es un modelo muy atractivo. Un ejemplo

de plasticidad del desarrollo es el llamado fenmeno DOHaD
(Developmental Origins of Health and Disease) considerado por
algunos autores como Hochberg y cols en el Endocrine Reviews del
2011, a travs del cual fenotipos alternativos se generan a partir
de un genotipo especfico mediante el ajuste del programa de
desarrollo en respuesta a seales ambientales persistentes.
Esta variacin fenotpica es anticipatoria de las condiciones posteriores, una verdadera respuesta adaptativa predictiva que el organismo induce con la expectativa de un beneficio futuro.
Casi todos los organismos existen dentro de un entorno que puede
cambiar rpidamente, y las especies que tienen un fenotipo relativamente fijo pueden no ser capaces de responder con suficiente rapidez para sobrevivir a un cambio ambiental inesperado. El mantenimiento de estos resultados hacen a la flexibilidad en el polifenismo (fenotipos alternativos en diferentes ambientes, como en la
metamorfosis). Esta plasticidad adaptativa le permite a una especie
responder a un cambio ambiental para sobrevivir y reproducirse, y
puede manifestarse como polifenismo o como una variacin continua en rasgos.

Veo que esto tiene que ver con el famoso

fenotipo ahorrativo y la obesidad, y que fue
tratado en otra mesa de las Jornadas.
Jos Bonet: As es; hubo otra mesa que se focaliz en el tema del
metabolismo y de la obesidad. Como ya vimos, es sabido que existe

Programming

Las Huellas
del estrs temprano en las
enfermedades del adulto

una fuerte correlacin entre bajo peso al nacer y sobrepeso/obesidad y

enfermedades metablicas en la adultez. A partir de estas observaciones
se propuso la idea del fenotipo ahorrativo: ante la falta de caloras suficientes en el ambiente fetal, el metabolismo neonatal programa al individuo a conservar caloras incluso en la adultez. Pero en el mundo actual este cambio deviene en desadaptativo. Es ms probable que ocurra
la aparicin de una enfermedad metablica y/u obesidad cuando el estado nutricional en la edad adulta difiera notablemente de la experiencia
pre y posnatal temprana. Esta condicin durante el desarrollo, predijo la
expectativa de un medio ambiente pobre, carenciado, prediccin que
no se cumpli posteriormente. La respuestas predictivas son principalmente inducidas por claves sutiles, y las respuestas de adaptacin inmediatas son inducidas por seales ms obvias. El ambiente y el estrs
experimentado por la madre es transmitido al feto a travs de seales, y
es probable que stas sean los primeros desencadenantes o disparado-

Adaptacin
11

res de respuestas plsticas adaptativas en el feto. Este sera el tambin llamado paradigma de ajuste/desajuste de la enfermedad metablica. El organismo en desarrollo durante la vida pre y postnatal
temprana censa continuamente indicios ambientales transmitidos
por va materna a travs de seales, tales como desnutricin o estrs y, en respuesta a estas seales, la plasticidad del desarrollo
modifica su trayectoria predeterminada y definida por el genoma
heredado y por el epigenoma. De acuerdo a si el ambiente se percibe como adecuado o carenciado en este caso, determina el ajuste
del setpoint (punto de equilibrio) metablico. Si el ambiente posterior (adulto) en el cual va a vivir coincide (es decir, es carenciado
como se predijo), entonces el riesgo de enfermedad metablica en
la vida posterior es bajo. Si hay una discrepancia entre el entorno
predicho (particularmente si el ambiente adulto es ms rico o menos carenciado de lo previsto), entonces el riesgo de enfermedad
metablica es alto.

Es decir que la plasticidad del desarrollo sera

otro modelo que intenta descifrar las enfermedades complejas, que incluye el ambiente, el
genoma, el epigenoma, y ahora tambin otras
funciones descritas por el Encode, es as?
Jos Bonet: Es cierto. Se incluye dentro de los paradigmas integrativos, que intentan descifrar los mecanismos y el riesgo de contraer
esas enfermedades. Esta programacin del desarrollo en la vida
temprana se basa en las seales o pistas que recibe del ambiente
prenatal, a travs de hormonas, clulas inmunes, neurotransmisores y otras seales qumicas de la madre, y del ambiente posnatal
temprano a travs de los cuidados maternos (que incluyen los cuidados emocionales). Como ya hemos visto, estos cuidados iniciales
son crticos para la capacidad emocional, para la regulacin trans-

12

cripcional en el adulto. Y ahora vemos que son tambin mecanismos crticos determinantes en la predisposicin a enfermedades. Es una idea
prxima a la alostasis, en el sentido de modificaciones activas en un ambiente cambiante, algo as como una alostasis del desarrollo.

Qu aporta este enfoque al estudio de los trastornos mentales en particular?

Andrs Ragusa: Hoy en da sabemos que la esfera mental de los individuos es una funcin emergente de nuestro sistema nervioso, que a su
vez se encuentra inmerso e influenciado por lo que ocurre en el cuerpo.
Cada uno de estos est relacionado y en contacto con los dems, influencindose, modificndose e inter-modulndose. Este enfoque nos
permite ver que nuestra psiquis es un sistema abierto con funciones profundamente estructuradas y con tendencia a la repeticin y con otras
funciones ms superficiales y laxas, con tendencia al cambio de acuerdo
a fluctuaciones tanto externas como internas. Las funciones de estructura son las relacionadas con la personalidad y las funciones de estado son
las relacionadas con funciones mentales, como el estado de ansiedad o
el estado de nimo. El enfoque de Programming y Adaptacin aplicado
a los trastornos mentales nos muestra la importancia de los estmulos
tempranos como generadores de estructuras ms o menos sanas, con
mayor o menor capacidad de adaptacin en las futuras situaciones que

toque enfrentar. Experiencias adversas tempranas no predeterminan a enfermar: solo aumentan el riesgo de hacerlo, pero dicha
posibilidad depender, adems, de otras mltiples variables,
que podramos aunar bajo el nombre factores externos o ambientales de un determinado momento. Una vez que el individuo
enferm, es posible tratarlo para evitar que el proceso mrbido progrese y empeore su situacin, pero todo lo que podamos hacer no le
va a quitar el riesgo aumentado de padecer dicho trastorno. Mejorarn
sus sntomas, mejorar su calidad de vida, pero la predisposicin continuar.

Las Huellas
del estrs temprano en las
enfermedades del adulto

Pero tambin de enfermedades y salud mental?

Jos Bonet: Y... podemos pensar que s. A travs del estrs materno y
de la exposicin a los corticoides maternos, se podra hablar del Programming del SNC, del eje HPA, de la respuesta al estrs y, por lo tanto, de la salud mental.

Hablando de estrs materno, hay algn mecanismo protector del feto frente al estrs materno conocido?
Jos Bonet: Podemos decir que existen mecanismos adaptativos, que
median la exposicin a los corticoides maternos. El principal mediador molecular del estrs prenatal es una enzima placentaria, la 11-Hidroesteroide-Deshidrogenasa placentaria Tipo 2 (11-HSD2). Esta enzima inactiva rpidamente los corticoides fisiolgicos a 11-cetoesteroides, que son formas inertes. De esa forma la enzima se asegura que

Programming

los niveles altos de corticoides maternos estn excluidos en gran medida

del feto; protege del estrs materno. Un ambiente materno perturbado
por una dieta inadecuada o pobre, estrs excesivo, infecciones, txicos u
otras complicaciones en la salud altera la funcin placentaria y, por lo
tanto, la disponibilidad de nutrientes, glucosa y oxgeno para el feto, entre otras. Ms an, la administracin exgena de corticoides reduce la
actividad de la 11-HSD2 placentaria; disminuye la funcin protectora
ante el exceso de corticoides y reduce el crecimiento fetal.
En respuesta a estos estresores, el feto en desarrollo es capaz de adaptarse a las condiciones prevalecientes para promover la supervivencia,
alterando el tamao, estructura y funcin de los tejidos. Se modifica el
ambiente fetal y se observa retardo del crecimiento intrauterino, disminucin del tamao y nmero de clulas de los tejidos y aumento de la eficiencia metablica. Se altera la funcin del SNC, se altera la expresin
gnica. Esto, en interaccin con el ambiente posnatal, la calidad vincular,

Adaptacin
13

el estado socioeconmico, la dieta y el estilo de vida, determina el

fenotipo adulto, con el subsiguiente aumento del riesgo de enfermedades psiquitricas, cardiovasculares, y diabetes.
Estas adaptaciones (que pueden ser necesarias a corto plazo),
cuando se enfrenta a condiciones posnatales conflictivas, predispone a un incremento del riesgo para desarrollar enfermedades. Entre
otras, se pueden mencionar la correlacin entre 11-HSD2 placentaria reducida, el bajo peso al nacer y la presin arterial alta en la
adultez.

Cada organismo vivo tiene dos historias

que determinan su biologa:
Una historia evolutiva cuya duracin
es de cientos de miles de aos.
Una historia de desarrollo que se
inicia en el momento de su
concepcin.
La capacidad del genotipo para
producir fenotipos diferentes en
respuesta a diferentes ambientes
plasticidad.
El tiempo de plasticidad mxima
parece ser durante el desarrollo.

animales jvenes, ancianos, y tambin en humanos. Estos cambios en

la estructura del hipocampo han demostrado influir en la memoria y en
el comportamiento. En roedores, el estrs prenatal afecta el crecimiento del hipocampo y perjudica el desarrollo motor; en ovejas, la exposicin a la betametasona en el tero se asocia con retraso en la mielinizacin de ciertas reas del cerebro, como el nervio ptico.

Resumiendo
Jos Bonet: Sera un modelo de interaccin entre factores genticos,
epigenticos, ambientales pre y postnatales de adaptacin y, al mismo
tiempo, crea un camino para incrementar el riesgo a enfermar en la adultez. Parecera una especie de resurgimiento de las ideas de los primeros
bilogos evolutivos, como Schmalhausen y Waddington, cuando decan
que un fenotipo es la expresin de un cierto genotipo bajo influencias ambientales particulares.

Tan importantes son los corticoides y el eje HPA?

Podemos hablar de un Programming del sistema
nervioso central?
Jos Bonet: Desde hace bastante tiempo se conoce que los glucocorticoides desempean un papel significativo en muchos aspectos del desarrollo normal del cerebro y que estn implicados en la maduracin neuronal y en la supervivencia. Existe evidencia que, en diferentes especies,
la exposicin del cerebro fetal al exceso de glucocorticoides en etapas
crticas de desarrollo puede alterar permanentemente la funcin neuroendocrina, emocional, y el comportamiento. El estrs y el aumento de
la concentracin de GC pueden alterar la estructura del hipocampo en

Y con respecto a lo conductual y afectivo, cmo

se ensambla con todo lo anterior?
Jos Bonet: Sabemos que la adversidad en momentos tempranos de
la vida dan forma al eje HPA, es decir, el ambiente temprano es muy
importante en la reactividad del eje HPA y del estrs. En adultos, la experiencia de abuso o rechazo en la infancia est fuertemente asociada
con un incremento de la actividad del eje HPA. Estudios longitudinales
muestran que el abuso, el rechazo o la negligencia incrementan el riesgo de deterioro cognitivo, dificultades emocionales y sociales, y trastornos mentales (como ansiedad) y afectivos. Por ejemplo, se correlaciona
a aquellas personas que experimentarn TEP (Trastorno de Estrs Postraumtico) con un menor volumen cerebral y cerebelar, con un desencadenamiento ms temprano y con mayor duracin del abuso en la infancia.

Podemos decir que contamos con mucha evidencia en este sentido, es as?
Jos Bonet: S, y desde hace bastante tiempo. Adems, no nos tenemos que olvidar que uno de los efectos importantes de los diferentes

Programming
14

Las Huellas
del estrs temprano en las
enfermedades del adulto

tratamientos utilizados en psiquiatra es regular el eje HPA. Tenemos evidencia muy fuerte de que una de las acciones ms importantes de diferentes antidepresivos (y, en menor medida, ansiolticos) es regular la hiperactividad del eje HPA. Up-regulan los receptores de corticoides en
el hipocampo, sobre todo los tipo MR, que son los que inician el efecto
de frenado del eje. Este tema, adems, es de gran actualidad, dado que
existen evidencias y autores que consideran una relacin muy estrecha
entre inflamacin y estado de nimo. Ms an: postulan la depresin
como un estado inflamatorio a partir del conocimiento de que, en
la depresin, existe una activacin de las citoquinas proinflamatorias. As existira una estrecha relacin entre el eje HPA, la inflamacin y el nimo depresivo.
En este sentido, y con respecto al tema del eje HPA y de los receptores
de corticoides, invitamos a la Licenciada en Ciencias Biolgicas Mara de
las Nieves Antunica Noguerol, Docente de Fisiologa y Biologa Molecu-

Adaptacin
15

tudio del rol de los GCs sobre su diferenciacin y actividad, con el fin de
contribuir al desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento teraputico de enfermedades autoinmunes.

lar y Celular de la UBA. Est investigando y haciendo su doctorado

en el tema de la relacin entre glucocorticoides y autoinmunidad.
Le pedimos que hiciera una actualizacin acerca de los receptores
de corticoides.

Es posible enlazar esta nueva visin con otro tema

que se trat en las Jornadas: la relacin del humor, la inflamacin y la inmunidad con los trastornos mentales, y la emocin?

Cul sera una relacin actual de los glucocorticoides con la inmunidad?

Mara de las Nieves Antunica Noguerol: Los glucocorticoides
(GCs) son utilizados ampliamente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes dada su eficacia antiinflamatoria e inmunosupresora. Sus efectos dependen de la capacidad de activar su receptor
intracelular y modificar (induciendo o inhibiendo) la expresin de
sus genes target. A travs de estos cambios, los GCs inhiben la sntesis, liberacin y/o accin de citoquinas y otros mediadores que
promueven la respuesta inflamatoria o inmune.

Y qu s especficamente en lo que ustedes

investigan?
Mara de las Nieves Antunica Noguerol: Hemos demostrado que
los GCs pueden inhibir de manera diferencial la actividad de los factores de transcripcin (FT), claves para la adquisicin, por parte de
los linfocitos, del fenotipo T de ayuda Th1 (respuestas celulares) y
Th2 (respuestas humorales). Hemos propuesto que el tratamiento
agudo con GCs inhibe ambos FT a nivel de su transcripcin y traduccin. En cambio, el tratamiento crnico con GCs conducira a
una inhibicin diferencial de la actividad transcripcional de ambos
FT y favorecera el desarrollo del linaje Th2.

Esto modificara el balance y funcionamiento de

las clulas inmunes y por lo tanto, intervendran
en los fenmenos de autoinmunidad?
Mara de las Nieves Antunica Noguerol: El sistema inmune mantiene
y regula la homeostasis entre los distintos subtipos de linfocitos Th. En un
desorden autoinmune, un subtipo domina y suprime al otro. Hasta hace
pocos aos se pensaba que la mayora de los desrdenes autoinmunes
estaban mediados por linfocitos Th1. Sin embargo, estudios recientes demostraron que la inmunopatognesis de las enfermedades autoinmunes
no encuadra en el paradigma Th1/Th2.

Esto es bastante novedoso porque, hasta hace

poco tiempo, dentro de los hallazgos inmunes en
patologas mentales (como la esquizofrenia o los
efectos del estrs sobre el sistema inmune), se
consideraba el desbalance Th1/Th2.
Mara de las Nieves Antunica Noguerol: S, pero estudios en encefalitis autoinmune experimental y en artritis muestran claramente la importancia de otra subclase efectora, el linaje Th17. Dado que no se conoce la
accin de los GCs en estas clulas, nos enfocamos actualmente en el es-

Jos Bonet: As es; sabemos que los procesos inflamatorios, mediados

por citoquinas, no se limitan a enfermedades infecciosas o autoinmunes,
sino que se ha descripto su participacin en el mecanismo de la depresin, el estrs postraumtico, la anorexia, la esquizofrenia, la enfermedad
de Alzheimer, y otros. Ms an, estas evidencias han conducido a que algunos autores postulen que la inflamacin puede servir como un mecanismo comn para un nmero de trastornos que incluyen enfermedades
cardiovasculares, la diabetes y el cncer. Sabemos que la activacin inmune produce un cuadro conductual adaptativo llamado sickness behaviour, y que la similitud entre estos dos cuadros (sickness behaviour y depresin) ha llamado la atencin de muchos investigadores. Existen diversos sntomas que se superponen entre estos dos tipos de estados: anhedonia, aislamiento social, fatiga, anorexia, prdida de peso, trastornos del sueo, trastornos cognitivos, disminucin de la libido, polimialgia e hiperalgesia. Ms all de esto, contamos con una creciente
evidencia que enfatiza el papel de la activacin de la respuesta inmune y
la inflamacin en el desarrollo del Trastorno Depresivo Mayor. En estos
pacientes se ha encontrado un incremento en algunos parmetros de inflamacin, como las citoquinas TNF , (factor de necrosis tumoral alfa),
IL-1 y de IL-6 en sangre y en lquido cefalorraqudeo. Tambin, se observa
un aumento en la concentracin de protenas de fase aguda, protena C
reactiva y molculas de adhesin.

Programming
16

Las Huellas
del estrs temprano en las
enfermedades del adulto

Desde hace algunos aos se estn utilizando las

citoquinas en el tratamiento de varias enfermedades;
qu nos puede decir acerca de este tema?
Jos Bonet: Es verdad: para la hepatitis crnica y para algunos tumores. A
partir de esto se conoce que la administracin de citoquinas como el interfern (IFN) puede producir cambios de comportamiento que se parecen a los
observados en pacientes depresivos, incluyendo estado de nimo deprimido,
ansiedad, anorexia, fatiga, retraso psicomotor, alteraciones del sueo y disfuncin cognitiva.

Y a travs de cules mecanismos se pueden producir estos cambios?

Jos Bonet: Algunos estudios han demostrado que las citoquinas pueden
influir en el metabolismo de ciertos neurotransmisores, como la serotonina,

Adaptacin
17

la noradrenalina y la dopamina. Adems, pueden alterar la funcin

neuroendocrina, como la prdida del ritmo circadiano del cortisol,
con aumento de la concentracin de cortisol por la noche. Estos
cambios inducidos por citoquinas se han correlacionado con el desarrollo del nimo depresivo, la fatiga y la anhedonia. La administracin de citoquinas y de inductores de citoquinas, tanto en animales
como en humanos, activa la enzima, indolamina 2,3 dioxigenasa
(IDO), que conduce a una disminucin de la concentracin de triptfano, precursor de la serotonina. Al mismo tiempo, conduce al aumento de los compuestos neurotxicos, el cido quinolnico y quinurnico, metabolitos de la catabolizacin del triptfano. En tanto,
la activacin de la IDO como la administracin de quinurenina se
asocia con estados depresivos.

Estos son metabolitos neuroqumicos asociados con diferentes componentes depresivos,

pero en qu circuitos actan?
Jos Bonet: En trminos de los circuitos cerebrales involucrados, la
administracin de citoquinas (como el interfern) en humanos, ha
demostrado que alteran neurocircuitos relevantes en el estado de
nimo, incluyendo los ganglios basales y la corteza cingulada anterior dorsal; las regiones cerebrales involucradas con la actividad
motora y la motivacin; as como tambin la ansiedad, la activacin
y el alerta. Datos recientes sugieren que la activacin inmune activa
la corteza cingulada anterior, incluyendo la regin subgenual que,
como sabemos actualmente, est implicada en la regulacin de estados emocionales tales como la anhedonia y la depresin. Hoy en
da es un blanco importante de la estrategia de la estimulacin
cerebral profunda como tratamiento antidepresivo. Tambin tenemos alguna evidencia de que la disminucin inducida por el
estrs en el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF)

y la neurognesis, asociados con el nimo depresivo, estn relacionados parcialmente con la activacin de citoquinas como la
IL-1. Tomados en conjunto, estos resultados han contribuido a la comprensin de la fisiopatologa y desarrollo de nuevas hiptesis teraputicas de la depresin, y otorgan un lugar importante a la activacin inmune
y a otros mecanismos inflamatorios.

En las Jornadas hubo una mesa que organizaste y

coordinaste, Andrs, que se llam Desarrollo
temprano y trastornos mentales en el largo plazo.
Qu nos pods resumir de esta mesa?
Andrs Ragusa: Como sabemos, el mundo de los trastornos mentales
es tremendamente complejo y multideterminado. Seguimos estando lejos de lograr una plena comprensin de cmo funciona la mente humana. Slo tenemos algunas pistas de cmo estimularla en ciertas condiciones patolgicas para mejorar su estado a travs de ciertos psicofrmacos
y de modelos psicoteraputicos. Aun as, los enfoques de Programming
y Adaptacin nos dejan en claro que no hay nada mejor que intentar
proveer experiencias tempranas ptimas que interacten y modulen esa
biologa para desarrollar una estructura sana, plstica y resiliente, porque cualquier intento posterior de modular ese sistema va a tener un

efecto parcial y acotado. Esta hiptesis comienza a ser confirmada por

investigaciones como las de la Unidad de Neurobiologa Aplicada, perteneciente al Hospital Universitario CEMIC y asociada al CONICET, donde un grupo interdisciplinario de investigadores para el estudio bsico y
aplicado de procesos de organizacin y de reorganizacin en el sistema
nervioso central vienen realizando trabajos de investigacin sobre el impacto de las condiciones de pobreza sobre el desarrollo mental infantil.
Durante las Jornadas tuvimos el aporte del Doctor Sebastin Lipina y de
la Licenciada Soledad Segretn, integrantes del equipo antes mencionado, que vienen trabajando desde el 1996 sobre el estudio del impacto de
la pobreza en el desempeo cognitivo infantil. Han realizado evaluaciones diagnsticas que han demostrado claramente el impacto
negativo de la pobreza para el desarrollo cognitivo de los nios y,
adems, que ciertas intervenciones de enriquecimiento como los
programas de estimulacin tienen un efecto positivo medido a
travs de cambios en el funcionamiento cognitivo, an en el corto
plazo. Este es un dato muy importante para que no se pierda de vista la
posibilidad de actuar tempranamente sobre el desarrollo de individuos
en riesgo para disminuir su carga mrbida. Desde el momento en que
hay evidencia cientfica que lo prueba, es indispensable la necesidad de
acciones en este sentido que disminuyan nuestra hipoteca a futuro,
hablando desde un punto de vista poblacional, ya que todo nio poco
o mal estimulado va a ser un adulto con problemas de salud y con
menos recursos para afrontarlos.
Jos Bonet: Y es muy interesante porque son investigadores argentinos. Ah vemos claramente la relacin estrs temprano pre y/o posnatal
con dficits en la adultez.
Andrs Ragusa: S, es verdad. El otro aporte al estudio de los trastornos
mentales del concepto de Programming es un punto que consideramos tristemente real, pero necesario. La mayor parte de nuestras intervenciones (ya sean psicoteraputicas o psicofarmacolgicas) como pro-

Programming
18

Las Huellas
del estrs temprano en las
enfermedades del adulto

fesionales de la salud mental que atendemos a pacientes en la consulta son

intervenciones que slo tienen el poder de llegar hasta un cierto nivel de
profundidad en lo que le ocurre a ese individuo que viene a consultar. Su
problemtica o sus sntomas son el producto seguramente de cosas que
ocurren en el aqu y ahora. Pero ese aqu y ahora tiene un desarrollo previo
que lo predispone y lo limita a ciertas posibilidades de reaccin y, por lo tanto, lo que podamos indicar queda limitado en sus efectos. El desarrollo de
nuevos y mejores tratamientos es una tendencia francamente establecida,
tanto en lo psicoteraputico como en lo psicofarmacolgico. Pero no debemos perder de vista que an los mejores tratamientos muchas veces no logran conformar nuestras expectativas. La presentacin realizada por el Doctor Rodolfo Liceaga nos instruy sobre lo que pasa en el consultorio con
esos nios convertidos en adultos y en condicin de enfermedad. La heredabilidad de los trastornos psiquitricos procede de un componente
gentico-biolgico en interaccin con un ambiente de desarrollo pro-

Adaptacin
19

veedor de experiencias que estimulan o inhiben la expresin de

determinados genes que protegen o predisponen a la enfermedad. Hoy hablamos de un continuo estrs-ansiedad-depresin
que, si bien no es un proceso sistemtico, es una progresin clnica muy comn en la mayora de los pacientes que consultan
a diario. Es un perodo de estrs normal que, prolongado en el
tiempo, predispone al desarrollo de trastornos de ansiedad y
que, de no resolverse adecuadamente, puede predisponer a la
depresin. La mejor o peor predisposicin para manejarse en estas
circunstancias depender en parte del desarrollo que uno ha tenido y
en parte determinar que alguien enferme o no. Una vez enfermo el
individuo, entramos, estadsticamente hablando, en la regla del treinta por ciento. Se cree que, del total de enfermos consultantes, slo un
treinta por ciento es diagnosticado adecuadamente. De ellos slo un
treinta por ciento recibir algn tratamiento, dentro de los cuales slo
un treinta por ciento recibir lo que se considera un tratamiento mnimamente adecuado. Esto nos enfrenta con que slo la punta del iceberg del fenmeno total es adecuadamente identificado y tratado.
Por otro lado, la tendencia natural a la persistencia de los trastornos
mencionados, as como las bajas tasas de remisin total que nos informan los estudios epidemiolgicos, nos enfrenta con la realidad de
tener que agradecer por contar con los mtodos diagnsticos y teraputicos de nuestra actualidad, pero con la necesidad de ser realistas
en entender que, una vez desarrollado el estado mrbido, cualquiera
de nuestras intervenciones teraputicas actuales tiene un efecto limitado sobre el estado de ese individuo. Si pudiramos comparar el
potencial efecto saludable de una intervencin temprana versus el potencial efecto de las intervenciones teraputicas posteriores, encontraramos que el poder de la primera es infinitamente mayor como determinante de capacidad de adaptacin y
de estado de salud. Por eso es que el progreso de nuestros conocimientos cientficos nos lleva a tener que poner tanta atencin en lo
concerniente al desarrollo y a los conceptos relacionados como Programming y Adaptacin.

20

Jos Bonet: Esperemos que estos comentarios de las Jornadas puedan

ser tiles como un resumen de algunos de los temas que se trataron.El
desarrollo completo de estas jornadas, obviamente, exceden el propsito
de este trabajo. Pero nos puede dar una visin general de las temticas
expuestas. Por ejemplo, tuvimos una mesa inicial, en la cual invitamos a
los Profesores Sebastin Alvano y Fernando Torrente, para que expusieran acerca de cmo vean cada uno su especialidad los prximos cinco
aos de avances cientficos, mesa que result por dems interesante y
esclarecedora. Otra mesa, que nos qued sin poder resumir, fue dedicada a si influyen las tcnicas reproductivas en el programming fetal, a la
cual invitamos al Doctor Velez, que present Nuevas formas de nacer
nuevas formas de vivir?; al Doctor lvarez Sedo (bilogo), con su conferencia Repercusiones biomoleculares del estrs reproductivo; y al Dr.
Chillik, que habl acerca de clulas madre y de medicina regenerativa. A
todos ellos un inmenso agradecimiento.
Finalmente, quisieramos agradecer a todos los miembros de la CD de
SAPINE porque, con su trabajo y esfuerzo, pudimos realizar las Jornadas
y todas las otras actividades de SAPINE. Tambin agradecemos a todos
los expositores, tanto los nombrados como aquellos a los que no tuvimos
espacio para hacerlo. Dems est decir el agradecimiento a los concurrentes, socios y no socios de SAPINE, que vienen acompaando con su
inters y asistencia a esta joven sociedad. Por ltimo, nuestro sincero y
profundo agradecimiento a GADOR, que apoya y acompaa, incondicional y amigablemente, esta y otras actividades de SAPINE.

ALPLAX 0,25-0,50-1-2. Comprimidos. ALPLAX XR 0,50-1-2. Comprimidos

de liberacin controlada. Venta bajo receta archivada. COMPOSICIN:
ALPLAX: Cada comprimido de ALPLAX 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam
0,25-0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX XR: Cada
comprimido de liberacin controlada de ALPLAX XR 0,50-1-2 contiene:
alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCIN TERAPUTICA: Ansioltico. INDICACIONES: Trastorno de ansiedad generalizada
(DSM-IV). Ansiedad asociada con depresin. Trastorno de angustia (Ataque de
pnico) con o sin agorafobia. POSOLOGA: La dosis ptima se ajusta a la
sintomatologa del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se
puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relacin a la tolerabilidad.
ALPLAX: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25
a 0,5 mg tres veces por da, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta
alcanzar el efecto teraputico mximo, incrementando 0,5 mg por da, con
intervalos de 3 a 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg por da. Trastorno
de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por da, pudiendo
incrementarse a razn de 1 mg por da cada 3 4 das. La dosis media habitual
es de 5 a 6 mg por da, distribuidos en tres tomas iguales. Ocasionalmente,
algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad heptica avanzada y en pacientes
con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3
veces por da. Esta dosis puede incrementarse gradualmente si es necesario y
si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son ms sensibles a los efectos de
las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante la dosis inicial, sta
debe ser disminuida. ALPLAX XR: Los comprimidos de ALPLAX XR deben
administrarse enteros, sin dividir, triturar, masticar o disolver. Trastorno de
ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX XR es de 0,5 a 1
mg/da, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto teraputico
deseado, incrementando 0,5 mg/da, cada 3 4 das. La dosis mxima diaria es
de 4 mg, administrados en 1 2 tomas. Trastorno de angustia: Comenzar el
tratamiento con dosis de 0,5 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere
administrando 0,5 mg dos veces por da, pudiendo incrementarse la toma diaria
a razn de 1 mg/da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg/da,
ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/da, en
dichos casos la dosis debera ser aumentada lentamente para evitar eventos
adversos. Poblaciones especiales: En los ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia heptica, renal o respiratoria debe iniciarse el
tratamiento con 0,5 mg/da, aumentando gradualmente la dosis segn la
respuesta individual y la tolerabilidad. Reduccin de la dosis o discontinuacin:
Las reducciones de la medicacin o la interrupcin del tratamiento deben
hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no ms de 0,5 mg cada 3
das. En algunos pacientes puede ser necesario hacerlo ms lentamente an.
Pasaje de ALPLAX a ALPLAX XR: Los pacientes que actualmente estn

Programming

Las Huellas
del estrs temprano en las
enfermedades del adulto

siendo tratados con dosis diarias divididas de ALPLAX (por ejemplo 3 4 veces
al da), pueden pasar a ALPLAX XR a la misma dosis diaria total, administrada
una vez al da. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX
u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulacin.
Glaucoma de ngulo cerrado. Puede usarse en los pacientes con glaucoma de
ngulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante
con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis. ADVERTENCIAS: Evaluar la
ecuacin riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia,
enfermedades orgnico-cerebrales, enfermedad pulmonar obstructiva crnica,
apnea del sueo, antecedentes de abuso de sustancias que actan sobre el SNC.
Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el
tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los
pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos de participar en reas
de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar
maquinarias o manejar vehculos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al
alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben
alprazolam u otros psicotrpicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de
los neurolpticos. Dependencia psicolgica y fsica: La dependencia psicolgica
es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo
puede incrementarse si las dosis superan los 4 mg/da y con el uso prolongado,

Adaptacin
21

y se incrementa an ms en individuos con antecedentes de abuso de drogas

y/o alcohol. El riesgo de dependencia fsica al alprazolam, es ms severo en
pacientes tratados con dosis altas (ms de 4 mg diarios) y por perodos de
tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que despus de tratamientos de corta
duracin. Sntomas de abstinencia: Los sntomas observados luego de la
discontinuacin del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de la concentracin, parestesias, movimientos anormales, embotamiento,
calambres y sacudidas musculares, diarrea, nuseas, vmitos, trastornos de la
visin, irritabilidad, disminucin del apetito, prdida de peso, incremento de la
percepcin sensorial y trastornos del olfato. Otros sntomas como ansiedad e
insomnio, registrados con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparicin de la
enfermedad, a un fenmeno de rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer
crisis convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4
mg/da. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pnico que
reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse ansiedad interdosis y
ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la
existencia de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmticos por encima del rango necesario para prevenir sntomas de abstinencia,
recadas o rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo
interdosis o administrar alprazolam de liberacin controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro psicofrmaco, se deben tener las mismas
precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden existir ideas o planes de
suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la menor dosis
efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedacin excesiva. Precaucin en
los pacientes con compromiso de las funciones renal, heptica o pulmonar. Se
informaron episodios de hipomana y mana asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresin. El alprazolam tiene un dbil efecto uricosrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los
efectos depresores sobre el SNC cuando se administran junto con psicotrpicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, alcohol y analgsicos opioides.
Otras interacciones son con: imipramina, fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem,
disulfiram, isoniazida, antibiticos macrlidos como eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interaccin con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina. Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las
pruebas de captacin tiroidea, disminuyendo la captacin de iodo radiactivo.
Embarazo: Debe considerarse que los nios nacidos de madres que estn
recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de sndrome de abstinencia
durante el periodo post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios.

22

Aos

AM

OL
Z
A
R
LP

Existe un aumento en el riesgo de malformaciones congnitas durante el primer

trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam no
deben amamantar. Uso en pediatra: No han sido establecidas la seguridad y
efectividad del uso de alprazolam en nios menores de 18 aos. REACCIONES
ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el
transcurso del mismo. Los ms comunes fueron: somnolencia y embotamiento.
Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos)
son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/taquicardia. Trastornos del odo
y labernticos: vrtigo. rganos de los sentidos: visin borrosa. Trastornos
gastrointestinales: diarrea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca,
constipacin, nuseas, dolor laringofarngeo. Trastornos generales: malestar,
debilidad, dolor torxico. Trastornos msculo-esquelticos y del tejido conectivo:
dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia,
dolor en los miembros. Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos,
temblores, falta de atencin, parestesias, diskinesias, hipoestesias, hipersomnia.
Trastornos psiquitricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensacin de
irrealidad, aumento de la libido, agitacin, despersonalizacin, pesadillas, depresin, desorientacin, confusin, ansiedad. Trastornos renales y urinarios: dificultades en la miccin. Trastornos respiratorios, torxicos y mediastinales: congestin nasal, hiperventilacin, disnea, rinitis alrgica. Trastornos de la piel y tejido
subcutneo: aumento de la sudoracin, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX
0,25-0,50-1: envases con 30 y 60 comprimidos ranurados. ALPLAX 2: envases
con 30 y 60 comprimidos multirranurados. ALPLAX XR 0,50-1-2: envases con 20
comprimidos de liberacin controlada. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto
completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima
revisin ANMAT: Ago-2007.

ilid
3
Favorece la resiliencia

lnerab
u
v
a
l
e
uy

Dismin

trs
s
e
l
a
e
t
ad fren

Garanta de calidad farmacutica

La ms alta tecnologa de fabricacin,
bajo normas internacionales

Confiabilidad y seguridad ansioltica

Ms de 100 controles garantizan la calidad Gador
Insumos y procesos que son claves del
cumplimiento de la prescripcin

1. Soria C y col. El Proyecto

GEMA. Mecanismos
Neurobiolgicos. Carga
Alosttica, Segunda Parte.
Informacin Cientfica Gador,
2011.
2. Soria C. Epigenoma: los
espejos bioqumicos de la
realidad. Simposio Gador
Factores epigenticos y
endofenotipos en psiquiatra: la
relacin ambioma-genoma. 13
Congreso Internacional de la AAP.
Buenos Aires, Octubre 2006.
Informacin Cientfica Gador.
Marzo 2007.
3. Boskis B. Prevencin
Cardiovascular, Estado Actual
del Estrs Psicosocial y sus
Consecuencias Cardiovasculares,
Informacin Cientfica Gador,
2009.

PRESENTACIONES:
ALPLAX 0,25, 0,5 y 1 mg: Envases con 30 y 60 comprimidos
ranurados. ALPLAX 2 mg: Envases con 30 y 60 comprimidos
multirranurados. ALPLAX XR 0,5, 1 y 2 mg: Envases con 20
comprimidos de liberacin controlada.