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1 - CONCEITOS BSICOS.
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1.1 - Toxicologia
a cincia que tem como objeto de estudo o efeito adverso de substncias
qumicas sobre os organismos vivos, com a finalidade principal de prevenir o
aparecimento deste efeito, ou seja, estabelecer o uso seguro destas substncias
qumicas.
A toxicologia se apoia, ento, em 3 elementos bsicos:
1) O agente qumico (AQ) capaz de produzir um efeito;
2) O sistema biolgico (SB) com o qual o AQ ir interagir para produzir o efeito;
3) O efeito resultante que dever ser adverso para o SB.
Torna-se necessrio, tambm, a existncia de um meio adequado atravs do qual o
SB e o AQ possam interagir.
Assim:
AQ
SB
hepatotxicos
genotxicos entre outros,
Quanto s caractersticas fsicas:
Gases: so fludos, sem forma, que permanecem no estado gasoso em
condies normais de presso e temperatura. Ex.: CO, NO e NO 2, O3 etc.
Vapores: so as formas gasosas de substncias normalmente slidas ou
lquidas nas condies ambientais. Ex: vapores resultantes da volatilizao
de solventes orgnicos como benzeno, tolueno, xileno etc.
Partculas ou aerodispersides: partculas de tamanho microscpico, em
estado slido ou lquido. Ex: poeiras e fumos; neblinas e nvoas.
I.5 - Toxicidade
a capacidade inerente a um agente qumico, de produzir maior ou menor efeito
nocivo sobre os organismos vivos, em condies padronizadas de uso. Uma
substncia muito txica causar dano a um organismo se for administrada em
quantidades muito pequenas, enquanto que uma substncia de baixa toxicidade
somente produzir efeito quando a quantidade administrada for muito grande.
Como um agente qumico pode causar um grande espectro de efeito nocivo, como
avaliar ou medir a toxicidade do agente?
O conhecimento da toxicidade das substncias qumicas se obtm atravs de
experimentos em laboratrio utilizando animais. Os mtodos so empregados com todo
rigor cientfico com a finalidade de fornecer informaes relativas aos efeitos txicos e
principalmente para avaliar riscos que podem ser extrapolados ao homem.
necessrio selecionar uma manifestao txica a ser medida. Os parmetros
geralmente utilizados so a DL 50 (dose necessria para matar 50% da populao
estudada) ou ento a provvel dose letal oral para homens. Estes parmetros so
falhos como determinante de toxicidade, uma vez que so estabelecidos em condies
padronizadas de uso e, freqentemente, atravs de estudos de exposio aguda.
Pode-se classificar os AQ, segundo HODGES & HAGGARD, em 6 classes de
toxicidade, de acordo com a provvel dose letal para humanos:
Classe
1
2
3
4
5
6
Categoria de Toxicidade
Praticamente no-txica
Ligeiramente txica
Moderadamente txica
Muito txica
Extremamente txica
Super txica
10
11
11
12
12
13
%
resposta
A
B
C
50
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podem ter a mesma DL50, como mostrado na Figura 3, mas qualquer afirmao a
respeito da igualdade relativa de toxicidade seria vlida somente pra essa dose
especfica, uma vez que as inclinaes das retas A e B apresentam perfis distintos.
As inclinaes mais planas como apresentado na Figura 3 pela substncia C,
indicam fatores tais como uma absoro deficiente, uma excreo ou detoxificao
rpida ou efeitos txicos que se manifestam algum tempo depois da administrao. As
inclinaes empinadas, como representada pela substncia A, indicam com freqncia
uma absoro rpida e um rpido comeo dos efeitos txicos.
As inclinaes das retas das relaes dose/resposta podem predizer o perigo
das substncias txicas, uma vez que essas inclinaes representam a distncia
existente entre a dose txica mnima e a dose txica mxima. Assim, quanto menor for
essa distncia, maior a inclinao da reta e mais perigosa ser a substncia e por isso
mesmos, menor a segurana no seu manuseio.
Em relao aos frmacos, alm de seu efeito teraputico, existe a possibilidade
do aparecimento de um ou mais efeitos txicos. A maneira de avaliar a segurana de
um frmaco comparar a relao dose-resposta, obtida no estudo de um efeito
biolgico no txico, ou efeito teraputico (chamado efeito eficaz), com a relao doseresposta obtida para o efeito txico.
Da comparao destas duas relaes podem ser obtidos os parmetros ndice
teraputico (IT) e margem de segurana (MS), mostrados na figura 4.
Efeito Eficaz
Efeito Txico
100
50
DE50
DL50
dose(mg/kg)
Figura 4: Relao dose-resposta para o efeito eficaz e para o efeito txico de um
hipottica substncia W.
O ndice teraputico (IT) calculado pela relao:
DL50
IT =
DE50
Onde: DL50 a dose letal para 50% da populao analisada e
DE50 a dose efetiva para 50% da mesma populao.
Quanto maior o IT maior a segurana da substncia. A desvantagem deste ndice
que para calcul-lo, utiliza-se as doses mdias e elas no representam,
significativamente, as relaes dose-resposta, como demonstrado na Figura 4.
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Sempre que possvel indicado um outro parmetro que expressa segurana, qual
seja a Margem de Segurana.
A margem de segurana (MS) calculada pela relao:
DL1
MS =
DE99
Onde: DL1 a dose letal para 1% da populao estudada e
DE99 a dose efetiva para 99% da mesma populao.
Como mencionado anteriormente, no estudo da relao dose/resposta, um grande
nmero de animais experimentais deve ser ensaiado para que os resultados
estatsticos obtidos sejam confiveis. Essa exigncia tem resultado ultimamente,
em funo de aspectos ticos e econmicos, no crescimento do uso dos chamados
Testes de Dose Fixa nos estudos de toxicidade das substncias. Esses testes
baseiam-se nos estudos retrospectivos referentes DL 50 que mostram que mais de
80% dos compostos que produziam sinais de toxicidade, sem morte, em doses
orais de 5, 50 e 500 mg/kg de peso apresentavam, respectivamente, valores de
DL50 iguais a >25mg/kg, (substncias classificadas pela Comunidade Europia na
categoria Muito Txica); de 25 a 200 mg/kg de peso (categoria Txica) e de 200 a
2000 mg/kg de peso (categoria Nociva). De maneira resumida, os testes de dose
fixa so realizados da seguinte maneira:
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crescimento do animal
exames fisiolgicos
exames bioqumicos
estudos do comportamento
DE50 e DL50
CE50 e CL50
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20
21
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[HA]
H + A pKa = pH + log
+
assim,
H A
+
HA
H+A-
= 10pKa-pH
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Bases:
R - NH3
RNH2H+
RNH2 + H pKa = pH + log
RNH3+
+
assim,
RNH2] H+
--- = 10 pKa - pH
RNH3+
Quando o pH do meio igual ao pKa de um composto, a metade deste estar na
forma ionizada e a outra metade na forma no-ionizada. Importante ressaltar que o
pKa sozinho no indica se um composto tem carter cido ou bsico, j que os
cidos fracos tem pKa elevado, mas as bases fortes tambm o tem. Da mesma
maneira os cidos fortes tem pKa baixo assim como as bases fracas.
3.2.2 - Absoro
a passagem do AT do meio externo para o meio interno, atravessando
membranas biolgicas. O meio externo na absoro pode ser o estmago, os
alvolos, o intestino, ou seja, dentro do organismo, mas fora do sangue. Existem
trs tipos de absoro mais importantes para a Toxicologia.
3.2.2.1 - Absoro pelo trato gastrintestinal (TGI) ou Oral
Uma vez no TGI, um agente txico poder sofrer absoro desde a boca at o reto,
geralmente pelo processo de difuso passiva. So poucas as substncias que
sofrem a absoro na mucosa bucal, principalmente porque o tempo de contato
pequeno no local. Estudos feitos experimentalmente, no entanto, mostram que
cocana, estricnina, atropina e vrios opiides podem sofrer absoro na mucosa
bucal. Esta absoro dependente, principalmente, do coeficiente de partio
leo/gua (quanto maior este coeficiente mais fcil a absoro) e resulta em nveis
sangneos elevados, j que as substncias no sofrero a ao dos sucos
gastrintestinais.
No sendo absorvido na mucosa bucal, o AT tender a sofrer absoro na parte do
TGI onde existir a maior quantidade de sua forma no-ionizada (lipossolvel). Para
se conhecer a frao de AT no ionizado, ou aquela apta a sofrer absoro por
difuso passiva, importante a utilizao da frmula de Handerson-Hasselbach.
De maneira geral, os cidos fracos no se ionizam em meio cido, como o do
estmago, sendo assim absorvidos na mucosa gstrica, enquanto as bases fracas
por no se ionizarem no pH intestinal, sero absorvidas no local. Exemplo:
salicilatos e barbitricos so absorvidos, principalmente, no estmago e
aminopirina, quinina, anilina, sero absorvidos no intestino.
Embora a grande maioria dos AT sofram absoro no TGI por difuso passiva,
existem alguns que sero absorvidos por processo especial, mais precisamente
por transporte ativo. Exemplo: o chumbo absorvido por transporte ativo e utiliza o
sistema que transporta o clcio; o tlio transportado pelo sistema carregador
responsvel pela absoro de Fe, etc.
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gestante>mulher>homem
motilidade intestinal
> absoro
esvaziamento gstrico
> absoro
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26
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> absoro
espessura drmica
> no homem
< absoro
fluxo de sangue/pele
> absoro
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Dissoluo do AT no sangue
Deve-se, neste caso, considerar o agente qumico como o soluto e o sangue como
solvente. Em relao ao soluto, o fator que influi na absoro pulmonar a sua
concentrao no ar alveolar (presso parcial). Na verdade se estabelece uma troca
de molculas entre o ar alveolar e o sangue, no sentido do local onde a presso
parcial menor. Assim, se a presso parcial no ar alveolar for maior que no
sangue, ocorrer absoro e se for maior no sangue do que no ar alveolar, haver
excreo. evidente, portanto, a importncia de fatores ambientais, tais como
temperatura e presso, j que estes fatores vo influir na presso parcial de gases
e vapores.
Em relao ao solvente, deve-se considerar a constituio do sangue. Este tecido
orgnico apresenta tanto uma caracterstica aquosa (3/4 do sangue gua) quanto
orgnica (protenas, lpides, etc.). Sendo assim, mais do que a lipo ou
hidrossolubilidade de um agente txico, deve-se aqui, considerar a sua
solubilidade no sangue. A importncia deste fator surge de maneira mais evidente,
quando se recorda que a durao do contato entre o ar alveolar e o sangue de
uma frao de segundo apenas. Ento, para os gases e vapores que no
estabelecem combinaes qumicas, apenas suas solubilidades no sangue
asseguraro uma boa absoro pulmonar. Uma maneira prtica de se observar a
solubilidade de uma substncia no sangue determinar o chamado coeficiente de
distribuio (K). O coeficiente de distribuio (K) expresso pela relao entre a
concentrao do agente txico no ar alveolar/concentrao do AT no sangue, no
momento em que se instala o equilbrio. Alguns autores utilizam a correlao:
concentrao do AT no sangue/concentrao do AT no ar alveolar, para avaliar a
solubilidade da substncia.
Ento um coeficiente baixo, ou seja denominador alto, implica em uma boa
solubilidade no sangue e isto conduz a uma concentrao elevada do agente neste
meio. No entanto, justamente devido a esta alta solubilidade, a saturao
sangnea ser lenta, a reteno do agente neste local ser mais longa e a
transferncia aos tecidos tardia. Quando o coeficiente de distribuio alto, os
fenmenos inversos acontecem. Assim o K permite avaliar a concentrao do AT no
sangue conhecendo-se sua concentrao no ar alveolar.
Pode-se observar que dois fatores foram destacados at aqui: a presso parcial do
gs ou vapor e sua solubilidade no sangue. No foi considerada a presena das
membranas alveolares e capilares interpostas entre o ar e o sangue. Isto porque
estas membranas tem espessura muito pequena (cerca de 1) e superfcie muito
grande, no representando um obstculo absoro das substncias qumicas. Se
o agente txico tem pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue,
poder ser absorvido pelos pulmes.
importante considerar tambm fatores fisiolgicos, tais como a freqncia
cardaca e respiratria, que podem aumentar ou diminuir a saturao sangnea e
consequentemente a absoro. A influncia destes fatores difere de acordo com o
tipo de substncia analisada. Assim, para substncia de K baixo, ou seja, muito
solveis em gua, o aumento da freqncia respiratria favorecer a absoro. J
para a substncia de K elevado (pouco solvel no sangue), a absoro ser
favorecida pelo aumento na freqncia cardaca. Importante ressaltar que, no caso
do sexo feminino, o estado gestacional pode alterar esses parmetros fisiolgicos
e, em conseqncia, a intensidade da absoro pulmonar (Tabela 3).
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30
> exposio
pulmonar
rendimento cardaco
> absoro
31
32
33
34
35
36
37
38
P450+++
RH
NADPH CitP450 redutase
H2O
P450++
e-
ROH
RH
O2
NADPH
O2
P450+++
RH
O2
P
++
450
RH
O22-
P450+++
RH
38
39
eeNADPH Cit b5
redutase
eNADPH
Cit b5
39
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O
NH2
anilina
N - C - CH3
acetanilida
Reduo dissulfdrica
C2H5 -S -S - C2H5
dietil dissulfeto
C2H5 - SH
etil mercaptan
Reduo microssmica
NO2
nitrobenzeno
NH2
anilina
Hidrlise
Certos xenobiticos so lisados antes de sofrerem outras reaes de
biotransformao. A mais comum destas reaes a hidrlise de steres, embora
amidas, nitrilas e hidrazidas, tambm possam ser hidrolizadas.
A hidrlise de steres (R-COOR) feita pelas enzimas denominadas esterases,
que podem ser de origem microssmica ou no. Geralmente estas esterases no
tem uma boa especificidade, ou seja, uma esterase pode, alm de hidrolisar
steres, provocar a quebra de acetanilidas, amidas e outros derivados da anilina.
Fase Sinttica ou de Conjugao
Um fator importante na toxicidade de um xenobitico a sua capacidade de ser
excretado, e parece que os rins dos vertebrados constitudo de maneira e
excretar eletrlitos mais facilmente que no eletrlitos. Assim, quanto mais ionizado
estiver um cido orgnico no pH do meio, mais rapidamente ele ser excretado
pelos rins. A ionizao, por sua vez, depende do chamado momento dipolo (ou
grau de polaridade), ou seja, da distncia entre o centro geomtrico de todas as
cargas positivas e de todas as cargas negativas. claro que molculas com
momento dipolo baixo (carga positiva perto da carga negativa) tero uma simetria
maior e, portanto, uma ionizao mais difcil. J molculas com grandes dipolos (ou
seja, molculas onde as cargas positivas e negativas esto distantes) tero uma
menor simetria e, consequentemente, maior ionizao.
Nas reaes de conjugao o xenobitico, provenientes ou no da fase prsinttica, se liga a substratos endgenos do organismo formando metablitos com
tamanho molecular elevado e, consequentemente, mais excretveis e menos
txicos. Ou seja, na conjugao observa-se: aumento do tamanho maior
polaridade maior ionizao maior excreo menor toxicidade.
Os principais compostos endgenos envolvidos na conjugao so:
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mg/kg) apenas 43% ser excretado como tal, passando a ser significativa, as
excrees como glicurondeo e cido mercaptrico (conjugao com glutation).
Em relao freqncia, ela pode levar a uma sensibilizao ou induo de
receptores enzimticos, aumentando a biotransformao.
Dieta e estado nutricional: O estado nutricional bastante importante para a
biotransformao; podendo alterar a atividade do Cit P 450 (oxidase ou redutase). As
deficincias em vitaminas, especialmente a C, E e do complexo B, reduzem a
velocidade de biotransformao. Elas esto direta ou indiretamente envolvidas na
regulao do Cit P450. Alm disto, suas deficincias podem alterar a energia e o
estado redox das clulas, diminuindo a produo de cofatores, necessrios para a
fase de conjugao. Uma dieta rica em lpides diminui, geralmente, a
biotransformao, uma vez que estes podem aumentar a suscetibilidade
peroxidao lipdica. Esta maior suscetibilidade pode se estender aos lpides das
membranas biolgicas, e com isto destruir os sistemas enzimticos intracelulares
levando a um aumento da toxicidade dos frmacos. Este papel desenvolvido,
tambm, pelas dietas pobres em protenas, visto que a menor concentrao protica
diminuir a sntese enzimtica e, consequentemente, a biotransformao.
Algumas substncias naturalmente presentes nos alimentos podem aumentar a
biotransformao dos xenobiticos. o caso dos compostos indlicos e dos
hidrocarbonetos policclicos aromticos; estes ltimos presentes em carnes
assadas, que induzem Fase I da biotransformao.
Sexo, Idade, Peso: J foi demonstrado que, para algumas substncias, existem
diferenas entre as respostas txicas de animais macho e fmea. Estudos feitos em
ratos demonstraram que as fmeas so mais suscetveis a uma dose de hexobarbital
do que os machos (elas dormem por um tempo maior). Este fato explicado pela
menor capacidade do fgado das fmeas em biotransformar xenobiticos tornandoas mais suscetveis ao da maioria dos agentes txicos. A menor atividade
heptica destes animais fmeas no entanto, ir diminuir a ao de frmacos que so
biotransformados pelo mecanismo de ativao (ex.: o tetracloreto de carbono e
halotano). Acredita-se que estas diferenas entre sexo sejam causadas pelos
hormnios sexuais, posto que, ao se administrar testosterona s fmeas, houve
aumento na capacidade de biotransformao e com a castrao de machos ocorreu
diminuio desta capacidade. A influncia do sexo sobre a biotransformao ocorre
tambm em processos que ocorrem em outros rgos como por exemplo nos rins.
Ex.: animais machos so mais suscetveis ao txica do clorofrmio,
provavelmente, por biotransformar mais rapidamente este solvente, originando o
fosgnio, metablito intermedirio ativo. Embora as diferenas entre sexo sejam
mais pronunciadas em ratos, outras espcies entre elas o homem, tambm
apresentam estas modificaes (ex.: nicotina, cido acetilsaliclico, heparina, etc.).
Idade: tanto os animais jovens, quanto os velhos, apresentam menor capacidade de
biotransformar xenobiticos e, consequentemente, so mais suscetveis aos seus
efeitos txicos. Geralmente, o Cit P 450 dos recm-nascidos tem apenas 20% a 50%
da atividade observada em adultos. Em relao aos idosos, no s a atividade
diminuda do Cit P450, mas tambm outros fatores, tais como menor fluxo sangneo,
menor eficincia no sistema da excreo renal e biliar, contribuem para a menor
biotransformao dos xenobiticos.
3.2.4.1.4 - Importncia da Biotransformao para as Anlises Toxicolgicas
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Esta reside no fato de que a forma mais comum de se encontrar o agente txico em
material biolgico como produto biotransformado. Assim, conhecendo a
biotransformao do AT, sabe-se o que procurar na amostra enviada ao laboratrio.
Alm disto, conhecendo-se a biotransformao e os metablitos formados, fica
mais fcil saber que tipo de amostra a mais indicada para ser requisitada.
Exemplo: a metanfetamina, um anorexgeno do grupo anfetamnicos usado como
bolinha biotransformada no organismo, produzindo anfetamina, que excretada
pelos rins. Assim, quando da ingesto ou intoxicao com a metanfetamina, o
produto principal a ser pesquisado na urina dever ser a anfetamina. Os solventes
clorados do tipo CHCl 3 e CCl4 so muito pouco biotransformados no organismo e
quando isto ocorre o produto formado geralmente o CO 2, que ser, assim como
os precursores, eliminados pelo ar expirado. Logo no adianta solicitar ou receber
amostras de urina para serem analisadas.
J um outro solvente clorado, o tricloretileno, muito biotransformado no
organismo produzindo principalmente cido tricloactico (TCA) e tricloetanol (TCE),
eliminados na urina. Para este xenobitico a urina amostra biolgica adequada.
III.2.4.2 - Excreo
Este processo , muitas vezes, denominado Eliminao, embora pelo conceito
atual a eliminao tambm o processo de biotransformao. A excreo pode ser
vista como um processo inverso ao da absoro, uma vez que os fatores que
influem na entrada do xenobitico no organismo, podem dificultar a sua sada.
Basicamente existem trs classes de excreo:
eliminao atravs das secrees, tais como a biliar, sudorpara, lacrimal, gstrica,
salivar, lctea.
eliminao atravs das excrees, tais como urina, fezes e catarro.
eliminao pelo ar expirado.
O processo mais importante para a Toxicologia e a excreo urinria.
III.2.4.2.1 - Excreo Urinria
Sabe-se que a capacidade de um rgo em realizar uma determinada funo est
intimamente relacionada com sua anatomia e que os rins possuem um elevado
desenvolvimento anatmico, voltado para a excreo de substncias qumicas.
Os glomrulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardaco (os rins recebem 25%
deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de 40 A enquanto o de
outros tecidos medem cerca de 4 A). Assim, os glomrulos filtram substncias
lipossolveis ou hidrossolveis, cidas ou bsicas, desde que tenham PM menor
do que 60.000. A filtrao glomerular um dos principais processos de eliminao
renal e est intimamente ligado a um outro processo que a reabsoro tubular. As
substncias, aps serem filtradas pelos glomrulos, podem permanecer no lmem
do tbulo e ser eliminada, ou ento podem sofrer reabsoro passiva atravs da
membrana tubular. Isto vai depender de alguns fatores, tais como o coeficiente de
partio leo/gua; o pKa da substncia e pH do meio. De modo geral, as
substncias de carter alcalino so eliminadas na urina cida e as substncias
cidas na urina alcalina. Isto porque nestas condies as substncias se ionizaro,
tornando-se hidrossolveis e a urina , em sua maior parte, formada de gua.
Outro processo de excreo renal a difuso tubular passiva. Substncias
lipossolveis, cidas ou bsicas, que estejam presentes nos capilares que
circundam os tbulos renais, podem atravessar a membrana por difuso passiva e
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intestino
bile
o chamado ciclo entero heptico e a morfina um exemplo tpico de xenobitico que
apresenta tal ciclo. Ela conjugada com cido glicurnico no fgado e o
glicurondeo de morfina secretado pela bile no intestino. Neste local, pela ao
da enzima -glicuronidase, a morfina liberada e reabsorvida. O glicorondeo que
no for lisado ser excretado pelas fezes.
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interao resulta o efeito txico. O rgo onde se efetua a interao agente txicoreceptor (stio de ao) no , necessariamente, o rgo onde se manifestar o
efeito. Alm disto, de um AT apresentar elevadas concentraes em um rgo, no
significa obrigatoriamente, que ocorrer a uma ao txica. Geralmente os AT se
concentram no fgado e rins (locais de eliminao) e no tecido adiposo (local de
armazenamento), sem que haja uma ao ou efeito txico detectvel.
Quando se considera a complexidade dos sistemas biolgicos (do ponto de vista
qumico e biolgico), pode-se imaginar o elevado nmero de mecanismos de ao
existentes para os agentes txicos. Alguns destes mecanismos, os principais em
Toxicologia, so resumidos a seguir:
III.3.1 - Interferncia com o funcionamento de sistemas biolgicos
III.3.1.1 - Inibio irreversvel de enzimas
O exemplo clssico deste mecanismo so os inseticidas organo-fosforados, que
inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE). Estes inseticidas impedem,
assim, que a acetilcolina (Ach), um dos mais importantes neurotransmissores do
organismo, seja degradada em colina e cido actico, aps transmitir o impulso
nervoso atravs da sinapse. Ocorrer acmulo de Ach e, consequentemente, os
efeitos txicos decorrentes deste acmulo.
III.3.1.2 - Inibio reversvel de enzimas
Geralmente, os AT que atuam atravs deste mecanismo so anti-metablitos, ou
seja, quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima. Assim, o
agente txico captado pela enzima, mas no consegue ser transformado por ela,
interrompendo assim reaes metablicas essenciais para o organismo. uma
inibio reversvel porque o prprio organismo ao final da exposio capaz de
revert-la, em velocidade no muito lenta. O exemplo clssico a dos inseticidas
carbamatos, que inibem tambm a AChE s que reversivelmente. Outro exemplo
so os antagonistas do cido flico (usados no tratamento de tumores malignos e
como herbicidas). Estas substncias inibem enzimas envolvidas na sntese das
bases purnicas e pirimidnicas, impedindo, consequentemente, que haja sntese
de DNA e proliferao celular. Como estes frmacos no tem ao seletiva, podem
causar efeitos txicos em uma srie de tecidos e rgos.
III.3.1.3 - Sntese letal
Neste tipo de mecanismo de ao, o agente txico , tambm, um antimetablito.
Ele incorporado enzima e sofre transformaes metablicas entrando em um
processo bioqumico, dando como resultado um produto anormal, no funcional e
muitas vezes txico. Em outras palavras, h a sntese de substncias que no so
farmacologicamente teis e, dependendo da concentrao deste produto anormal,
pode haver morte celular, tecidual ou de sistemas biolgicos. Tem-se como
exemplo, o cido fluoractico (CH 2-F-COOH), usado como rodenticida e que atua
no organismo tomando o lugar do cido actico no ciclo do cido ctrico. Os
processos metablicos desenvolvem-se at formao de cido fluoroctrico (no
lugar do cido ctrico). Este produto anormal vai inibir a aconitase, enzima
responsvel pela etapa seguinte do ciclo. Assim, h formao de um substrato
anormal, txico, que impede o desenvolvimento do ciclo do cido ctrico,
indispensvel para o suprimento de energia de quase todos os organismos vivos.
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HbCO + O2
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50
50