PRINCIPIOS DE ESTABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS

Apartir del conocimiento de las bases qumicas y tecnolgicas empleadas para la

elaboracin de las formas medicadas se pueden obtener los fundamentos para los
tratamientos de inactivacin para cada grupo de frmacos y medicamentos
caducos antes de su disposicin final.
2.1 Principales grupos de medicamentos
Se entiende por frmaco o droga toda sustancia qumica que interacta con los
organismos vivientes. Los medicamentos son aquellas sustancias qumicas que
se utilizan para prevenir o modificar estados patolgicos o explorar estados
fisiolgicos para beneficio de quien los recibe. Son sustancias tiles en el
diagnstico, prevencin y tratamiento de las enfermedades del hombre.
Existen varias clasificaciones para los medicamentos, de las cuales la ms
comnmente aceptada es aquella que se basa en las principales acciones
farmacolgicas y/o usos teraputicos de los mismos, de acuerdo al Cuadro 2.
No todos los medicamentos que se encuentran disponibles en el mercado se
elaboran con principios activos sintetizados qumicamente. Existen diversos
productos que provienen de la biotecnologa, como los anticoagulantes,
dismutasas, eritroprotenas, interferones, interleucinas, anticuerpos
monoclonales, pptidos, vacunas y otros.
2.2 Cintica qumica y estabilidad de los
medicamentos
La estabilidad de los principios activos es el principal criterio para determinar la
aceptacin o rechazo de cualquier medicamento. Existen varias formas de
inestabilidad para dar pie al rechazo de algn producto:

1.

Degradacin qumica del principio activo.

2.

La formacin de un producto txico resultante del

proceso de descomposicin.

3.

Inestabilidad que puede disminuir la biodisponibilidad

del frmaco.
Cuadro 2
Clasificacin de los medicamentos de acuerdo a las
principales acciones farmacolgicas
y/o usos terapeticos
GRUPO
No.
1

DESCRIPCIN

Drogas que actan en la sinpsis y

uniones neuroefectoras

MEDICAMENTOS

Agonistas colinrgicos
Agentes colinesterasa
Atropina

 Escopolamina
Drogas simpaticomimticas
2

Drogas que actan sobre el sistema

nerviosos central

Anestsicos
Gases teraputicos
Hipnticos
Sedantes
Antiepilpticos
Opioides
Analgsicos

Antinflamatorios

Histaminas
Derivados lipdicos
Tratamiento antiasma
Analgsicos antipirticos

Iones y sales

Sales de sodio
Sales de potasio

Drogas que afectan el sistema renal y

el metabolismo de electrlitos

Xantinas
Diurticos osmticos
Compuestos mercuriales
Tiacidas y sulfonamidas
Inhibidores de la anhidrasa
carbnica

Agentes cardiovasculares

Nitratos orgnicos
Antihipertensivos
Glucsidos cardiacos
Antiarrtmicos

Frmacos que afectan funciones

intestinales

Control de la acidez
Control de lceras
Motilidad gastrointestinal
Produccin de cidos

biliares y
jugos digestivos
8

Frmacos que afectan la motilidad

uterina

Oxitocina
Prostaglandinas
Alcaloides
Agentes tocolticos

GRUPO
No.
9

DESCRIPCIN

Quimioterapia para infecciones

parasitarias

MEDICAMENTOS

Antihelmnticos
Antiprotozoarios
Antimlaricos
Amebicidas

10

Quimioterapia para infecciones

microbianas

Sulfonamidas
Penicilinas
Trimetropina
Cefalosporinas
Sulfametoxasol
Antimicticos
Quinolonas
Antivirales
Antibiticos
Aminoglucsidos
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Eritromicina

11

Quimioterapia con agentes

antineoplsicos

Agentes alquilantes

 Hormonas
Antimetbolitos
Antibiticos
Istopos radioactivos
12

Inmunosupresores

Azatioprina
Clorambucil
Ciclofosfamida
Metotrexato

13

Agentes que actan sobre los

componentes de la sangre

Anticoagulantes
Trombolticos
Antiplaquetarios

14

Hormonas

Adenohipoficiarias
Tiroidea y antitiroidea
Estrgenos y progesterona
Andrgenos
Adrenocorticotrfica
Insulina
Paratiroidea
Derivado esteroidco de
vitamina D

15

Vitaminas

Hidrosolubles (complejo B y
c. ascrbico)
Liposolubles (A, D, K, E)

16

Medicamentos del sistema

respiratorio

Antihiestminicos
Expectorantes
Antitusgenos

Fuente: Goodman & Gilman, 1990.

4.
Cambios sustanciales en la apariencia fsica de la
forma dosificada.

Un producto medicinal tiene que satisfacer criterios de estabilidad qumica,

toxicolgica, teraputica y fsica, como los presentados por la SS en el proyecto
de norma NOM-073-SSA1-1993 referida a la estabilidad de medicamentos.
Haciendo uso de los grupos qumicos funcionales de los compuestos orgnicos de
los frmacos es posible anticipar el tipo de degradacin que sufrirn las
molculas. A continuacin se describen las rutas de degradacin, que son del tipo
qumico cuando se forman nuevas entidades qumicas como resultado de la
degradacin y son fsicas cuando no se producen (Figura 4).

2.2.1 Tipos de degradacin qumica de los

principios activos de los medicamentos
Los medicamentos estn constituidos de molculas orgnicas por lo que los
mecanismos de degradacin son similares a los de todos los compuestos
orgnicos, pero con la diferencia de que las reacciones se presentan a
concentraciones muy diluidas.
La descomposicin de un medicamento se da ms por reacciones con agentes
inertes del ambiente, como el agua, el oxgeno o la luz, que por la accin con
otros agentes activos. Por lo regular las condiciones de reaccin son las
ambientales, adems de que la duracin de stas se da en el trmino de meses o
aos.
Los tipos de degradacin ms importantes de los productos farmacuticos son la
hidrlisis, la oxidacin y la fotlisis.
2.2.1.1 Solvlisis
Tipo de degradacin que involucra la descomposicin del principio activo por una
reaccin con el solvente presente. En muchos casos el solvente es agua, pero
pueden estar presentes cosolventes como el alcohol etlico o el propiln glicol.
Estos solventes actan como agentes nucleoflicos atacando centros
electropositivos en la molcula del frmaco.
Las reacciones comunes de solvlisis incluyen compuestos carbonlicos inestables
como los steres, lactonas y lactamas. Las velocidades de reaccin son muy
variadas dependiendo del grupo funcional y complejidad de la molcula, en donde
los grupos sustituyentes pueden causar efectos estricos, resonancia inductiva y
formacin de puentes de hidrgeno.

La reaccin de inestabilidad ms frecuente se da con los steres, sobre todo

cuando estn presentes grupos con propiedades cido-base, como -NH2, -OH,
-COOH. El Cuadro 3 presenta los principales grupos funcionales sujetos a
hidrlisis.
Cuadro 3
Algunos grupos funcionales sujetos a hidrlisis
GRUPO
FUNCIONAL
steres

FORMULA
CONDENSADA

EJEMPLOS

RCOOR'

Aspirina, alcaloides

ROPO3MX

Fosfato sdico de
dexametasona

ROS03MX
RON02

Sulfato de estrona
Nitroglicerina

Lactonas

Pilocarpina
Espironolactona

GRUPO
FUNCIONAL
Amidas

FORMULA
CONDENSADA
RCONR2

EJEMPLOS

Tiacinamida
Cloramfenicol

Lactamas

Penicilinas
Cefalosporinas

Oximas
Imidas

R2C=NOR

Oximas esteroidales
Glutemida
Etosuccimida

Malonil ureas

Barbitricos

Fuente: Modern Pharmaceutics. Banker y Rhodes, 1990.

2.2.1.2 Oxidacin
Las reacciones de oxidacin son algunas de las vas importantes para producir
inestabilidad en los frmacos. Generalmente el oxgeno atmosfrico es el
responsable de estas reacciones conocidas como autoxidacin. Los mecanismos
de reaccin son por lo general complejos, como se muestran en el Cuadro 4,
involucrando reacciones de iniciacin, propagacin, descomposicin y terminacin
de los radicales libres.
Los productos de oxidacin estn electrnicamente ms conjugados, por lo que
los cambios en las apariencias, como el color y forma de la dosificacin, son un
indicio de la degradacin de medicamentos.
El Cuadro 5 presenta algunos de los grupos funcionales que presentan los
frmacos y que pueden estar sujetos a autoxidacin.
Cuadro 4
Mecanismo de las reacciones de oxidacin

ETAPA

REACCIN

Iniciacin

RH R + H

Propagacin

R + O2 ROO ROO + RH R +
ROOH

Descomposicin

ROOH RO + OH (tambin R , ROO

,etctera)

Terminacin

ROO + X Compuestos estables

Cuadro 5
Algunos grupos funcionales sujetos a autoxidacin
GRUPO
FUNCIONAL

FORMULA
CONDENSADA

EJEMPLOS

Fenoles

Fenoles en esteroides
(estradiol)

Catecoles

Catecolaminas
(dopaminas,
isoproterenol)

teres

R - O - R'

ter dietlico

Tioles

RCH2SH

Dimecaprol

Tioteres

R - S - R'

Fenotiazinas
(cloropromazina)

cidos
carboxlicos

RCOOH

cidos grasos

Nitritos

RNO2

Amilo nitritos

Aldehdos

RCHO

Paraldehdo

Fuente: Modern Pharmaceutics. Banker y Rhodes, 1990.

2.2.1.3 Fotlisis
La luz normal del sol o la de iluminacin de interiores puede ser responsable de la
degradacin de algunas molculas de frmacos. Estas son reacciones que se
asocian comnmente a las de oxidacin, ya que la luz se considera el iniciador,
aunque las reacciones de fotlisis no se restringen slo a las de oxidacin. Los
esteroides son los compuestos que presentan reacciones de fotoinduccin en
forma ms comn.
Uno de los ejemplos ms conocidos es la fotodegradacin del nitroprusiato de
sodio (utilizado para el control de la hipertensin) en solucin acuosa, que al
exponerse a la luz normal tiene una vida media de slo 4 horas, pero si esta
misma solucin se protege de la luz, es estable por un perodo mayor de un ao.
2.2.1.4 Deshidratacin
La eliminacin de una molcula de agua de la estructura molecular, incluye agua
de cristalizacin que puede afectar las velocidades de absorcin de las formas
dosificadas.
Un ejemplo de esto se encuentra en la degradacin de prostaglandinas E2 y la
tetraciclina, formando un doble enlace con resonancia electrnica que se
deslocaliza en los diferentes grupos funcionales.
2.2.1.5 Racemizacin
Los cambios en la actividad ptica de una droga pueden resultar en un
decremento de su actividad biolgica. Los mecanismos de reaccin involucran,
aparentemente, un ion carbonilo intermediario que se estabiliza electrnicamente
por el grupo sustituyente adjunto.
Un ejemplo de esto se tiene en la racemizacin de la policarpina donde el
carbanin producido se estabiliza por la deslocalizacin del grupo enolato. Aunado
a este fenmeno, la policarpina tambin se degrada por la hidrlisis del anillo de
lactona.
2.2.1.6 Incompatibilidades

Las interacciones qumicas se dan frecuentemente entre dos o ms componentes

de los medicamentos en la misma forma dosificada o entre los ingredientes
activos y un coadyuvante farmacutico. Muchas de estas incompatibilidades entre
compuestos tienen relacin con el grupo funcional amino.

Un ejemplo notable de la incompatibilidad droga-droga se da entre los antibiticos

aminoglucsidos, como la canamicina y la gentamicina por penicilina en mezcla,
reducindose la vida til a 24 hrs. La Figura 5 muestra algunas de las
interacciones potenciales entre varios grupos funcionales.

2.2.2 Rutas de degradacin fsica

2.2.2.1 Polimorfismo
A las diferentes formas cristalizadas de un mismo compuesto se les llama
polimorfos. Se preparan por cristalizacin del frmaco a partir del uso de
solventes y condiciones diferentes. Los esteroides, sulfonamidas y barbitricos se

distinguen por esta propiedad.

Cada polimorfo puede tener diferencias importantes en cuanto a sus parmetros

fisicoqumicos, como la solubilidad y el punto de fusin. La conversin de un
polimorfo en otro, en una forma dosificada, puede ocasionar cambios drsticos en
el medicamento.
2.2.2.2 Vaporizacin
Algunos frmacos y sus coadyuvantes farmacuticos poseen suficiente presin de
vapor a temperatura ambiente como para su volatilizacin a travs de los
constituyentes de su envase. Esta es una de las razones para la prdida del
principio activo. La adicin de macromolculas como el polietiln glicol y celulosa
micro cristalina puede ayudar a la estabilizacin de alguno de los compuestos.
El ejemplo ms importante de esta prdida en algn medicamento se halla en las
dosificaciones de nitroglicerina. Para las tabletas sublinguales de nitroglicerina
guardadas en contenedores hermticos al gas se observ que la alta volatilidad de
la droga provoca la redistribucin de las cantidades de nitroglicerina en forma
desigual sobre las tabletas almacenadas. Este fenmeno de migracin dio por
resultado un dao en el contenido uniforme del principio activo en las tabletas.
2.2.2.3 Envejecimiento
Este es un proceso en que los cambios por desintegracin o disolucin de las
formas dosificadas alteran las propiedades fisicoqumicas de los ingredientes
inertes o el principio activo. Estos cambios son funcin de la edad del
medicamento, trayendo consigo cambios en la biodisponibilidad.
2.2.2.4 Adsorcin
Las interacciones frmaco-plstico pueden representar serios problemas cuando
las soluciones intravenosas se guardan en bolsas o viales de cloruro de polivinilo
(PVC). Muchos medicamentos como el diazepan, la insulina, entre otros, han
presentado gran adsorcin al PVC.
2.2.3 Degradacin biolgica
Muchos medicamentos, especialmente los jarabes y los sueros glucosados,
pueden sufrir degradaciones por fermentacin. En el caso de los jarabes, el
ataque lo causan principalmente hongos, y en el caso de los sueros las levaduras.
Por ejemplo, en las tabletas de levadura de cerveza, puede haber contaminacin
con Salmonella y otras bacterias, por lo que tornan peligrosas por la posible
generacin de toxinas.
2.3 Reprocesamiento de productos
farmacuticos
Una vez que se ha cumplido con la fecha de caducidad de los productos
farmacuticos, deben ser devueltos al fabricante, el cual debe analizar los lotes
para determinar el curso a seguir. En el caso de que se determine que un lote
todava es til, se podr redistribuir despus de verificar el empaque, anotar los
nuevos datos del lote y anlisis, as como la nueva fecha de caducidad.
Si los productos no cumplen con las especificaciones podrn ser reprocesados, de
acuerdo a los mtodos establecidos por la empresa y autorizados por las

instituciones correspondientes, de manera que existan anlisis que determinen la

eliminacin de subproductos txicos o indeseables, as como los posibles lmites
de stos. Los lotes reprocesados debern ser reenvasados, empacados y
distribuidos con nuevos nmeros de control por lotes. Los envases y etiquetas
debern ser nuevos.
Si no es posible realizar el reproceso de manera que se cumplan los requisitos de
efectividad farmacutica, confiabilidad y seguridad, los medicamentos se debern
destruir.
2.4 Accin farmacolgica
Aunque qumicamente equivalentes, los frmacos con idntico nombre comn
pero con marcas diferentes debido a que los fabrican laboratorios distintos,
pueden diferir mucho en su accin farmacolgica, en la que influyen gran cantidad
de factores.
2.4.1 Estructura y actividad
En funcin del modo de accin farmacolgica, los frmacos se dividen en dos
clases principales. Los frmacos inespecficos estructuralmente son aquellos cuya
accin farmacolgica no est directamente subordinada a la estructura qumica,
excepto en la medida en que tal estructura afecte las propiedades fisicoqumicas.
Los frmacos especficos estructuralmente tienen una accin biolgica que resulta
esencialmente de su estructura qumica, que deber adaptarse a la estructura
tridimensional de los receptores del organismo para formar con ellos un complejo.
La actividad de estos frmacos depende directamente de su tamao, forma y
distribucin electrnica.
Las propiedades y caractersticas que presenta cada grupo funcional que
conforman la molcula de un frmaco son:

1.

Grupos cidos y bsicos. Determinan las

propiedades fisicoqumicas de los frmacos y afectan
decisivamente sus actividades biolgicas. Los cidos
sulfnicos pueden ser fuertes y estar ionizados, no
pudiendo atravesar membranas celulares y no
presentan accin biolgica. Muchas amidas presentan
actividad biolgica no especfica y corta. Las bases
fuertes por tener grupos bsicos protonados son
esenciales para la accin farmacolgica.

2.

Los grupos acilantes, como los esteres, amidas

y anhdridos tienen accin biolgica que proviene de
la reaccin de acilacin en que toman parte.

3.

Los grupos hidroxilos pueden afectar las

respuestas farmacolgicas alterando las propiedades
fsicas o la reactividad qumica.

4.

Grupos tiol y disulfuro. Los grupos tiol tienen

la capacidad de interconvertirse en disulfuros
mediante reacciones de oxidacin-reduccin, pueden
adicionarse a los dobles enlaces, formar mercptidos
insolubles con los metales pesados o formar
complejos de adicin con el anillo de la piridina de
algunas enzimas.

5.

Las molculas de ter son polares por el

tomo de oxgeno que es hidrfilo y los grupos
hidrocarbonados que son lipfilos.

6.

Los sulfuros son susceptibles de oxidacin a

sulfxidos y sulfonas.

7.

Grupo nitro. Aunque es rara su presencia en

productos naturales, est presente en los de origen
sinttico. Tiene efectos fisicoqumicos, accin txica y
teraputica persistente, metabolismo especial y
efectos farmoqumicos con formacin de quelatos,
modificacin de quelaciones preexistentes, efectos
isoelectrnicos y polarizacin de las molculas.

8.

Metales y grupos quelantes. Los metales

pesados tienen la propiedad de unirse a los grupos
esenciales de los constituyentes celulares, cambiando
su funcin fisiolgica. Otros metales son importantes
para la funcin biolgica de enzimas.