LUPUS ERITEMATOSO

SISTEMICO (LES): AUGE 2013

DRA. IRENE CASTRO ESPARZA

2013

APRENDIENDO SOBRE LES EN LOS AOS 1940

LUPUS, una enfermedad multisistmica

generalmente fatal, que a menudo slo
se diagnostica en las autopsias.
Britannica, ca 1948

antgenos

genes

Factores genticos

Inicio LES

actividad

dao

muerte

ETNICIDAD

FACTORES NO
GENETICOS

Factores
ambientales

Estilos de
vida

Factores
socioeconmicos

Calidad de
vida

Semin Arthritis Rheum 2010;39:257

Evolucin de LES

Genes

ambiente

pre clnico

clnica

Co-morbilidades

TIEMPO
Autoanticuerpos
generales /
especficos

Inflamacin
Compromiso
Inicial rganos

Exacerbaciones
Compromiso de
otros rganos
Dao (SLICC)

Infecciones
Aterosclerosis
malignidades

LES: enfermedad polimorfa

Por qu consultan estos pacientes?

Fiebre
Baja de peso
Fatigabilidad

Por qu consultan estos pacientes?

Sintomatologa osteoarticular
Artralgias
Artritis
Debilidad muscular

Por qu consultan estos pacientes?

Sintomatologa cutnea, mucosas y fanreos
Alopecia
Eritema
lceras orales/genitales
Vasculitis

Fenmeno de Raynaud
Fase plida: vasoespasmo
Fase azul: aumento de carboxihemoglobina
Fase roja: hiperemia reactiva

Por qu consultan estos

pacientes?
Disnea
Dolor torcico

** Poliserositis
Derrame pleural
Enfermedad intersticial
Pleuritis
Fibrosis pulmonar
Hemorragia alveolar
Pericarditis
Miocarditis
Endocarditis
Hipertensin pulmonar
Enfermedad coronaria

Por qu consultan estos pacientes?

Patologa ocular
Sndrome de ojo seco
Queratitis
Ulceras corneales
Epiescleritis
uvetis

Por qu consultan estos pacientes?

Compromiso renal

Edema

Compromiso hematolgico

Hipertensin arterial
Orinas espumosas
(Oliguria)
Fatiga
Disnea
Infecciones a repeticin
Sndrome purprico

Por qu consultan estos

pacientes?
Abortos recurrentes
Trombosis
arterial/venoso

Por qu consultan estos

pacientes?
Sistema nervioso central y perifrico
Alteraciones de personalidad
Cefalea
Disestesias
Crisis convulsivas
AVE
Movimientos anormales

Por qu consultan estos

pacientes?
Compromiso digestivo
Hepatitis autoinmune
Vasculitis mesentrica
Pancreatitis autoinmune

ROL DL MEDICO NO ESPECIALISTA ANTE UN PACIENTE CON LES

DERIVACION
Lupus leve
/moderado

Sospecha diagnstico de LES

Derivacin normal
Lupus grave

Paciente con LES

Relacin con LES ?

Sin relacin con LES ??

Derivacin de
urgencia

REUMATOLOGO / A
Confirmacin diagnstica

evaluar actividad /severidad

Plan teraputico

seguimiento de LES
Grado de recomendacin: D

Exmenes orientadores LES

Velocidad de sedimentacin (VHS)

Protena C reactiva (PCR)
Hemograma
Examen de orina
Creatinina
VDRL
TTPA

Exmenes diagnsticos ETC

AAN
aDNA
C3 / C4
aENAs
anti cardiolipinas IgG/ IgM /IgA
Anticoagulante lpico

Severidad del lupus sistmico

Lupus leves / moderado
Sntomas
constitucionales
Miositis
Artritis
mucocutneas

Lupus grave
Manifestaciones con
disfunciones de rganos
Compromiso vital

Severidad del LES

Leve a moderado

Fiebre, mucosas, cutneo

Articular
Serositis
Raynaud
Anemia no hemoltica,
leucopenia y trombocitopenia
leve

Lupus grave
Compromiso de uno o mas rganos, mal
pronostico, dao irreversible potencial.

Renal
Neuropsiquitrico
Hematolgico
C-V
Pulmonar
G-I: vasculitis mesentrica, pancreatitis
Piel: generalizado
SAF
Miscelneas: vasculitis localizada o
sistmica, miositis

Pronstico del LES

Curso del LES es incierto.
Pronstico depende de manifestaciones
clnicas
Actividad depende del grado de inflamacin
Severidad depende grado disfuncin/tipo
rgano.

Sobrevida en grupo GLADEL

Sobrevida a 5 aos supera el 90% pases desarrollados
Chile: 92% a 5 aos, 77% a 10 aos y 66% a 15 aos.
Canad; 79% a 15 aos y 68% a 20 aos.
Factores socioeconmicos importantes
LES es mas grave en mestizos y negros

EVALUAR A NIVEL PRIMARIO LES

CONSULTA DE MORBILIDAD
Tendr relacin con LES o no?
Evaluar co-morbilidad y tratarla
Evaluar actividad LES:

** Anamnesis
** Examen fsico

** Exmenes: hemograma, VHS,

examen de orina, creatininemia, Rx de
trax

Consulta de un paciente con LES

Relacin con el LES?
Sin relacin con el LES ?

Adherencia a la terapia
Adherencia a los controles
Educar sobre riesgos exposicin solar
Uso bloqueadores solares
Alimentacin equilibrada
Actividad fsica y peso adecuado
Abolir el tabaco
Educar sobre riesgos de no cumplir las indicaciones

ATEROSCLEROSIS
ATEROSCLEROSIS
ANGINA / INFARTO AGUDO AL
MIOCARDIO
ACCIDENTE VASCULAR ENCEFALICO
TROMBOSIS
53% de pacientes tiene factores de riesgo C-V a los 38.3 aos ***
33% HTA y 36% hipercolesterolemia(6 meses de dgco) a edad de 34,5 aos **
Riesgo de IAM en LES 52,4 veces mas alto entre 35-44 aos

OSTEOPOROSIS

Uso de corticoides: dosis y tiempo

dependiente.
mayor a 6 meses
Actividad inmunolgica: citoquinas
Deficiencia de vitamina D
Insuficiencia renal
Menopausia precoz
Prevalencia: 20-48%
Grado de recomendacin: C

INFECCIONES

PULMONAR
ITU
ARTICULARES

Neoplasias en LES
25% mayor riesgo de neoplasias
Linfoma no Hodgkin (3 veces mas)
Cncer pulmonar
Cncer hepatobiliar
Cncer CU

Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2677-86. doi: 10.1002/art.34473.

Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)
classification criteria for systemic lupus erythematosus.
Petri M, Orbai AM, Alarcn GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, Bruce IN, Isenberg D, Wallace DJ, Nived O, Sturfelt G, Ramsey-Goldman R, Bae
SC, Hanly JG, Snchez-Guerrero J, Clarke A, Aranow C, Manzi S, Urowitz M, Gladman D, Kalunian K, Costner M, Werth VP, Zoma A, Bernatsky S,
Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Jacobsen S, Buyon JP, Maddison P, Dooley MA, van Vollenhoven RF, Ginzler E, Stoll T, Peschken C, Jorizzo JL,
Callen JP, Lim SS, Fessler BJ, Inanc M, Kamen DL, Rahman A, Steinsson K, Franks AG Jr, Sigler L, Hameed S, Fang H, Pham N, Brey R, Weisman
MH, McGwin G Jr, Magder LS.
Source
Johns Hopkins University School of Medicine, 1830 East Monument Street, Suite 7500, Baltimore, MD 21205, USA. mpetri@jhmi.edu

Criterio de clasificacin LES ACR 1997

Rash malar

Compromiso hematolgico

Rash discoide

AAN positivo

Fotosensibilidad

Compromiso inmunolgico

Ulceras orales
Artritis
Serositis
Compromiso renal
Compromiso neurolgico

Anti DNA
Anti Sm
aPL:
aCL, LAC
Anti b2 glicoproteina I
Falso RPR positivo

Re clasificando LES: trabajo SLICC

Reglas de clasificacin
4 de 11 criterios
Al menos y criterio clnico, y
Un criterio inmunolgico
Nefritis lupica (por Bx) y un criterio inmunolgico
(AAN o aDNA)
- Pocos pacientes, subclasificados (49 vs 70)
- Sensibilidad 94% vs 80% (p menor a 0.0001)
- Especificidad 92% vs 93% (p = 0.39

78.-

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO PAG. 401

LISTADO DE PRESTACIONES ESPECFICAS

ANEXO DECRETO
RGIMEN DE GARANTAS EXPLCITAS EN SALUD

LISTADO DE PRESTACIONES ESPECIFICAS

ANEXO DECRETO
RGIMEN DE GARANTAS EXPLCITAS EN SALUD

AUGE 80:

DECRETO LEY FEBRERO 2013

78.- Lupus Eritematoso Sistmico

El Lupus Eritematoso Sistmico (LES) es una enfermedad, potencialmente fatal y fcilmente
confundible con muchas otras condiciones, puede presentarse a cualquier edad pero es ms comn
entre los 30 y 50 aos. Predomina en mujeres y afecta simultneamente numerosos sistemas del
organismo por lo que provoca gran morbilidad y mortalidad.
La tasa de supervivencia publicada en Chile son 92 por ciento a 5 aos, 77 por ciento a 10
aos y 66 por ciento a 15 aos. En esa serie los factores que afectaron la mortalidad fueron
actividad inflamatoria de la enfermedad al momento de la presentacin, compromiso renal y la
presencia de trombocitopenia. En Chile se estima que 20 mil personas viven con Lupus Eritematoso
Sistmico.
Qu cubre el AUGE?
Tratamiento: Inicio desde la confirmacin diagnstica por especialista

1.-REVISTA CHILENA DE REUMATOLOGIA

AO 2012 vol. 28. N1
Gua Clnica: lupus eritematoso
sistmico
www.sochire.cl
2.-

3.-

Guas clnicas de enfermedades autoinmunes

sistmicas
sociedad espaola de medicina interna
lupus eritematoso sistmico 2011

Consideraciones finales:
LES cambi de letal a ser una enfermedad crnica
Criterios SLICC 2012 parecen representar pacientes
con manifestaciones clnicas mas relevantes. Pero,
necesitan ser validados en otras poblaciones, o
usarlos en conjunto con criterios ACR.
Diagnstico, las terapias, manejo de co-morbilidades
mejor el pronstico de nuestros pacientes con LES

Re-clasificando LES: criterios

clnicos SLICC
1.- Lupus cutneo agudo incluye:
rash malar
Lupus buloso
Necrolisis epidermica toxica del LES
Rash maculopapular
Rash lupico fotosensible o

Lupus cutneo subagudo

Criterios clnicos de LES

2.- lupus cutneo crnico
Lupus discoide
Lupus hipertrfico (verrugoso)
Paniculitis lupica
Lupus mucosas
Lupus pernio
Lupus discoide / liquen plano overlap
Lupus tumidus

Criterios clnicos
3.- ulceras orales(en ausencia de otras causas)

Paladar
Bucal
Lengua
Nasal

4.- alopecia no cicatricial

5.- sinovitis (dos o mas articulaciones
dolorosas o con derrame o inflamadas y 30
minutos de rigidez

Criterios clnicos
6.- serositis
- pleuritis tpica por mas de un da, derrame pleural frote
pleural
-dolor pericardico tpico por mas de un da o derrame
pericardico o frote pericardico o pericarditis (ECG)

7.-Renal
Relacin proteinuria/ creatininuria 500 mg/24 hrs o
Cilindros hemticos/celulares

Criterios clnicos de LES

8.- Neurolgico
-

- convulsiones
Psicosis
Mononeuritis mltiple (sin otra causa)
Mielitis
Neuropata perifrica o craneal (sin otras causas)
Estado confusional agudo (sin otras causas)

9.- Anemia hemoltica

10.- Leucopenia (< 4000 mm al menos una vez y en ausencia de otra causas)
o linfopenia (< 1000 mm al menos una vez)
11.- Trombocitopenia (<100.000 mm al menos una vez y en ausencia de
otras causas)

Criterio inmunolgico
1.- AAN sobre rango normal
2.- Anti DNA sobre rango normal
3.- Anti Sm
4.- APL, cualquiera de los siguientes
Anticoagulante lupico
Falso RPR positivo
Ttulos de anticuerpo medios o altos para anticardiolipinas
(IgA, IgG, IgM)
Anti 2 glicoproteina I (IgA, IgM,IgG)

Criterio inmunolgico
5.- complementos bajos
C3 bajos
C4 bajos
CH50 bajos

6.- Coombs directo + en ausencia de anemia

hemoltica
Diagnostico: al menos 4 criterios, al menos uno clnico y otro inmunolgico o bien,
Biopsia renal con GNF lupica y uno inmunolgico (AAN + y/o aDNA +

Corticoides
Efectos adversos son dosis relacionados, y

ligados a grado de activacin de la va genmica.

RAM en dosis mayores a 7,5 mg da
Usar metilprednisolona 500 mg da ev. por 3 das

tiene un efecto potente con pocas reacciones

adversas asociadas.

Antimalricos (AM)
Reduce el riesgo de dao irreversible
Bajan los niveles de lpidos
Reducen la produccin de anticuerpos
anticardiolipinas
Disminuyen la agregacin plaquetaria
Estimulan la produccin de oxido ntrico
Mejora la masa sea
Disminuye la tasa de cnceres

Nuevas (viejas) terapias para LES

antimalricos

GLADEL: antimalaricos y sobrevida del Lupus

Manifestaciones especificas: biopsia

Renal
Nefritis lupca activa, no tratada previamente,
hacer biopsia renal C
Resultados biopsia sern clasificados por
ISN/RPS
C
La terapia recomendada esta basada en el
conocimiento de la clasificacin de nefritis segn
biopsia renal.
C

Hahn B et al. Arthritis Care Res 2012: 64 797-808

Indicaciones de biopsia renal

Aumento de creatinina sin razn aparente(sepsis,
hipovolemia, medicamentos)
Proteinuria ( 1 gs 24 hr) o o relacin proteinuria /
creatininuria > 0.5
Proteinuria ( 0,5 g /24 hrs) mas:
Hematuria (>5 GR /pcm)
Cilindros celulares
Hahn B et al Arthritis care Res 2012: 64:797-808

Terapia GNF lupica

III/IV

FASE DE INDUCCION: Corticoides mas CF

ESQUEMA CLASICO NIH:
CF (0.5 g-1g/m2) mensual EV por 6 meses y luego
pulso cada 3 meses (1 ao) Mejor que CF oral.
Disminuye las recadas
ESQUEMA EURO LUPUS NEFRITIS TRIAL:
CF 500 mg quincenal por tres meses (6) + AZA

(2mg/Kg/d) hasta 30 meses.

MMF (Estudio ALMS,corto plazo) similar eficacia a CF.

Terapia GNF lupica III/IV

FASE DE MANTENCION:
AZA (50-150 mg) o MMF (2Gs) completar 2 aos
Tasa de recada con CF es mayor y mas RAM que
AZA o MMF a 3 aos (Estudio MAINTAIN)
RTX en GNF severa no respondedores a
induccin , no aprobada aun en EEUU/Europa

Manifestaciones especificas: renal

RCTs fracasaron en demostrar beneficio de MMF

como terapia de induccin en GNF lupica

RCTs han fracasado en demostrar beneficio de

rituximab en GNF lupica, pese a experiencia clnica

RCTs para belimumab, excluyen pacientes con GNF
Otros biolgicos estn siendo evaluados

Belimumab: Anticuerpo Anti-BLyS

Belimumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano

dirigido contra BLyS

Afinidad y Especificidad por BLyS alta
No se fija al BLyS unido a la membrana
Inhibe especfica y efectivamentente el BLyS soluble en su unin a la

clula B y en la induccin o promocin de la sobrevida, proliferacin y

diferenciacin celular B
La Inhibicin de BLyS puede resultar en la apoptosis de las clulas B

autorreactivas
Baker K et al. Arthritis Rheum. 2003;48:3253-3265.

Guas de tratamiento
Medidas de prevencin son importantes:

Proteccin solar /evitarlo

Prevencin de osteoporosis
No fumar (antimalaricos, endotelio vascular)
Control natalidad / monitoreo del embarazo
Peso corporal adecuado
Manejo de dislipidemia

Monitoreo de terapia indicada

Calidad de indicadores en LES

Diagnostico
Medidas de prevencin
Proteccin solar
vacunaciones

Osteoporosis
Monitoreo de drogas
Enfermedad renal
Enfermedad C-V
Salud reproductiva y embarazo
Yazdany J et al Arthritis Care Re 2009: 61_370-7

Osteoporosis
Usa prednisona 7,5 mgdia por 3 meses

Densitometra sea
Suplementos de calcio y vitamina D
Si T-score es < 2,5 o hay historia de fracturas por

fragilidad
Terapia anablica o antiresortiva

Monitoreo de drogas
Si se le receta una nueva droga (AINEs, DMARDS o GCs)
Discutir riesgos beneficios
Estudio exmenes laboratorio

Si tiene terapia establecida

Monitoreo de toxicidad de drogas

Si toma prednisona 10 mg da
Bajar la dosis o agregar un ahorrador de esteroides

Indicadores de calidad en
LES: enfermedad C-V
Con factores de riesgo C-V: anualmente
Habito tabquico
Presin arterial
ndice de masa corporal
Diabetes
Niveles lpidos

Yazdany J et al Arthritis Care Re 2009;61: 370-7

TRATAMIENTOS DEL LES

Plasmacytoid
Plasmacitoide
DCs
DCs

complemento
Anti-dsDNA

IFN-a
Anti-dsDNA Complejos Inmunes
Organizacin
Linfoide

Citoquinas

Mieloide DCs

Cl B

TNF
Migra a
rganos
target

Presentacin
Antignica
CD40L / CD40
B7/CD28,CD152
(CTLA)

CD40L / CD40
CD28, CD152 / B7

Cl T

Adapted from: Ramanujam M, Davidson A. Arthritis Research and Therapy 2004; 197

Plasmacytoid
Plasmacytoide
DCs
DCs

complemento
Anti-dsDNA

IFN-a
Organizacin
Linfoide

Citoquinas

Mieloide DCs

B cells

TNF
Migra a
rganos
target

CD40L / CD40

CD40L / CD40

B7/CD28,CD152
(CTLA)

CD28, CD152 / B7

Cl T

Adapted from: Ramanujam M, Davidson A. Arthritis Research and Therapy 2004; 197

NUEVAS TERAPIAS , CONTRA EL LINFOCITO B

ANTI CD 20 : RITUXIMAB
ANTI- BLYS:

BENLYSTA

LIP -394: une a Ac aDNA solubles o en superficie de LB

Anti CD 40-CD40L: co-estimulador

RITUXIMAB

Belimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1

recombinante totalmente humano que se une
a la protena estimulante de linfocitos B (BLyS)
e inhibe su actividad biolgica.

Plasmacytoid
Plasmacytoide
DCs
DCs

SUPERVIVENCIA
DIFERENCIACIN
PROLIFERACIN

Mieloide DCs

Cl B

clT

Adapted from: Ramanujam M, Davidson A. Arthritis Research and Therapy 2004; 197

Plasmacytoid
Plasmacytoide
DCs
DCs
SUPERVIVENCIA
DIFERENCIACIN
PROLIFERACIN

Mieloide DCs

Cl B
Belimumab

clT

Adapted from: Ramanujam M, Davidson A. Arthritis Research and Therapy 2004; 197

Racional para la Terapia Anti-BLyS en las

Enfermedades Autoinmunes
Animales transgnicos para BLyS
Desarrollan Enfermedades
autoinmunes5-7

Ptes Autoinmunes tienen

niveles de BLyS elevados
que se correlacionan con
la actividad aumentada
de la enfermedad9,10

BLyS es un factor
esencial para el
Desarrollo de las clulas B1-4

BLyS

Ratones Autoinmune
tienen niveles elevados de
BLyS3

Antagonismo de BLyS por

Receptores solubles enlentece
la progresin de la enfermedad
en modelos animales3,8

Las clulas B son

centrales en el desarrollo de las
Enfermedades autoinmunes3

1. Moore PA et al. Science. 1999;285:260-3; 2. Schneider P et al. J Exp Med. 1999;189:1747-56; 3. Gross JA et al. Nature. 2000;404:995-9;
4. Batten M et al. J Exp Med. 2000;192:1453-65; 5. Groom J et al. J Clin Invest. 2002;109:59-68; 6. Mackay F et al. J Exp Med. 1999;190:1697-1710;
7. Khare SJ et al
Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97:3370-5. 8. Ramanujam M et al. J Clin Invest. 2006;116:724-34.
9. Cheema G et al. Arthritis
77
Rheum. 2001;44:1313-19; 10. Petri M et al. Arthritis Rheum. 2008;58:2453-9.