Estudo Aplicado em

Processos de Fabricao
na Indstria Farmacutica:
Semi - Slidos
Prof. Anderson Carniel

Scale up
Lote
(partida)

Piloto (semi-industrial)

P&D (Inovao)

 Os conceitos farmacocinticos e
biofarmacuticos so usados durante o ciclo de
vida do frmaco/medicamento.

PR-REQUISITOS DE ESPAO
BPF = GMP

B.P.F. / G.M.P.

Sanitizao e Higiene
Pessoal
Instalaes
Equipamentos
Materiais
Documentao
Garantia de Qualidade

Controle de processo
Validao
Reclamaes
Recolhimento de Produto
Contrato de Fabricao e
Anlise
Auto-inspeo e Auditoria
de Qualidade
Fluxo de Produo

INSTALAES
As instalaes devero ser localizadas,
projetadas,construdas e mantidas de forma a se
adaptarem s operaes a serem executadas.
Seu projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a
efetiva limpeza e manuteno, de modo a evitar
contaminao cruzada, o acmulo de poeira e sujeira ou
qualquer efeito adverso sobre a qualidade dos produtos.

EQUIPAMENTOS
Os equipamentos devero ser localizados, projetados,
construdos, adaptados e mantidos de forma a estarem adequados s
operaes a serem realizadas.

O projeto e a estrutura dos equipamentos devero visar a minimizao

dos riscos de erro e permitir que os mesmos sejam efetivamente
limpos e mantidos, para que seja evitada a contaminao cruzada, o
acmulo de poeira e sujeiras e, de modo geral, qualquer efeito adverso
sobre a qualidade dos produtos.

PR-REQUISITOS DE ESPAO
A) administrao e processamento da
informao = investigao, abertura de
processo de no-conformidade, adjacente
rea produtiva, porm com razovel
isolamento, dados de estabilidade e histricos
B) rea de testes fsicos = rea de trabalho
onde as amostras possam ser retiradas e
examinadas, com equipamentos de bancada

PR-REQUISITOS DE ESPAO
C) rea para equipamento comum de uma
instalao = os equipamentos devem estar
disponveis em tamanhos variados para se
testar diferentes condies de produo,
previnindo erros com materiais caros (sempre
que possvel, equipamentos portteis).
Planejar tambm a limpeza (espao)
D) rea de armazm = segregao para granis
(produtos semi-acabados)

ESTUDOS DE TRANSPOSIO DE
ESCALA

ESTUDOS DE TRANSPOSIO DE
ESCALA
A) SOLUBILIDADE: Geralmente expressa como gramas de soluto dissolvidos em mililitros
de solventes ou partes de solvente para dissolver uma parte de soluto.
TERMO DISCRITIVO

PARTES DE SOLVENTES PARA

DISSOLVER UMA PARTE DE SOLUTO

MUITO SOLUVEL

MENOS DE 1 PARTE

FACILMENTE SOLUVEL

DE 1 A 10 PARTES

LIGEIRAMENTE SOLUVEL

DE 10 A 30 PARTES

POUCO SOLUVEL

DE 100 A 1000 PARTES

MUITO POUCO SOLUVEL

DE 1000 A 10000 PARTES

PRATICAMENTE

INSOLUVEL

OU MAIS DE 10000 PARTES

INSOLUVEL

Farmacopia Brasileira Ved.

ESTUDOS DE TRANSPOSIO DE
ESCALA

FATORES QUE INFLUENCIAM A SOLUBILIDADE

* Estrutura e propriedades qumicas

presena de grupos polares (- COOH, OH, CHO, COH, CHOH)

forma de sais

pH = a maioria dos frmacos so cidos fracos ou bases fracas

Temperatura = aumenta a solubilidade e vel. de dissoluo
Ex: Sacarose dissolve mais rpido sob aquecimento
Parabenos dissolvem em gua sob aquecimento

ESTUDOS DE TRANSPOSIO DE
CONT...fatores
ESCALA
* Tamanho das partculas
quanto menor o tamanho mais rpida a dissoluo
Agitao
aumenta a velocidade de dissoluo
Uso de co-solventes e solubilizantes
lcool, propilenoglicol, iodeto de potssio
* Blend de poliis

ESTUDOS DE TRANSPOSIO DE
B) HIGROSCOPIA ESCALA
* absoro de umidade = cloreto de sdio
* deliquescimento = mentol + cnfora
* interfere em solubilidade, escoamento,
compactibilidade, estabilidade qumica
* o ganho de H2O deve ser monitorado a
intervalos de tempo representativos do
manuseio ( 0 24hs) e da armazenagem (0
12 semanas)

ESTUDOS DE TRANSPOSIO DE
ESCALA

C) AVALIAO DO PROCESSO
ASPECTOS A SEREM EXAMINADOS:
- Ordem de adio dos componentes (BPF)
- Velocidade de mistura
- Tempo de mistura
- Rapidez da adio de levigados e solues
- Velocidade de aquecimento e arrefecimento
- Temperatura e tempo de secagem

EQUIPAMENTOS

EQUIPAMENTOS

PONTOS CRTCOS
ETAPAS CRTICAS

CHIRARUTSAMI, W. Validation Semi Solid Process

FABRICAO DE EMULSES

FLUXO DE FABRICAO
EMULSES
Pesagem MPs
Aquecimento das fases

PONTO CRTICO 1
Mistura das fases
Homogeneizao

PONTO CRTICO 2

Resfriamento

PONTO CRTICO 3
ADIO DE LEVIGADOS*

Envase
(Acondicionamento)
Embalagem

CONTROLE EM
PROCESSO

Liberao

FABRICAO DE EMULSES
Mtodos de Emulsificao:
Ingls no se aplica
Continental no se aplica
Misto se aplica
Mnima Energia se aplica
all in one se aplica

FORMULAES
Proposta 1 Emulso
Cera autoemulsionante
leo de macadmia
Glicerina
Lanolina etoxilada
leo mineral
gua purificada
q.s.p

5,0%
2,0%
2,0%
3,0%
0,2%
100,0%

FLUXO DE PRODUO

LINHA DE SEMI-SLIDOS No Estreis

FORNECIMENTO DOS MATERIAIS PELO ALMOXARIFADO
Recebimento
Matrias-primas
SALA X (P0)

Recebimento
Materiais de Embalagem Primrio
SALA Y (P0)

Recebimento
Materiais de Embalagem Secundrio
SALA Z(P0)

PESAGEM E PREPARAO DO BULK

1
Pesagem MP
BALANAS/CABINES
SALA 422
PISO 0
Preparao Bulk
REATOR HOMOGENEIZADOR
SALA 185
PISO 1

Transferncia
SISTEMA DE TRANSFERNCIA
BULK
SALAS 185 e 189
PISO 1
2

ENVASE DO BULK
Embalagem Primria

Envase

RETIRADA BISNAGAS

ENVASADORA

SALA 417
PISO 0

SALA 189
PISO 1
Inspeo
BALANA CHECKWEIGHER
SALA 192
PISO 1

Responsvel: ________________Data:____/____/____

FLUXO DE PRODUO

LINHA DE SEMI-SLIDOS No Estreis

EMBALAGEM

3
Embalagem
ENCARTUCHAMENTO SEMIAUTOMTICO OU EMBALAGEM
MANUAL
SALA 146
PISO 1

Embalagem
RETIRADA MATERIAL
EMBALAGEM SECUNDRIO

SALA 417
PISO 0

Almoxarifado Produtos
Acabados

Responsvel: ________________Data:____/____/____

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FLUXO DE PRODUO

LINHA DE SEMI-SLIDOS - Estreis

FORNECIMENTO DOS MATERIAIS PELO ALMOXARIFADO
Recebimento
Matrias-primas
SALA 423 (P0)

Recebimento
Materiais de Embalagem Primrio
SALA 417 (P0)

Recebimento
Materiais de Embalagem Secundrio
SALA 408 (P0)

PESAGEM E PREPARAO DO BULK

1
Pesagem MP
BALANAS/CABINES
SALA 422
PISO 0
Esterilizao materiais

Preparao Bulk
REATOR HOMOGENEIZADOR

AUTOCLAVE

SALA 176
PISO 1

SALA 182
PISO 1

Transferncia
SISTEMA DE TRANSFERNCIA
BULK
SALAS 176 e 187
PISO 1
2

ENVASE DO BULK
Embalagem Primria

Envase

RETIRADA BISNAGAS

ENVASADORA

SALA 417
PISO 0

SALA 187
PISO 1
Inspeo
BALANA CHECKWEIGHER
SALA 188
PISO 1

Responsvel: ________________Data:____/____/____

FLUXO DE PRODUO

LINHA DE SEMI-SLIDOS - Estreis

EMBALAGEM

3
Embalagem
ENCARTUCHAMENTO SEMIAUTOMTICO OU EMBALAGEM
MANUAL
SALA 146
PISO 1

Embalagem
RETIRADA MATERIAL
EMBALAGEM SECUNDRIO

SALA 417
PISO 0

Almoxarifado Produtos
Acabados

Histrico de Revises
Verso 00 Primeira emisso

Responsvel: ________________Data:____/____/____

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Fluxo de fabricao
DISPERSES COLOIDAIS
Pesagem MPs
Regularizao das partculas
/ Umectao
Mistura
Disperso
Homogeneizao

Envase (Acondicionamento)

Embalagem
Liberao

FORMULAES
Proposta 2: Gel vaginal
Nistatina
0,25%
Base geleificante
0,5%
Propilenoglicol
5,0%
EDTA
0,1%
Trietanolamina
0,23%
gua destilada
q.s.p 100,0%

Fluxo de fabricao
POMADAS
Pesagem das mps
Incorporao

Fuso-Moldagem

Adio p+semi-slidos
adio geomtrica
adio levigados*

p + semi-slidos
em fuso *
controle processo

sequncia processo

resfriamento

FORMULAES
Proposta 3: Pomada Anti-Inflamatria
Dexametasona
0,38%
Propilparabeno
0,1%
Lanolina etoxilada
5,0%
Galato de isopropila 0,1%
lcool Cetlico
2,5%
Parafina Slida
1,5%
Vaselina Slida
q.s.p 100,0%

TPICOS PARA
FORMULAO/PRODUO

TPICOS FORMULAO
Emulses
Geralmente, a quantidade de tensoativo requerida
para preparar uma boa emulso est na faixa de 0,5 a
5% do volume total
Dissolver os componentes por afinidade/polaridade
Adicionar as fases aquosa e oleosa sob agitao
constante
Quando usar aquecimento, a fase aquosa dever
estar um pouco mais aquecida que a fase oleosa.

TPICOS FORMULAO

Emulses

Um umectante como glicerina, propilenoglicol, sorbitol 70% ou

PEG 300 ou 400, minimizam evaporao.
leos volteis podem ser adicionados somente aps o
resfriamento da preparao. Se solues alcolicas de
aromatizantes sero adicionadas, resfriar abaixo do ponto de
ebulio do lcool.
A determinao do tipo de emulso (O/A ou A/O) poder ser
efetuada, colocando uma gota da emulso ou creme em uma
superfcie de gua. Se a gota se espalhar, do tipo O/A. Isso
ocorre porque a fase externa da emulso miscvel com gua.
Se permanece intacta como uma bola, provavelmente do tipo
A/O porque sua fase externa no miscvel com gua.

TPICOS FORMULAO
Pomadas

Plastibase no deve ser aquecida

Algumas gotas de leo mineral ou outro solvente adequado pode melhorar a
manipulao de frmacos que desenvolvem foras eletrostticas
No usar solventes volteis quando levigar ps, pois o solvente poder
evaporar e carregar cristais do frmaco com ele.
Quando preparar bases para pomadas, aquecer os componentes com ponto
de fuso mais alto primeiramente, seguido da adio dos componentes com
menor ponto de fuso, em ordem, at que todos tenham sido adicionados.
Quando colocar pomadas liquefeitas em tubos ou potes, resfriar a pomada
at poucos graus acima do ponto de solidificao. Isso minimiza a formao de
camadas de pomadas no acondicionamento

TPICOS FORMULAO
Pastas

O uso de aquecimento na preparao e

manipulao de pastas facilita o trabalho
Levigar ps insolveis com uma quantidade de
base fundida

TPICOS FORMULAO
Gis

A adio de lcool a alguns gis diminui sua

viscosidade e limpidez
Quando usar um propelente para preparar um gel,
mantenha o propelente no fundo do recipiente para
minimizar a incorporao de ar no produto.
Resinas de carbmeros so dispersas facilmente
quando polvilhadas no vrtex de um lquido em agitao
vigorosa

TPICOS FORMULAO
Remova todo ar incorporado nas disperses de carbmeros
antes de adicionar um agente espessante. Bolhas de ar podem
ser removidas deixando-se o produto descansar por 24 horas ou
colocando-o em um banho ultra-snico. Um antiespumante
como silicone pode ser til
O pH muito importante para determinar a viscosidade de um
gel de carbmero
Gis de gelatina so preparados por disperso da gelatina em
gua quente e resfriados em seguida. O procedimento pode ser
simplificado pela mistura da gelatina com lquidos orgnicos
como lcool etlico ou propilenoglicol, adio de gua quente e
resfriamento do gel.

Prof. Anderson Carniel

anderson.carniel@mackenzie.br