AVALIAO DOS MTODOS: PROBIT, PROBIT ISOTONIZADO E UP AND DOWN EM

DADOS DE SENSIBILIDADE

Edcarlos Miranda de Souza1 , Lucas Monteiro Chaves2 , Joel Augusto Muniz 3

1

INTRODUO
Em anlise de dados de sensibilidade, particularmente em ensaios de dose-resposta, o mtodo

mais utilizado o probit, para os casos em que a susceptibilidade de cada indivduo considerada
como uma varivel aleatria com distribuio normal ou logit nos casos do uso da funo logstica.
O probit foi Proposto por Bliss (1935) e Fisher (1935) e o logit por Berkson (1944). Um mtodo
de anlise alternativa foi proposto por Dixon & Mood (1948) denominado Mtodo Up and Down
e se utiliza da teoria de passeios aleatrios. Este mtodo alternativo tem a vantagem de ser mais
adequado para o caso de amostras pequenas, o que essencial em ensaios de dose-resposta por
razes prticas e ticas. Todos estes procedimentos estimam com eficincia a dose letal de um
indivduo a 50% (DL50 ). Entretanto, h indcios que para propores prximas das caldas das
distribuies, tais como (DL90 , DL95 e DL99 ) estes mtodos se tornam menos eficientes. Neste
trabalho proposto o mtodo probit isotonizado, que consiste em calcular a regresso isotnica das
propores observadas antes da aplicao do probit. Um estudo comparativo dos trs mtodos
desenvolvido para dados simulados.
2

REFERENCIAL TERICO

2.1

O Mtodo Probit
O probit um mtodo para estimar dose crticas em ensaios de dose-resposta, discutido em

detalhes em Bliss (1935). Um ensaio do tipo dose-resposta aquele onde uma determinada droga
administrada em k diferentes doses (nveis), d1 , d2 , . . . , dk em, respectivamente, m1 , m2 , . . . , mk
indivduos, obtendo-se como resposta, aps um perodo especificado, y1 , y2 , . . . , yk indivduos que
mudam de estado (ocorrncia de um sucesso, por exemplo, morte).
Neste tipo de ensaio uma amostra com indivduos de uma mesma espcie selecionada. Tal
1

Doutorando em Estatstica e Experimentao Agropecuria, Bolsista CAPES, Universidade Federal do Acre,

profedcarlos@hotmail.com
2
Universidade Federal de Lavras, lucas@dex.ufla.br
3
Universidade Federal de Lavras, joamuniz@dex.ufla.br

amostra dividida em k grupos, cada um com mi indivduos, i = 1, 2, . . . , k . Cada dose aplicada

a cada grupo e o nmero de sucessos por grupo (morte do indivduo, por exemplo) contado.
Dessa maneira, a resposta para cada grupo uma varivel aleatria com distribuio binomial com
parmetros mi e i , ou seja, Yi Bin(mi , i ).
Uma informao que de interesse prtico em experimentos de dose-resposta, a medida de
Susceptibilidade ou Tolerncia de uma unidade experimental ao tratamento a que ela foi submetida.
Esta tolerncia pode ser entendida como o valor crtico que o tratamento assume no limiar entre
sucesso ou fracasso do ensaio, por exemplo, nos experimentos de dose-resposta, ela pode ser entendida como a menor dose possvel para matar um determinado indivduo, ou seja, a dose letal
(lethal dose - DL) do indivduo. Esta Tolerncia uma varivel aleatria contnua que no pode ser
medida diretamente. O que pesquisador tem em mos so as propores de sucessos (ou fracassos)
para cada grupo do qual foi submetido o tratamento.
No mtodo probit, tal varivel ser considerada no processo de modelagem como uma varivel
aleatria com distribuio normal com mdia e varincia 2 , ou seja, se U a varivel aleatria
que representa a Tolerncia de cada indivduo da populao, tem-se que U N (, 2 ). Se a dose
di aplicada populao toda e fU (u) a funo de densidade de probabilidade para a distribuio
de Tolerncias, todo indivduo cuja Tolerncia menor do que di responder droga (tratamento),
e a probabilidade de que um indivduo escolhido ao acaso responda dose dada por:
Z

di

i = P [U di ] = F (di ) =

fU (u)du.

(1)

Assim,


(U )
(di )
= P [U di ] = P



1
= P Z + di = P [Z 1 + 2 di ] ,

com 1 = e 2 = 1 . Considerando (x) a distribuio acumulada da normal padro no ponto

x, tem-se:
i = (1 + 2 di ) 1 (i ) = 1 + 2 di .

(2)

O probit de i definido como sendo : probit (i ) = 1 (i ) = 1 + 2 di .

Encontrando-se estimativas para 1 e 2 , pode-se estimar os valores de e . Para a estimao
2

de dose letais elevadas ou baixas o mtodo sofre de um problema de estabilidade em razo da calda
da distribuio. Fisher (1935), sugere um mtodo para contornar este problema: Considerando pi a
proporo de sucessos para a dose i, toma-se todos os pares (di , pi ) onde pi 6= 0 e pi 6= 1 e faz-se
uma primeira estimativa de 1 e 2 por Mnimos Quadrados Ponderados com pesos wi =

zi2 mi
.
pi qi

Encontradas estas estimativas, considera-se o probit para a dose dj em que ocorreu pj = 0 por:
 (d )
j

probit (pj ) = 1 + 2 dj
,
(dj )


e para o caso onde ocorreu pj = 1:


 1 (d )
j
,
probit (pj ) = 1 + 2 dj +
(dj )
De posse destes valores, considera-se todos os valores iniciais juntamente com os anteriores e
a regresso linear refeita, calculando-se novas estimativas para 1 e 2 , que sero as estimativas
finais do processo.
2.2

O Mtodo Up and Down

Considere que uma dose inicial di aplicada em um primeiro paciente e defina o seguinte

passeio aleatrio: se o paciente responde positivamente, para o prximo paciente a dose diminuda, se a resposta negativa, a dose aumentada. Para a anlise dos dados considerado que a
probabilidade pi de um paciente responder positivamente :
Z

di

i = (di ) =

1/2(t)2
1
e 2 dt = 1 i .
2

(3)

Com a simplificao de que o nmero de fracasso para a dose di1 igual ao nmero de sucessos
para dose di , possvel obter um sistema tratvel de equaes para o clculo dos Estimadores de
Mxima Verossimilhana de e . A caracterstica fundamental deste delineamento que o passeio
rapidamente se concentra em doses prximas da dose mdia , de onde se espera que mesmo para
amostras pequenas os estimadores sejam eficientes.
Os Estimadores para e propostos por Dixon & Mood (1948) so:
0

=d +d
em que A =

A 1

Q 2


,

(4)

ini , Q = min{M, N }. A anlise feita somente com sucessos ou somente com

fracassos. Ela ser feita com sucessos se Q = N e com fracassos se Q = M , assim, ni representa
ou a frequncia com que ocorreu um sucesso na dose di ou a frequncia com que ocorreu um
fracasso na dose di . Alm disso, s so considerados na anlise, doses que foram visitadas pelo
passeio. Na frmula 4, d0 e a menor dose visitada com menor frequncia, e o fator 0, 5 segue de
correo de continuidade, sendo que o sinal + se Q = M , ou se Q = N . O estimador
para o desvio padro :

s = 1, 620d
em que B =
2.3


QB A2
+ 0, 029 ,
Q2

(5)

i 2 ni .

Regresso Isotnica
Um problema que surge com o uso da proporo de sucessos observados pi =

yi
mi

para estimar

i que as estimativas podem no ser crescentes com a dosagem. Nestes casos podem ser usados
conceitos de Estimao Isotnica. Uma funo f isotnica nas doses se f (d1 ) f (d2 ) . . .
f (dn ) sempre que d1 < d2 < . . . < dn . Uma funo isotnica pi sobre um conjunto de doses
D = {d1 , d2 , . . . , dn } a regresso isotnica de pi =
n
X

yi
mi

com pesos wi se ela minimiza

(pi fi )2 wi

(6)

i=1

na classe de todas as funes isotnicas f sobre D. Barlow et al. (1972) apresentam um algoritmo para o clculo de pi e demonstram que este o Estimador de Mxima Verossimilhana com
restrio de ordem nas doses, para algumas distribuies da famlia exponencial.
2.4

Os Estimadores
Seja DL a dose letal que mata 100% da populao. Considere os estimadores para DL :
Estimador Probit - Consiste basicamente no mtodo probit:
1

d 1 = () 1 ,
DL

(7)

em que 1 e 2 so as Estimativas de Mnimos Quadrados Ponderados propostas por Bliss & Fisher
(1935).
Estimador Isotonizado - Este estimador se utiliza da mesma metodologia do probit usual, s que

no lugar das propores observadas, considera-se suas estimativas obtidas por regresso isotnica:
1

d 2 = () 1 ,
DL
2

(8)

em que 1 e 2 so encontrados sobre a regresso isotnica Pi de Pi .

Estimador Up and Down - Considerando
e s os estimadores apresentado pelo mtodo Up
and Down, descritos nas Equaes 4 e 5, pode-se considerar a Tolerncia de cada indivduo por
U N (
, s2 ), e assim, obter o estimador para dose letal como:
d 3 = P [U ] = ,s2 ()
DL

(9)

MATERIAL E MTODOS
Foi realizado uma simulao considerando que a verdadeira Tolerncia dos indivduos nor-

mal com mdia igual a 10 e desvio padro igual a 1, 5. O conjunto de doses considerado foi
{7, 0; 7, 5; . . . ; 13} para os trs estimadores. Para os estimadores probit e probit isotonizado foram
considerados 5 ensaios em cada dose, totalizando uma amostra com 65 elementos. Para o estimador
Up and Down foi simulado um passeio aleatrio com 40 passos nestas doses, ou seja, uma amostra
com 40 elementos.
As doses letais consideradas foram: DL50 , DL90 , DL95 e DL99 . Para estimar estas doses foram
realizadas 1000 simulaes, gerando assim 1000 estimativas para cada uma delas com cada um dos
estimadores propostos. Na anlise foi considerado a mdia e o desvio padro destas estimativas
para efeito comparativo das metodologias.
Todas as rotinas foram realizadas em linguagem R e efetuadas no software estatstico R Development Core Team verso 2.10.1.
4

RESULTADOS E DISCUSSO
A tabela 1 apresenta os resultados para as quatro doses letais de interesse. Pode-se observar

que os quatro estimadores funcionam bem para estimao da dose mediana, ou seja, os quatro
apresentaram resultados praticamente idnticos para a estimao da dose letal a 50%. Entretanto,
para as doses altas, os mesmos apresentaram desempenho diferentes.
O Estimador Up and Down e probit isotonizado apresentaram desvio mdio absoluto em relao
ao verdadeiro valor do parmetro muito semelhantes, entretanto o Up and Down foi o que mostrou
5

maior variabilidade das estimativas para as doses elevadas, sendo esta variabilidade quase o dobro
daquela apresentada pelo mtodo do probit isotonizado.
TABELA 1: Doses letais, Mdias e Erro Padro das 1000 estimativas obtidas por simulao para
cada um dos estimadores. Os valores entre parnteses so os Erros Padro das Estimativas.
d1
d2
d3
Doses Letais
Parmetros
DL
DL
DL

DL50
10,00
10,01 (0,28)
10,0 (0,28)
10,10 (0,32)
DL90
11,92
12,23 (0,47)
11,81 (0,44)
11,86 (0,85)
DL95
12,47
12,86 (0,56)
12,32 (0,52)
12,36 (1,06)
DL99
13,49
14,04 (0,75)
13,28 (0,68)
13,29 (1,47)
O Estimador probit foi o que apresentou maior desvio absoluto (valor do parmetro menos
estimativa), sendo que este aumenta a medida que a dose tambm aumenta, e apresentou Erro
Padro menor do que do que o Up and Down.
5

CONCLUSO
Dentre os Estimadores apresentados, o Estimador probit isotonizado foi aquele que apresen-

tou melhor desempenho para a estimao das doses letais altas, sendo que o mesmo apresentou
desempenho semelhante aos demais para a estimao da dose mediana.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
BARLOW, R. E.; BARTHOLOMEW, D. J.; BREMNER, J.M.; BRUNK, H.D. Statistical Inference under Order Restrictions: The Theory and Application of Isotonic Regression. New
York: John Wiley & Sons, 1972. 388 p.
BERKSON, J. Application to the logistic function to bio-assay. Journal of the American Statistical Association, v.39, n.227, p. 357-365, Sep. 1944.
BLISS, C.I. The calculator of the dosage-mortality curve. Annals of Applied Biologyy, v.22, p.
134-167, 1935.
DIXON, W. J.; MOOD, A. M. A method for obtaining and analyzing sensitivity data. Journal of
the America Statistical Association, v.43, n. 241, p. 109-126, Mar. 1948.
FISHER, R. A. Appendix to bliss (1935): The case of zero survivors. Annals of Applied Biologyy,
v.22, p. 164-165, 1935.
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