Sao 2011 3

Revista Argentina
de Osteologa
Comit editorial:
Director: Prof. Dr. Armando Luis Negri
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Dra. Ana Mara Buceta
Dra. Claudia Sedlinsky
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Comit de Expertos:
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Revisores de Cuentas
Titulares
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Revista Argentina de Osteologa - Ao 2011 / Vol 10 / N 3 - Publicacin cuatrimestral
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Revista Argentina de Osteologa
Contenido
Editorial
Artculo Original
Valores de Densidad Mineral sea En Adolescentes
en Relacin a su Estado de Desarrollo Puberal.
Ana Mara Armatta, Osvaldo Daniel Messina,
Juan Carlos Barreira, Jos A Maldonado Cocco, Carlos Bianculli
Artculo de Consenso
Enfermedad sea Asociada a Diabetes

Mellitus y Enfermedad Renal.
Rosa Mara Scuteri, Luciana Gonzlez Paganti,
Gustavo Laham, Elisa Del Valle, Marta Pascale
16
Artculo de Revisin
Fox01: Una Molcula con Futuro.

Dr. Fabio Massari
48
Ao 2011 Vol. 10 N 3
Editorial
Estimados,
Termina un ao de intensa labor.
Como breve resea de las actividades que
compartimos a lo largo del 2011 contamos
con, SIO 2011 con 3 invitados extranjeros de
importante prestigio, disertantes nacionales
que cumplieron con una agenda exigente y
que fue el deleite de todos los asistentes.
Se intensificaron las actividades de la Sociedad de Amigos y Pacientes Contra la Osteoporosis, SAPCO, con cuatro reuniones en el
ao, tres en el interior: en Chivilcoy junto
con ACELA, en el marco de la conmemoracin del da internacional de la celiaqua,
Mendoza, Mar del Plata y culminando el ao
y como convocante el da internacional de la
osteoporosis, en Buenos Aires con charla a la
comunidad y espectculo de tango con
clases de baile.
Las Jornadas cuyanas tuvieron un programa
centrado en osteoporosis secundaria y actualizacin en tratamiento de la osteoporosis.
Cerrando el ao, el 1er ateneo clnico bibliogrfico, coordinado en forma magistral por el
Dr. Daniel Messina.
Gran parte de la comunicacin entre miembros fue gracias a la actualizacin de nuestra
pgina web, por medio de la cual convocamos nuevamente a que participen en forma
activa con comentarios y aportes cientficos.
Abrimos un canal directo con ANMAT con
diferentes objetivos. Parte de ellos es tener
acceso a las alertas de drogas y el poder
comunicar en forma ms directa posibles
complicaciones de las mismas en los tratamientos de nuestros pacientes.
Vol. 10 N3 Ao 2011
Adems, desde nuestra pgina

Web, tendrn acceso los socios con cuota al
da al servicio a actualizacin bibliogrfica
de RIMA.
La agenda para el 2012 comienza con:
Jornada de Enfermedad sea relacionada
con cncer, 23 de marzo, Buenos Aires
1er. Jornada Rioplatense de Osteoporosis,
28 de abril, Bastin Del Carmen, Colonia,
Uruguay.
Congreso Argentino de Osteoporosis, CAO
2012, y Curso de actualizacin en Densitometra sea: 9,10 y 11 de agosto, Buenos Aires.
Uno de tantos anhelos para el ao venidero
es que mantengamos nuestros lazos cada vez
ms fuertes trabajando juntos y haciendo de
nuestra sociedad una forma de comunicacin, perfeccionamiento y crecimiento tanto
profesional como personal.
Ha sido un verdadero orgullo haber trabajado
con un equipo de excelencia a nivel profesional y humano que es el conforma nuestra
comisin directiva.
Quiero agradecer tambin a la industria quien
con su participacin hizo posible que pudiramos concretar los objetivos planteados.
A todos, muchas gracias y feliz 2012.

Presidente
Artculo Original
VALORES DE DENSIDAD MINERAL OSEA EN ADOLESCENTES EN RELACIN A SU

ESTADIO DE DESARROLLO PUBERAL.
Ana Mara Armatta1, Osvaldo Daniel Messina, Juan Carlos Barreira, Jos A Maldonado Cocco,
Carlos Bianculli1
1) Mdicos de Adolescentes Hospital General de Agudos Cosme Argerich
2) Seccin Reumatologa del Hospital General de Agudos Cosme Argerich
Resumen
Abstract
La Pubertad es una etapa de la vida intermedia entre la infancia y la adultez, en la cual

ocurren modificaciones fisiolgicas sustanciales. La masa sea vara a lo largo de la
vida, observndose que llega a un desarrollo mximo alrededor de los 20 aos a nivel
de los cuerpos vertebrales. El riesgo de
desarrollar osteoporosis en la vida futura,
depender de la cantidad y resistencia sea
mxima alcanzada por una persona al llegar
a la adultez, como as tambin de la tasa de
prdida sea subsecuente. Objetivos: 1.
Determinar valores de densidad mineral de
una poblacin de adolescentes argentinos
sanos, sin factores de riesgo que afecten el
metabolismo fosfoclcico a fin de obtener
valores referenciales de normalidad. 2.
Determinar la relacin existente entre los
valores de densidad mineral sea (DMO) de
la estructura trabecular y compacta segn
las etapas de desarrollo puberal en base a
Estados de Tanner. Se estudiaron 200 adolescentes, 100 de sexo femenino con edades
comprendidas entre 10 y 20 aos. En la evaluacin de los sujetos se consideraron los
siguientes
tems:
entrevista
mdica;
examen fsico; determinaciones bioqumicas; encuenta alimentaria; densitometra
sea. Resultados: Del anlisis comparativo de los valores de densidad mineral sea
en relacin a los estados de Tanner surge:
I. Columna lumbar: Existi un incremento
progresivo de los valores de DMO desde
el Tanner I al V en el percentilo 50
(mujeres 0.795 a 1.115 gr/cm2; varones
0.743 a 1.166 gr/cm2). El mayor incremento se manifest a partir del estado
III. Los valores de mujeres fueron en todos
los casos menores a los de los varones.
Puberty is an intermediate stage of life

between infancy and adulthood. At this
time very important physiological changes
ocurr. Bone mass varies from childhood to
adulthood with a maximun development
between 20 and 22 years of age at the axial
skeleton. Risk to osteoporosis depends in
part upon maximun peak bone mass
reached during adolescence which is
directly related to puberal development.
The Aims of this study were: 1.To determine bone mineral density (BMD) values in a
population of healthy adolescents without
risk factors that might affect calcium or
bone metabolisms to obtain normal reference values. 2. To determine the relationship between BMD values ( cancellous and
compact bone) according to stages of
pubertal development based on Tanners
stages. We studied 200 adolescents, 100
girls and 100 boys (ages between 10 and 20
years) evaluated as follow: Medical Interview, Medical Examination, Dietary Questionnaire and BMD measurements (A P
lumbar spine cancellous bone and whole
body compact bone LUNAR DPX-L Madison WI, USA). BMD values were matched
to Tanners stages ( I-V ). Results: There
was a progressive increment of BMD values
from Tanner I to V ( percentile 50 ) ( Girls
0.795 to 1115 g/cm2 Boys 0.743 to 1.166
gr/cm2).Most important increase ocurred
from Tanner III. Girls showed lower BMD
values than boys in all cases. There was a
similar increment in BMD values in whole
body being BMD higher in boys than in girl.
For all Tanners stages increasing BMD
from Tanner I to V. (Girls 0.893 to 1078
g/cm2 Boys 0.913 to 1200 gr/cm2).
II. Cuerpo entero: Se hall un incremento

similar en los valores de DMO de cuerpo
entero presentando los varones valores ms
elevados que las mujeres en todos los estadios de Tanner hallndose un aumento progresivo desde el Tanner I al V (mujeres
0.893 a 1.078 gr/cm2, varones 0.913 a
1.200 gr/cm2). Esta diferencia entre ambos
sexos se relaciona a un mayor peso y BMI
en varones. Conclusiones: Existen estudios
que han evaluado el desarrollo esqueltico
de acuerdo a la edad. Sin embargo la evolucin esqueltica debera hallarse relacionada con las etapas del desarrollo puberal.
These differences were related to a higher

body weight and Body Mass Index in Boys.
Both sexes reached BMD values similar to
adults in Tanner III-IV for cancellous and
compact bone. Conclusions: There are
several studies to evaluate the bone development according to age. However, we
believe bone development should be consdered related to Tanner puberal stages.
Introduccin
La Pubescencia o Pubertad es una etapa de
la vida intermedia entre la infancia y la
adultez, en la cual ocurren modificaciones
fisiolgicas sustanciales tanto somticas,
endocrinolgicas, qumicas, histolgicas y
antropomtricas de capital importancia.
Este proceso est filognicamente determinado y junto con el perodo postnatal son
considerados como las dos etapas dinmicamente ms activas de la vida por su trascendencia y tambin por la velocidad con
que se llevan a cabo estos cambios1.
En la pubertad se produce un empuje puberal en el crecimiento (adolescent growth
spurt) constante en esta etapa de la vida
aunque variable en intensidad de uno a otro
individuo2.
Las modificaciones observadas en dicho
empuje del crecimiento incluyen un incremento del peso con un aumento promedio
de 20 Kg (rango: 7 a 30 Kg) y una elevacin
promedio de 20 cm. en la talla (rango: 10 a
30 cm). El aumento inicial ocurre a nivel del
segmento inferior del cuerpo (pubis-planta)
y posteriormente del tronco (pubis-vertex).
De este ltimo depende el pico mximo de
crecimiento en la pubertad, con notables
variaciones de la relacin tronco- piernas en
esta etapa (3).
Luego del pico puberal , el crecimiento se
realiza por aposicin endocondral y no
epifisaria ya que se han osificado los extremos de los huesos largos.
Vol. 10 N3 Ao 2011
Sin embargo con criterio prctico puede

afirmarse que el crecimiento en talla persiste con un ritmo marcadamente inferior pero
presente hasta los 21.2 aos (18.4- 23.5) en
los varones y 17.3 aos (15.8-21.1) en las
mujeres, justificndose estas diferencias de
sexo presumiblemente debido al crecimiento postpuberal del tronco(4).
La mayor velocidad de crecimiento promedio
ocurre alrededor de los 13 aos en los varones
con 6.9 cm. por ao y a los 11 aos en las
nias con 6.4 cm. por ao respectivamente5.
Todos los huesos presentan cambios cualitativos y cuantitativos durante este perodo
con un incremento de la densidad esqueltica. Aproximadamente el 91% del contenido
mineral seo total en mujeres se alcanza
alrededor de los 17 aos y el 99% alrededor
de los 26 aos (6,7). El comportamiento de
la masa sea vara a lo largo de la vida,
observndose que llega a un desarrollo
mximo alrededor de los 20 aos a nivel de
los cuerpos vertebrales. Por otra parte, el
incremento principal en la masa sea perifrica, ocurre aproximadamente 10 aos
despus que el crecimiento se ha detenido.
A su vez, se sabe que el pico de masa sea
total es siempre menor en la mujer que en el
varn y en la raza blanca que en la negra 8.
Se considera que el riesgo de desarrollar
osteoporosis en la vida futura, depender de
la cantidad y resistencia sea mxima alcanzada por una persona al llegar a la adultez,
como as tambin de la tasa de prdida sea

subsecuente. Por ello es fundamental conocer los factores que intervienen en el pico
de masa sea y en la prdida posterior 9 ,
como se describe en la Figura 1.
El pico mximo de masa sea est determinado por:
a) Factores raciales y genticos: herencia
polignica, proponindose variacin en el
gen de la vitamina D, gen del colgeno,
regulador de PTH y de citoquinas, como
TGF beta, IL6 24.
b) Factores hormonales: que ocasionan
retraso en el desarrollo puberal por desnutricin, o ejercicios fsicos de alta competencia, hipogonadismo primario y secundario (Klinefelter, Turner, anorexia, lactancia,
prolactinoma), por otra parte a partir del
aumento de los niveles hormonales en
nuestra poblacin evidenciados por el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, se evidencia un aumento de masa sea.
c) Factores nutricionales y actividad fsica:
En algunos ensayos clnicos se hall que el
suplemento de calcio y el ejercicio fsico
pueden favorecer el aumento de la masa
sea durante la infancia y especialmente en
la pubertad temprana (Southard et.al) posteriormrnte Mora y Gooman corroboraron
estas apreciaciones. La baja ingesta de
calcio,el insuficiente aporte de vitamina D
;as como la ingesta elevada de protenas,
fosfatos, t, caf, mate (todas dan hipercalciurias), alcohol; dficit de vitamina K ,C y
B6 actan en forma negativa alterando la
cantidad y calidad de la masa sea.
d) El estmulo mecnico que ejerce la traccin muscular sobre la estructura esqueltica por medio del ejercicio ejerce un efecto
positivo favoreciendo un pico de masa sea
ptimo. El sedentarismo y el reposo en
cama constituyen factores que disminuyen
la masa sea, mientras que el ejercicio,
sobre todo de carga, tiene efecto positivo,
excepto en atletas, en quienes la causa de la
baja masa sea sera la escasa ingesta
calrica17.
e) Las bebidas carbonatadas son ricas en
fosfatos que interfieren en la absorcin intestinal del calcio 18.

Por otra parte, aproximadamente en la quinta
dcada de la vida comienza la prdida sea que
se mantiene durante todo el envejecimiento,
la cual a su vez tiene una fase adicional en
las mujeres, la que ocurre en los 10 primeros aos posteriores a la menopausia.
En los ltimos aos, se han desarrollados
mtodos no invasivos que permiten determinar el contenido mineral seo y conocer
las caractersticas de la ganancia mineral en
el hueso a lo largo del desarrollo en nios y
adolescentes 10.
La edad cronolgica de un pber brinda
solamente una informacin limitada de su
maduracin fisiolgica. Los estadios de
Tanner evalan no solo los cambios antropomtricos sino tambin la maduracin
sexual, siendo esta ltima el resultado de
los cambios humorales, los que juegan un
papel protagnico en la formacin de los
distintos tejidos del organismo.
Existen estudios que han evaluado el desarrollo esqueltico de acuerdo a la edad. Sin
embargo la evolucin esqueltica debera
hallarse relacionada con las etapas del desarrollo puberal.
Este conocimiento adquiere fundamental
importancia acorde a lo expuesto anteriormente, ya que la inadecuada adquisicin de
masa sea en edades tempranas de la vida
ha sido relacionada con el riesgo futuro
para desarrollar osteoporosis en la vida
adulta 11.
La densidad mineral sea (DMO) es el
mejor predictor de riesgo para desarrollar
futuras fracturas 12,13.
Los objetivos del presente estudio fueron:
1. Determinar valores de densidad mineral
de una poblacin de adolescentes sanos,
sin factores de riesgo que afecten el metabolismo fosfoclcico a fin de obtener valores referenciales de normalidad.
2. Determinar la relacin existente entre los
valores de densidad mineral sea (DMO) de
la estructura trabecular y compacta segn
las etapas de desarrollo puberal en base a
Estados de Tanner.
Material Y Mtodos
Se estudi una muestra aleatoria simple de
200 sujetos de edad comprendida entre 10 y
20 aos, que concurrieron al consultorio de
mdicos de adolescentes en Capital Federal
para control en salud. Se estableci un
tamao muestral de 200 sujetos para este
grupo etario en base a datos censales
(Informe INDEC, Censo Nacional 1991)
para una poblacin total de 300.000 sujetos
de dicha edad en la Capital Federal
(considerando una frecuencia esperada de
osteopenia del 10% y una peor frecuencia
aceptable de 15%, con un Intervalo de
Confianza del 95%).
Para la evaluacin se establecieron criterios
de inclusin y exclusin que permitieran el
estudio de sujetos sanos y sin factores de
riesgo para el desarrollo de enfermedades
metablicas seas entre aquellos sujetos
que en forma voluntaria decidieran participar del estudio a fin de obtener patrones
referenciales de normalidad en cuanto a
DMO en adolescentes sanos.
En la evaluacin de los sujetos se consideraron los siguientes tems:
-
Entrevista mdica
Examen Fsico
Determinaciones bioqumicas
Encuenta alimentaria
Densitometra sea
A)- Entrevista mdica: Previo consentimiento informado, realizada por los especialistas en adolescentes en donde se elabor una historia clnica con abordaje biopsico-social, consignando los antecedentes
mdicos personales (accidentes, ciruga,
enfermedades crnicas, medicamentos,
internaciones, enfermedades renales, endcrinas, reposo prolongado en cama, tratamiento
con
corticoides),
familiares
(diabetes, hipertensin, obesidad, cncer,
cirugas, fracturas), vida social (tiempo
libre, alcohol gimnasia, deportes, T.V., computacin , trabajo, escolaridad), historia
sexual (edad de presentacin de menarca,
telarca,
pubarca,
anticoncepcin oral,
embarazos y abortos).
Vol. 10 N3 Ao 2011
B)- Examen fsico: se consignaron los estados de desarrollo puberal segn el sistema
de clasificacin de desarrollo sexual de
Tanner en cinco estados: Grado I, Grado II,
Grado III, Grado IV, Grado V. (Figura 2 y 3)
En las mediciones antropomtricas se tuvieron en cuenta: peso, talla, IMC: ndice de
masa Corporal (peso/talla2): que es una
relacin de uso prctico, simple, reproducible, con valor diagnstico y pronstico definido por el astrnomo belga Quetelet a
fines del siglo pasado, razn por la cual es
conocido con el nombre de ndice de Quetelet 14. Se consideran valores normales de
IMC entre 20 y 25.
Tambin se constat peso y talla de padre y
madre con su respectivo IMC.
C)- Determinaciones bioqumicas: obtenidas a partir de una muestra de sangre
venosa se realizaron: hemograma, eritrosedimentacin, colesterol total, lpidos de alta
densidad: HDL, lpidos de baja densidad:
LDL, triglicridos, glucemia, creatinina,
uremia, calcemia, fosfatemia, proteinograma electrofortico (como parte de la valoracin nutricional y descartando patologas
metablicas)
D)- Encuesta alimentaria: se realiz un
estudio descriptivo de corte transversal en
base a una encuesta semicuantitativa acotada mnima de frecuencia de ingesta de
lcteos y sus derivados como los alimentos
con alto contenido en calcio y el consumo
de bebidas carbonatadas sin alcohol.
E)- Determinacin de densidad mineral
sea: se realiz densitometra DEXA (Lunar
DPX L) de columna lumbar, de cuerpo
entero con composicin corporal y resultados auxiliares.
La tcnica de DEXA (dual energy X ray
absorptiometry) para la medicion de la densidad mineral sea se basa en la utilizacin
de un doble haz de rayos X filtrado los
cuales atraviesan la estructura sea en estudio. (Lunar DPX L Lunar Corporation Madison WI USA).
F)- Los criterios de exclusin para este

estudio fueron:
- Tanner I: 11.7 ( 1.6) aos
1) Antecedentes de enfermedades crnicas

que puedan afectar el metabolismo fosfoclcico; 2) Reposo prolongado en cama o
inmovilizacin; 3) Tratamientos prolongados con corticoesteroides, anticonvulsivantes, hormona tiroidea, anticoagulantes o
drogas que pudieran modificar el metabolismo seo; 4) Trastornos de la conducta
alimentaria, obesidad, anorexia, bulimia,
beange eating; 5) Amenorrea secundaria y
6) Anticoncepcin hormonal.
- Tanner III: 13.4 (1.4) aos
Anlisis Estadstico
- Tanner II: 13.9 ( 1.4) aos
- Tanner II: 13 ( 1.3) aos
- Tanner IV: 14.8 (1.0) aos

- Tanner V: 17.8 (1.5) aos
La edad media de presentacin de menarca
fue de 12.1 ( 1.0) aos.
En el grupo de sexo masculino, la distribucin por edades fue:
- Tanner I: 12.1 ( 1.0) aos
- Tanner III: 14.2 (1.1) aos

Los valores obtenidos del Z-Score de DMO
fueron comparados con los diferentes estadios de Tanner segn sexo y divididos
segn valores extremos mnimos y mximos y valores de pecentilo 25 50 y 75.
Para el anlisis de los resultados se consider el percentilo 50.
Previo al anlisis estadstico se evalu la
consistencia interna de cada una de las
encuestas y se codific e ingres la informacin proveniente de las mismas a una ficha
elaborada para tal fin en el programa EPI
INFO Versin 5.0.
Se realiz un anlisis univariado determinndose medidas de tendencia central y
dispersin.
Para la comparacin de grupos se utiliz t
Test de Student.
En todos los casos se consider como significativo un nivel inferior a p<0.05.
Resultados
Se estudiaron 200 adolescentes, 100 de
sexo femenino con edades comprendidas
entre 10 y 20 aos.
En base al desarrollo de sus caracteres
sexuales secundarios, fueron categorizados
segn Estados de Tanner.
Veinte sujetos de cada sexo fueron estudiados en cada Estado.
En el grupo de sexo femenino, la edad
media ( Desvo Standard) fue de:
- Tanner IV: 15.2 (1.3) aos

- Tanner V: 17.1 (1.6) aos
En relacin a la actividad fsica, el 63% de
las mujeres realizaban gimnasia en el
mbito escolar y el 90% de los varones.
Los deportes extraescolares lo practicaban el
43% de las mujeres y el 82% de los varones.
En la Tabla N 1 y N 2 se describen los
valores de mediana de IMC (kg/m2), para
cada sexo segn los estados de Tanner. En
ambos sexos los valores de IMC para estados de Tanner I y II son similares e indicadores de bajo peso corporal observndose
un incremento a partir del Tanner III en las
mujeres y en el Tanner V en los varones.
En las mujeres el aumento de los valores de
IMC se correlaciona con un aumento de la
masa grasa y con la aparicin de la menarca.
En varones los mayores valores de IMC se
hallaron en Tanner V correlacionndose
con el desarrollo de la masa muscular y
sea. Se consideran valores normales de
IMC entre 20 y 25.
El IMC de las madres present una media
de 23.7 4.0 (rango 18-44).
El IMC de los padres present una media de
26.6 3.7 (rango 18-43).
Los valores de los estudios complementarios de laboratorio se hallaron dentro del
rango aceptado para edad y sexo de los
sujetos en estudio. Esto permiti descartar
presencia de patologas asociadas que afecten el metabolismo seo.
Del anlisis comparativo de los valores de

densidad mineral sea en relacin a los
estados de Tanner surgen las siguientes
consideraciones:
I. Columna lumbar: Z-Score de L2 L4 (Tabla
3 y 4)
Existi un incremento progresivo de los
valores de DMO desde el Tanner I al V en el
percentilo 50 (mujeres 0.795 a 1.115
gr/cm2; varones 0.743 a 1.166 gr/cm2).
Sin embargo el mayor incremento se manifest a partir del estado III donde se hallaron valores comparables a los del adulto
(1.000 gr/cm2). Los valores de mujeres
fueron en todos los casos menores a los de
los varones (Figuras 4 y 5).
II. Cuerpo entero:
Se hall un incremento similar en los valores del Z-Score de DMO de cuerpo entero
presentando los varones valores ms elevados que las mujeres en todos los estadios de
Tanner hallndose un aumento progresivo
desde el Tanner I al V (mujeres 0.893 a
1.078 gr/cm2, varones 0.913 a 1.200
gr/cm2) (Tabla 5 y 6 y Figuras 6 y 7).
Esta diferencia entre ambos sexos se relaciona a un mayor peso e IMC en varones.
La ingesta promedio de calcio fue para el
sexo femenino de 573 mg/da, y para el
masculino de 768 mg/da, ambos valores
por debajo de las recomendaciones de FAO
y OMS de 1200 mg diarios para mantener
un balance clcico y estructural equilibrado
para el adolescente en crecimiento. En relacin a las bebidas carbonatadas surge que el
24% de las mujeres consuman una media
de 552 CC., y el 37% de los varones con
una media de 694 CC.
Discusin
La vulnerabilidad del Adolescente es debida
a que en este perodo es el segundo en
magnitud luego del postnatal en cuanto a
crecimiento; por lo que es el momento adecuado para realizar intervencin a la hora
de planificar estrategias de prevencin, a su
vez el aumento de las necesidades nutricionales por los cambios puberales hacen de
esta etapa un desafo para el logro del desarrollo esqueltico adulto.
Vol. 10 N3 Ao 2011
El pico de masa sea que se alcanza aproximadamente al final de la pubertad en la

estructura trabecular y compacta es uno de
los principales factores que determinan el
riesgo de osteoporosis.
El pico de masa sea es la cantidad de hueso
que se logra durante la fase de desarrollo y
maduracin esquelticas el hueso crece en
la niez y adolescencia y en menor medida
hasta la mitad de la tercera dcada (23,24)).
Los hombres alcanzan un pico de masa y
resistencia seas mayores que las mujeres,
como en la poblacin estudiada los varones
presentaron valores absolutos de DMO
superior a la femenina independientemente al estado de Tanner y estas diferencias
fueron mayores a partir del estado III. Se
evidenciaron valores mayores , en trminos
absolutos, de densidad mineral sea para
varones cuando se considero un mismo
estadio de Tanner con respecto a las mujeres.
Esta diferencia entre ambos sexos se relacion a un mayor peso y IMC en varones ,
descriptos por el aumento de los niveles de
testosterona plasmtica con valores promedio de 50 ng por 100 ml en el grado I a
250 ng por 100 ml a partir del Tanner III,
con posterior ascenso progresivo a lo largo
de los dems estadios puberales lo que
aumenta la actividad osteoblstica con
aceleracin del desarrollo esqueltico producindose por esto un aumento mayor de
los tejidos que no tienen un alto consumo
de oxgeno , con un crecimiento inicial en
funcin del tejido seo, colgeno, muscular
y graso al promediar y al finalizar la
pubertad. (26)
Teniendo en cuenta que la variacin de la
densidad mineral es expresin de los cambios hormonales y no de la edad cronolgica la maduracin esqueltica debera evaluarse segn los Estados de Tanner.
Uno de los factores interesantes es la ingesta diaria de calcio. En el adolescente los
requerimientos clcicos aumentan debido al
rpido crecimiento seo longitudinal y aposicin peristica.
El National Institute of Health (NIH) ha
sugerido que una ingesta diaria entre 1200
y 1500 mg/da durante este perodo podra
contribuir a un incremento en el pico de
masa sea.
Si la ingesta cae por debajo de 500 mg/da,

el balance positivo de calcio se pierde ya
que se elimina principalmente por la orina.
Consecuentemente, muchos adolescentes
se encuentran en riesgo de desarrollar un
inadecuado pico de masa sea.
La ingesta adecuada de lcteos a lo largo de
toda la vida ha sido descripta como factor
fundamental para el desarrollo de una adecuada masa sea y ms especficamente la
ingesta de calcio, dado que los productos
lcteos podran favorecer la adquisicin de
masa sea a travs de otros de sus componentes como la lactosa que aumenta la
absorcin de calcio por difusin en el leon.
El calcio acompaado de lactosa se absorbe
en un 60% frente a un 30% en el caso del
calcio sin lactosa.
En este estudio, fue llamativo el bajo nivel
de ingesta de calcio. El consumo promedio
represent un 48% de las recomendaciones
mnimos diarias en el sexo femenino y un
64% en el masculino.
Esto sugiriere que los hbitos alimentarios
de los sujetos jvenes en nuestro pas son
deficitarios en aporte clcico. Estos datos
son coincidentes con el estudio de la situacin nutricional de adolescentes urbanos
(Carmuega, Bianculli.) en donde el 93% de
la poblacin femenina y el 86% de la poblacin masculina no alcanz a cubrir las recomendaciones mnimas.
Teniendo en cuenta que varios estudios en
adolescentes indican que existira una
correlacin entre alta ingesta de calcio y
adquisicin de masa sea, nuestros datos
son preocupantes.
La mayor densidad sea asociada con el
consumo de calcio persiste hasta la edad
adulta solo si se mantiene como un hbito
durante toda la vida pero no como una
intervencin temporal. Los requerimientos
de calcio permanecen elevados mientras los
huesos siguen ganando masa.
10
Aproximadamente 91% del contenido

mineral seo en mujeres se alcanza alrededor de los 17 aos y el 99% alrededor de
los 26 aos .
Por esto es fundamental trabajar en la
prevencin ya que este es el periodo ms
crtico para determinar la integridad sea
en los ltimos aos de la vida , debido a que
los actuales hbitos alimentarios de los
jvenes son deficitarios en aporte clcico
dficit que se acenta con los aos.
Conclusiones
Por todo lo anterior concluimos que:
1) La densidad mineral sea del adolescentes debe correlacionarse con estadios de
Tanner y no con edad cronolgica.
2) Los varones presentaron valores mayores de densidad mineral para un mismo
estadio de Tanner.
3) Estos valores de DMO presentan un
incremento a partir del estadio III coincidente con el aumento del IMC.
4) La poblacin estudiada, en comparacin
con otros estudios de poblaciones de adolescentes urbanos normales, presentaron
baja ingesta de calcio que no alcanzaron a
cubrir las recomendaciones mnimas.
Es la infancia y la adolescencia el periodo de
la vida en que se puede ejercer intervencin
disminuyendo los factores de riego de un
inadecuado pico de masa sea.
El conocimiento de valores referenciales
para nuestra poblacin en este grupo etreo
permitir hacer un diagnstico precoz y
planificar estrategias para la prevencin de
osteoporosis .
Figura 1.
Determinantes de Pico de Masa Osea en Adolescencia
FACTORES
NUTRICIONALES
ADOLESCENCIA
FACTORES
PICO DE MASA
GENETICOS
OSEA
CALCIO
FACTORES
FACTORES
MECANICOS
AMBIENTALES
DE CARGA
Figura 2.
Grados de Desarrollo Puberal Masculino

Estados de Tanner
Prepuber
1
Aguda
Puntiforme
VOZ
MAMA
PH SUDOR
4.5
4.5
2
3
Intermedia
Pezn
Areola
Saliente pigmentada
5.5-6
6.6-7
Entradas
Frontales
S. PILOSO Facial
Axilar
Pectoral
VELLO
PUBIANO
GENITALES
Vol. 10 N3 Ao 2011
5
Grave
Puntiforme
7.5
7.5-8
--- --- --- ----- --- --- --- --- --- ----
0
0
0
0
PENE (cm)
4x3
TESTICULOS
N 1-2
(cm)
(orquidmetro)
ESCROTO
Barba
Bigote
Afeitada
0
0
--- --- --- ----- --- --- --- --- --- ----
0
0
--- ----
GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4
0
Limitado Esparcido Grueso
Enrulado
Aislado
Lacio
Ginecoide Androide
5x6
6x7
8x9
8x10
9x10
15
3
5
8-10
N 3-4
N 20
N 4
N 6
N 12-15
25
Amplio
Pliegues Ms
velludo
ID:
vello
pliegues
rugoso
Congestin ms
escaso
Pigmenamplios
Pigmentados
tados
0
Bozo
Patillas
Facial
11
Figura 3.
Grados de Desarrollo Puberal Femenino

Estados de Tanner
AXILAR
1
0
2
0
S.PILOSO
PUBIANO
GRADO 0
3
0
GRADO 1
Lanugo
Interlabial
pH SUDOR
4.5
4.5-5
MAMAS
Plana
Prepber
Botn
4
5
-------------------------------->
GRADO 4
GRADO 2
GRADO 3
Grueso
Cubre labios Esparcido
Enrrulado
y asciende
Lacio
Ginecoide
5-6
6-7
7
Pezn,
Botn y
Pezn y
areola y
areola
mama
mama
Tabla 1.
Valores de Bmi Segn Tanner - Mujeres
Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mn.
14
15
16
17
16
25
16
16
19
19.5
18.5
50
17.5
17.5
21
20.5
20
75
20
22
22
23.5
21
Mx.
25
30
25
25
27
50
18
19.5
19
20.5
22
75
19
22
21.5
23
24
Mx.
28
24
25
32
30
Valores de Bmi Segn Tanner - Varones
Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mn.
14
15
15
17
17
25
16.5
18
17.5
19
20.5
Tabla 2.
Correlacion Entre Valores de Imc y Estadios de Tanner

Mujeres
Varones
Tanner I
17.5
18
Tanner II
17.5
19.5
Tanner III
21
19
Tanner IV
20.5
20.5
Tanner V
20
22
12
Tabla 3.
Valores de L2-l4 Segn Tanner - Mujeres
Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mn.
0.648
0.623
0.836
0.960
0.971
25
0.722
0.854
0.998
1.090
1.087
50
0.795
0.975
1.070
1.184
1.115
75
0.889
1.024
1.111
1.243
1.239
Mx.
1.103
1.101
1.249
1.453
1.364
50
0.743
0.895
0.946
1.075
1.166
75
0.819
1.010
1.007
1.159
1.254
Mx.
1.052
1.104
1.291
1.321
1.369
75
0.963
1.032
1.101
1.160
1.134
Mx.
1.097
1.101
1.193
1.274
1.252
75
0.946
1.071
1.062
1.180
1.231
Mx.
1.071
1.161
1.192
1.226
1.391
Tabla 4.
Valores de L2-l4 Segn Tanner - Varones

Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mn.
0.569
0.687
0.742
0.775
0.937
25
0.665
0.872
0.897
0.947
1.055
Tabla 5.
Valores de Bmd Total Segun Tanner - Mujeres
Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mn.
0.792
0.852
0.910
0.927
1.020
25
0.866
0.930
1.006
1.187
1.059
50
0.893
0.981
1.060
1.133
1.078
Tabla 6.
Valores de Bmd Total Segun Tanner - Varones
Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mn.
0.809
0.869
0.894
0.982
1.028
Vol. 10 N3 Ao 2011
25
0.888
0.935
0.978
1.054
1.132
50
0.913
1.000
1.022
1.137
1.200
13
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Vol. 10 N3 Ao 2011
15
Artculo de Consenso
ENFERMEDAD SEA ASOCIADA A DIABETES MELLITUS Y ENFERMEDAD RENAL.

Coordinadoras:
Rosa Mara Scuteri 1, Luciana Gonzlez Paganti
1) Mdica Nefrloga de Staff del Servicio de Nefrologa del Hospital Alemn de la Ciudad de Buenos Aires.
2) Mdica Nefrloga de Staff del Servicio de Nefrologa del Hospital Militar Central. Coordinadora mdica de Fresenius Medical
Care, Centro Pilar
Integrantes:
Gustavo Laham 3, Elisa Del Valle 4, Marta Pascale
3) Mdico Nefrlogo de Staff del Servicio de Nefrologa del Centro de Educacin Mdica e Investigaciones Clnicas (CEMIC).
Coordinador mdico de la unidad de dilisis de Cemic Saavedra.
4) Mdica Nefrloga de Staff del Instituto de Investigaciones Metablicas (IDIM). Mdica coordinadora en el rea de metabolismo
seo y mineral de Fresenius Medical Care, Argentina.
5) Mdica Nefrloga del Hospital General de Agudos Dr. Dalmacio Vlez Sarsfield. Mdica de Planta del Servicio de Hemodilisis y
Dilisis peritoneal, Hemodilisis Modelo.
Introduccin
Los pacientes con enfermedad renal crnica
(ERC) desarrollan varias complicaciones
que estn asociadas con la nefropata de
base; las enfermedades sistmicas, como la
diabetes mellitus (DM), que involucran al
rin; el tratamiento que reciben y tambin
por estado urmico per se.
Las complicaciones osteoarticulares han
sido algunas de las de mayor preocupacin porque producen una importante
morbi-mortalidad y se asocian a dolor
crnico, deformidades seas, aumento de
la incidencia de fracturas, retardo del
crecimiento en nios, calcificaciones vasculares, valvulares, en tejidos blandos y
rganos internos.
sta complicacin contribuye a la alta
prevalencia y tiene un rol importante, en la
morbimortalidad cardiovascular de los
pacientes en dilisis (Wang YMA 2003, Scuteri RM 1993).
Las complicaciones seas y extraseas del

paciente con ERC, desde la estructuracin
del grupo internacional que confeccion las
guas KDIGO (Moe S 2009) reciben el
nombre de enfermedad sea metablica
(EOM) asociada a ERC (anteriormente
llamada osteodistrofia renal (ODF)).
Se la define como el desorden sistmico del
metabolismo mineral debido a la ERC que
se manifiesta por una o varias de las
siguientes anomalas:
1-Anormalidades del calcio, el fsforo, la
PTH o la vitamina D.
2-Un amplio espectro de enfermedades
seas: la ostetis fibrosa y la enfermedad
mixta (ambas formas de hiperparatiroidismo secundario (HPT2), osteomalacia, enfermedad sea adinmica, anormalidades del
cartlago de crecimiento, las enfermedades
seas post trasplante.
Nota: Trabajo publicado con autorizacin del los Editores.

TRABAJO ORIGINAL PUBLICADO EN LA REVISTA NEFROLOGIA ARGENTINA. Volumen 8 Suplemento 1 Ao 2010 - Pginas 142-154.
Actualizacin parcial realizada por la Dra Rosa Maria Scuteri en Noviembre de 2011.
16
3-Presencia de calcificaciones vasculares o

de otros tejidos blandos.
La enfermedad sea asociada a la ERC se
clasifica en base a los hallazgos de la biopsia sea con histomorfometra y marcada
con tetraciclinas, para este tem anatomopatolgico ha quedado restringido el
nombre de osteodistrofia renal (Goodman
WG 2001, Moe S 2009).
El paciente recibe las tetraciclinas por va
oral en dos secuencias y luego se mide la
distancia en m2/ mm2 rea de tejido /da
de separacin entre las mismas a nivel
microscpico; esta tasa de remodelado
seo o turnover (medida por los parmetros de mineralizacin, volumen y tiempo)
permite clasificar a la enfermedad sea
como de alto o de bajo remodelado, segn
esta sea mayor o menor que los valores
establecidos como normales.
Se realizan adems cortes teidos para
descartar y cuantificar depsitos de aluminio y hierro, en este caso se mide el porcentaje del osteoide cubierto por cada uno o
ambos (son los ms frecuentemente buscados, pero no los nicos).
De los estudios as efectuados surgen las
siguientes posibilidades de ODF:
Hueso normal.
Ostetis fibrosa o enfermedad sea

de alto recambio o remodelado seo.*
Osteomalacia (exceso de osteoide no
mineralizado).
Enfermedad sea de bajo recambio o
bajo remodelado seo o Enfermedad sea
adinmica: asociada a metales o no.
Enfermedad sea mixta u ostetis

fibrosa mixta* (conjuncin de la segunda y
tercera mencionadas en esta lista).
*Suele coincidir con la forma clnica que
llamamos hiperparatiroidismo secundario
moderado a severo y cuya PTHi es habitualmente mayor de 500 pg/ml.
Vol. 10 N3 Ao 2011
Otra complicacin osteoarticular que

suelen presentar estos pacientes es la
osteo-artropata dialtica asociada con la
amiloidosis por depsito de 2 microglobulina.
En las ltimas dcadas se han producido
considerables progresos para entender que
varios factores estn involucrados en la
patogenia de los diferentes subtipos de
enfermedad sea que presentan los pacientes con ERC.
Tambin nuevas drogas se han desarrollado
para la prevencin y el tratamiento.
Las alteraciones del metabolismo mineral y
del tejido seo, lo son desde el punto de
vista metablico, funcional y estructural.
Generalmente llegan a su mxima expresin en los pacientes en dilisis de mantenimiento.
Se sabe que los disturbios metablicos que
conducen a las lesiones seas comienzan
tempranamente en el curso de la ERC.
Hay una amplia posibilidad de intervenciones preventivas y an de tratamientos
durante el perodo inicial de la ERC y
durante el manejo conservador de la enfermedad renal (perodo pre-dialtico) (Heaf J
2001, Pei Y 1995, Rodriguez M 2001).
La ERC ya establecida est asociada a
disturbios metablicos mayores, uno de los
ms importantes es el hiperparatiroidismo
secundario: es decir el aumento de PTH
circulante. Esto se debe a que por la reduccin de la sntesis renal de 1-25 (OH)2colecalciferol (1-25 CC) o calcitriol, ocurre
una disminucin de la absorcin intestinal
de calcio, consiguiente hipocalcemia y estmulo para la sntesis y secrecin de PTH,
siendo ste al parecer, el primer evento que
conduce al HPT2, toda vez que ocurre
prdida nefronal y de la microvasculatura
adyacente.
La enfermedad sea asociada a hiperparatiroidismo secundario, en estos pacientes
aparece tempranamente en su evolucin. Es
as que cuando el clearence de creatinina
(CCreat) cae por debajo de 80 ml/min, aparece el descenso de 1-25 CC, por el dficit
de la 1 hidroxilasa, que se produce en la
corteza renal.
El hiperparatiroidismo inicial se pone en
evidencia cuando el Ccreat est entre 50 y
70 ml/min.
17
Fisiopatologa
Como mencionamos, el primer evento que
conduce a la EOM-ERC es la disminucin
de la produccin renal de 1-25 CC
(Rodriguez M 2001).
Este dficit de vitamina D disminuye la
absorcin intestinal de calcio y el calcio
inico extracelular.
El calcio inico del fluido extracelular
regula la secrecin de PTH, ya que las clulas paratiroideas son sensibles a pequeos
cambios, lo cual conduce en segundos al
aumento de la secrecin de PTH; luego de
horas o das se estimula la sntesis, y finalmente en semanas a meses, se estimula la
proliferacin celular. Todo esto se explica
porque las clulas paratiroideas tienen un
receptor/sensor sensible al calcio (CaSR) que
reconoce cationes bivalentes, trivalentes y
polivalentes a nivel extracelular. La regulacin del receptor/sensor del calcio estara
determinada por la 1-25 CC y el fsforo. Es
as que la hipocalcemia que sobreviene se
compensa con la salida de calcio seo que se
produce por la reabsorcin sea inducida por
el aumento de la PTH. En esta etapa los
pacientes mantienen el calcio sanguneo
normal a expensas del aumento progresivo
de la PTH que aumenta la destruccin de la
hidroxiapatita sea va la reabsorcin
osteoclstica liberando calcio y fsforo a la
circulacin. La hipocalcemia detectada en el
laboratorio, es tarda porque el aumento
constante de la PTH hace el esqueleto provea
calcio suficiente por aumento de la actividad
osteoclstica (hiptesis del trade-off).
La hiperfosfatemia, por prdida de nefrones
funcionantes y por el aumento de PTH,
tambin es una manifestacin tarda.
Esto se explica porque el progresivo aumento
de la PTH que estimula la fosfaturia a nivel
renal compensando el defecto de excrecin
por prdida de nefrones y por el aumento de
la fosfatonina FGF23, altamente fosfatrica,
hasta que el clearence cae a 30 o 40 ml/min.
Esto se cumple siempre que la ingesta de
fosfatos est controlada por la dieta (600-800
mg/24 hs). La acidosis metablica es un
factor adicional que estimula a los osteoclastos y la reabsorcin sea con lo cual empeora
el hiperparatiroidismo secundario. El 1-25
CC inhibe la produccin de PTH al actuar
sobre el receptor de calcitriol de las clulas
18
paratiroideas, y desencadena una serie de

eventos a nivel nuclear que conducen a la
inhibicin a nivel del ARN mensajero de la
pre-pro-PTH. Finalmente el crculo anterior
de dficit de vitamina D, hiperfosfatemia e
hipocalcemia conducen a la proliferacin
policlonal o hiperplasia difusa de las glndulas paratiroides. Con el tiempo se agregan otros eventos que conducen a la formacin de zonas nodulares y/o mono o multiclonales, lo que es caracterstico de las
formas severas y autnomas de hiperparatiroidismo secundario (Rodriguez M 2001,
Goodman WG 2001). A nivel celular estas
zonas tienen una marcada disminucin del
nmero de receptores a la 1-25 CC y de la
expresin del receptor/sensor de calcio; lo
cual hace que estas regiones se vuelvan
insensibles a la inhibicin por calcitriol o
calcio dentro de los valores normales.
El aumento progresivo de fsforo empeora
la hipocalcemia y disminuye los niveles
plasmticos de 1-25 CC por reducir la actividad renal de la 1 hidroxilasa. Estudios
recientes demostraron que tambin estimula la sntesis del ARN mensajero de la PTH
(actuando a nivel post transcripcional) independientemente de los cambios de calcio y
de vitamina D. Adicionalmente aumenta en
forma directa la proliferacin celular de las
glndulas paratiroideas. Otro factor que
contribuye a la hiperplasia paratiroidea es
la hipocalcemia. El dficit de 25 OH vitamina D tambin tiene un rol importante en la
patogenia de la enfermedad sea, el aumento de PTH y la morbimortalidad cardiovascular (Baz-Hercht M, 2010). As, estudios
de London (London GM, 2007) y Levin
(Levin N, 2006) en pacientes en HD y
poblacin con diferentes FG estimado por
formulas respectivamente, mostraron que
aproximadamente el 40 % de los pacientes
no en dilisis y hasta cerca del 80% de
pacientes en HD, tienen valores de 25 OH
vitamina D menores de 30 ng/ml y en todos
los niveles de FG entre 10 y 20% tienen
menos de 15 ng/ml. Los datos disponibles
indican que las alteraciones seas presentes
en la DM1 son en general un defecto anablico ms que un efecto catablico. La
insulina es un agente anablico para la
formacin sea (Thrailkill KM, 2005).
La inhibicin de la formacin sea en estos

pacientes tiene adems de la insulinopenia
otros contribuyentes (tambin frecuentemente hallados en la DM2) tales como el
aumento de la adiposidad de la mdula, la
hiperlipidemia, la reduccin de la seal de
insulina, la hiperglucemia, la inflamacin y
el estrs oxidativo (que inhibe la diferenciacin osteoblstica y induce lesin y
apoptosis de los mismos), las alteraciones
de la adipocina y otros factores endcrinos,
el aumento de la muerte celular y otras
anomalas del metabolismo, son jugadores que juegan diferentes roles en las
complicaciones seas de estos pacientes

(McCabe LR, 2007 y Hamana Y, 2009).
Tal es la complejidad de los elementos
mencionados anteriormente, que en estudios celulares experimentales in vitro de
osteoclastognesis inducida por RANKL,
los niveles elevados de glucosa y los
AGES, pueden actuar para prevenir la
excesiva prdida sea mediada por la funcin de los osteoclastos en algunos casos
de DM. Estos hallazgos podran modificar
el remodelado seo por la disminucin de
la diferenciacin y la funcin de los
osteoclastos (Wittrant Y, 2008).
Tabla 1.
Factores que contribuyen a la EOM-ERC

Factor
Hiperparatiroidismo secundario
Deficiencia de 1,25(OH)2D3
Hiperfosfatemia
Hipocalcemia
Trastornos de la glndula paratiroides
Alteraciones cromosmicas: mono y
multiclonalidad
Deficiencia del receptor de
1,25(OH)2D3
Dficit del receptor/sensor del calcio
Intoxicacin por metales
Aluminio
Hierro
Cadmio, estroncio, plomo, etc.
Deficiencia de 1,25(OH)2D3
Factores locales -citoquinas
Interleuquina 1
Factor de necrosis tumoral
Interleuquina 6
Interleuquina 4
Interleuquina 11
Prostaglandina E2
Endotelina
Factor de relajacin derivado del
endotelio
OPG/OPGL* y RANKL
Vol. 10 N3 Ao 2011
Rol
Contribuyen a la osteitis fibrosa/
enfermedad mixta, ambas de alto
remodelado seo.
Trastornos de la mineralizacin
(osteomalacia)
Factores adicionales de la osteitis fibrosa
Inducen reabsorcin sea osteoclstica

Factores potenciales en la enfermedad
sea adinmica
Regula el turnover seo inducido por PTH
19
Productos retenidos
Fosfato
Hidrogeniones: acidosis metablica

2microglobulina
PTHrp (fragmentos C terminal)
Factores de crecimiento
Deficiencia de protena osteognica I,
IGF I y II
Disfuncin gonadal urmica
*Sistema Osteoprotegerina / Ligando de la
Osteoprotegerina
La incidencia de la enfermedad sea en los
pacientes con diabetes ha sido variable en
distintas series (Andress DL 1987, Pei Y
1993). Hay bastante acuerdo sobre una
mayor incidencia de osteoporosis en la
DM1 (disminucin de los factores de crecimiento insulino smil) y se discute en el
caso de la DM2, donde varias de las revisiones estn afectadas por la variable simultnea del sobrepeso y la hiperinsulinemia.
La poblacin de pacientes con diabetes que
evoluciona a la ERC, representa en nuestro
pas entre el 27 y 30 % de los pacientes que
ingresan a dilisis.
Los pacientes con diabetes e ERC tienen, en
general, menor incidencia de hiperparatiroidismo secundario (HPT) severo que el resto
de la poblacin de pacientes con ERC
(Cundy TF 1990, Vicenti F 1981).
Entre las causas conocidas para esa menor
secrecin de PTH est la hiperglucemia
misma y la hipoinsulinemia, ambas comprobadas in vitro.
Los productos avanzados de glicacin
(PGA) tambin se pueden acumular en las
glndulas paratiroideas, disminuir la produccin de PTH (Yamamoto T 2001, Schinzel R 2001) y adems tienen un rol importante en la patognesis de las complicaciones vasculares aceleradas de la DM y la ERC
(Wallin R 2001, Varguese K 2001).
Los PGA activan monocitos/macrfagos que
liberan citokinas y factores de crecimiento,
20
Tiene efectos directos en la proliferacin

de clulas paratiroideas, la secrecin de
PTH y la inhibicin de la sntesis de
1,25(OH)2D3,, adems de causar
hipocalcemia
Estimula la reabsorcin sea
Osteoartropata amiloidea
Activa el receptor de PTH 1
Contribuye a la enfermedad sea
adinmica
Contribuye a la osteopenia
caumentan el stress oxidativo, la inflamacin, la matriz extracelular y la proliferacin celular, pero respecto del hueso, disminuyen la actividad osteoblstica (Schinzel R
2001).
Estudios en ratas diabticas con ERC mostraron que la diabetes no afecta el desarrollo de HPT secundario a corto plazo, pero a
iguales elevaciones de PTH, el pobre control de la DM produce una disminucin de
la superficie de los osteoblastos y la tasa de
formacin sea.
La enfermedad sea de bajo recambio
parece ser, en este modelo, una consecuencia directa del estado insulinopnico, ms
que el resultado de una disminucin de los
niveles de PTH ya que pudo ser prevenida
con la administracin de insulina y la normalizacin de la glucemia (Jara A 1995,
Hough S 1981).
En paciente con DM y ERC pre-dilisis, los
niveles de glucemia correlacionan inversamente con los niveles de PTH (Pabico RC 1983).
Los pacientes con ERC presentan adems
resistencia a la accin de PTH que podra
estar vinculada a la uremia misma o la
disminucin
de
los
receptores
de
PTH/PTHrp en el osteoblasto.
Podra haber adems asociada una enfermedad microvascular sea, producto de la
misma diabetes mellitus (Mielke CH 2001).
Al haber una disminucin de los niveles de
factores de crecimiento insulino-simil: IGF
I, IGF II, se afecta su rol anablico, parcrino y endcrino sobre el hueso con lo cual
disminuye la deposicin de matriz sea,
el reclutamiento de los osteoblastos y

aumenta la degradacin del colgeno.
El complejo de citoquinas formado por el
sistema de la osteoprotegerina/ligando de la
osteoprotegerina est implicado en la
osteoclastognesis y a travs de esto se
relaciona con la regulacin del turnover
seo inducido por PTH, las calcificaciones
vasculares y la osteoporosis, tanto en sujetos normales como en pacientes con ERC.
Los pacientes con enfermedad sea adinmica y PTHi menor o igual a 300 pg/ml
tienen niveles de osteoprotegerina menores
que aquellos con hiperparatiroidismo
secundario o enfermedad sea mixta (Coen
G 2002, Hass M 2002, Moe SM 2002).
El suero de pacientes con diabetes poco
controlados (HbA1C 9%) inhibe el crecimiento de osteoblastos humanos en cultivos, mientras valores normales (4.2%) no lo
hacen (Goodman WG 1984).
El dficit de 25 OH vitamina D y de 1-25
(OH)2 vitamina D son factores adicionales
e importantes a considerar y ser tratados,
en sta afeccin sea (Andress DL, 2008).
Resumiendo: los pacientes con diabetes
parecen tener un Hipoparatiroidismo relativo respecto a los no diabticos, debido a
mltiples causas, entre ellas el pobre control glucmico, los productos avanzados de
glicacin, el estado insulinopnico y a factores que directamente inhiben el remodelado
seo, por afeccin de los osteoblastos y disminucin de la tasa formacin sea (Holgado R
2000, Levin ME 1976, Mori H 1984).
Esta situacin de menor nivel y/o actividad
de PTH se refleja en la mayor incidencia de
enfermedad sea adinmica pre-dilisis y
durante el perodo dialtico (Pabico RC
1983, Mori H 1984, Hearcz G 1993).
La enfermedad sea adinmica o de bajo
remodelado, se describe como un trastorno
de la formacin y mineralizacin de la
matriz sea sin modificacin del volumen y
espesor del osteoide.
Se evidencia por la histomorfometra sea
donde en la evaluacin esttica se observa
ausencia de fibrosis (tpica del hiperparatiroidismo secundario) y disminucin de la
celularidad, tanto de osteoblastos como de
osteoclastos.
Vol. 10 N3 Ao 2011
En la histomorfometra dinmica (doble

marcacin con tetraciclinas) se observa
disminucin de la velocidad de aposicin
mineral.
Los pacientes con enfermedad sea adinmica presentan en el laboratorio niveles
normales
o apenas elevados de PTH
(considerar el lmite superior normal para
cada mtodo analtico bioqumico) (Heaf J
2001).
No obstante algunos pacientes con DM y
ERC pueden presentar PTHi
(ensayos
radioinmunomtricos (IRMA) de primera
generacin, tipo Nichols, M.R. de hasta 400
pg/ml, 5 a 6 veces el valor mximo normal
(Lepage R 1998).
Hoy se sabe que la PTHi (intacta)
sobrestima el valor de PTH real tanto en
sujetos con funcin renal normal como
con ERC, debido a que detecta fragmentos
inactivos circulantes de PTH (PTH 7-84)
(John MR 1999).
EL ensayo radioinmunomtrico, como la
PTH Whole, detecta slo la PTH 1-84, o
sea la realmente activa y sus valores son 40
a 50% menores respecto de la PTHi.
Los valores de PTHi generalmente predicen
el tipo de enfermedad sea renal en pacientes no tratados o que reciben bajas dosis de
vitamina D por va oral.
En los pacientes tratados con dosis altas
intermitentes de vitamina D o calcio ocurre
una disrupcin de la relacin entre los niveles de PTH y el remodelado seo, debido a
la inhibicin de la funcin de los osteoblastos, entonces la PTHi sobreestima el real
turnover seo (Goodman WG 2003).
En estos casos los valores de fosfatasa alcalina total y sea relativamente bajos o normales, son tiles para identificar la enfermedad sea adinmica an con PTHi tan
altas como 500 pg/ml o ms (Couttenye
MM 1996, Negri AL 2001).
Los marcadores de formacin: fosfatasa
alcalina, fosfatasa alcalina sea, osteocalcina, etc. y los de resorcin sea como la
TRAP (fosfatasa cida tartratoresistente),
piridinolina y deoxipiridinolina (en suero y
no en orina) tambin son bajos, normales o
levemente aumentados, ya que ambos procesos estn frenados (Schmidt-Gayk HE
2001).
21
La forma de identificar a estos pacientes

con enfermedad sea adinmica inicialmente es a travs del laboratorio, porque tienen
los niveles de PTHi inadecuadamente bajos
para el bajo clearence o filtrado glomerular
calculado por frmulas, as como tienen
niveles bajos de fosfatasa alcalina sea
(Negri AL 2001). Los antecedentes clnicos,
como la no ingesta de anticidos y ausencia
de ferropenia pueden ayudar a descartar en
parte la enfermedad sea adinmica por
intoxicacin alumnica y/ o dficit de hierro
que lleva a una mayor absorcin del aluminio.
La fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina sea
y osteocalcina suelen ser normales o estar
apenas elevadas, y la calcemia puede ser
normal o elevada.
Los niveles de fosfatemia son variables y
dependen en forma significativa de la ingesta de fsforo proveniente de los alimentos.
No es infrecuente encontrar en pacientes
con diabetes desnutridos con hipofosfatemia relativa o absoluta para el grado de ERC
(Lorenzo V 2001, Mitch WE 1991).
Los sntomas y signos clnicos de las EOMERC son los dolores seos, las fracturas y
aplastamientos vertebrales, calcificaciones
metastsicas extraseas: vasculares, valvulares y en tejidos blandos, todos los cules
son inespecficos, es decir, el diagnstico
depende de la sospecha y los marcadores de
laboratorio clsicos o los parmetros seos
establecidos cuando se realice una biopsia
sea con estudio histomorfomtrico dinmico y de deteccin de metales.
En un estudio sistemtico reciente de los
cambios del metabolismo mineral en
pacientes con ERC estadio 3 a 5 (no en
dilisis), un grupo espaol (Lorenzo Sellares V y Torregrosa V, 2008) mostr que los
estudios radiolgicos son de baja utilidad
diagnstica porque los cambios bioqumicos preceden en largo tiempo a esos cambios (tngase presente que si son de utilidad
frente a la aparicin de nuevas manifestaciones clnicas y/o para evaluar la presencia
de calcificaciones vasculares o aplastamientos vertebrales silentes o artropatas agudas
o crnicas).
En el mismo trabajo, lo autores concluyen
que la densitometra sea (DMO) por
DEXA, usualmente de columna vertebral y
cuello femoral, puede proveer informacin
22
de contenido mineral pero no de la patologa sea subyacente que da origen a esta

osteoporosis secundaria (alto o bajo remodelado sumado o no a osteoporosis primaria) y que por lo tanto, su valor predictivo
del riesgo de fractura, no ha sido establecido ni demostrado en estos pacientes con
enfermedad renal.
Este hecho podra deberse, entre otras
causas, al efecto sumatorio de densidad de
las calcificaciones vasculares o de los tejidos
blandos circundantes y porque los estudios
por DEXA no pueden discriminar la procedencia de contenido mineral, que si pueden,
los estudios de contenido mineral seo por
tomografa cuantitativa vertebral (QCT).
La ISCD (International Society of Clinical
Desintometry) ha sugerido que en osteoporosis secundaria a ERC, la DMO que podra
aportar informacin del contenido mineral ms real, seria la DMO de radio distal.
Un estudio de DMO con ms de 6600
pacientes varones y mujeres, mayores de 55
aos con DM2 e intolerancia a la glucosa,
encontr en ambas situaciones un aumento
de la DMO en fmur y columna vertebral,
pero los sujetos con intolerancia a la glucosa tenan un riesgo de fractura disminuida
en tanto que los DM2 tenan un riesgo
aumentado de fracturas no vertebrales y lo
asociaron a las otras complicaciones crnicas de la DM (de Liefde II y col, 2005).
Otro estudio de cohortes que incluy prospectivamente 583 pacientes con DM2 y
1081 controles con una edad promedio de
70 aos que vivan en instituciones de Austria y fueron seguidos por 2 aos, encontraron que los bajos niveles de PTH y los altos
niveles de glucemia independientemente
contribuyeron al bajo remodelado seo en
estos pacientes. Aun con alto contenido
mineral seo y bajo remodelado, el riesgo
de fractura de cadera y otras fracturas no
vertebrales es comparable con el de mujeres
sin DM (Dobnig H y col, 2006).
El alto riego de fracturas en los pacientes
con DM estara asociado al deterioro de la
calidad sea, entendida como histoarquitectura, resistencia y elasticidad (por el
pobre control metablico, el aumento de
glucemia crnica) ms que a la reduccin de
la masa sea, entendida como cantidad de
mineral depositado.
Por este motivo tanto los pacientes con

DM1 como DM2 con baja masa sea o
normal, o an aumentada, tienen mayor
riesgo de sufrir fracturas (Yamaguchi T,
2010 Khazai NB, 2009). Este riesgo de fracturas se ve aumentado por la neuropata,
los trastornos visuales, los eventos de hipoglucemia, el dficit de vitamina D, la enfermedad renal, el tratamiento con tiazolidinedionas, etc, etc, (Khazai NB, 2009 ).
La biopsia sea sigue siendo la nica forma
de confirmacin de la enfermedad sea
adinmica. Sin embargo su realizacin no
es una prctica sistemtica y queda reservada a criterios clnicos especficos y de laboratorio (por ejemplo valores discordantes de
marcadores y PTHi no concluyentes o
ambiguos) que la justifiquen y / o al pretrasplante o pre paratiroidectomia.
El control adecuado del paciente con DM y
ERC en cualquier estadio, implica el seguimiento peridico conjunto por el diabetlogo y el nefrlogo, de los niveles de PTHi
(al menos cada 6 meses, segn la SAN y
cada 3 o 6 meses, segn otras recomendaciones
internacionales como la KDIGO), a fin controlar que se encuentre dentro de los niveles sugeridos segn el estadio de la ERC, ya
sea por el uso de vitamina D o compuestos
de calcio (ya sea medicacin oral o bao de
dilisis) o exceso de magnesio, que tambin
frena la sntesis de PTH por la glndula
paratiroidea (Coen G 2001), o por el depsito de metales o dficit de 25 y/o de 1-25
(OH)2 Vitamina D. Los niveles de calcemia
y fosfatemia es conveniente monitorearlos
con cada control de laboratorio que el
paciente realice y deben mantenerse en
rangos normales (Ver Tabla 2), al igual que
el bicarbonato venoso con cada determinacin del ionograma (el valor normal suele
ser 2 mEq/l superior a los valores de bicarbonato medido en sangre arterial) y se
acepta que se deben corregir cuando son
menores de 22 o 23 mEq/l. No solo por su
efecto deletreo sobre la salud sea, sino
tambin por el efecto altamente negativo
sobre el estado nutricional y los sntomas
de ERC, tales como nauseas y vmitos o
pituitas matinales (Mitch WE 1991).
Nota: Calcemia en mg/dl = Ca mMol/l X 4. Ejemplo: 2.4 mMol/l X 4 = 9.6 mg/dl Fosfatemia
en mg/dl = P mMol/l // 0.323). Ejemplo: 1.5 mMol/l // 0.323= 4,6 mg/dl
DIABETES MELLITUS ASOCIADA A ALTERACIONES DEL METABOLISMO SEO Y

MINERAL y VICEVERSA. ROL DE LA VITAMINA D Y LA PTH EN EL SNDROME
METABLICO Y LA DIABETES MELLITUS
En la ltima dcada una serie de trabajos
han puesto foco en el desarrollo de DM,
sndrome metablico (SM) y obesidad mrbida y su asociacin con el dficit de vitamina D y/o el exceso de PTH.
Se ha encontrado una asociacin inversa de
los niveles de 25 OH vitamina D (25 OHD)
con el sndrome metablico, independientemente de los potenciales confusores,
ingesta de Ca++ y PTH y una asociacin
positiva de los niveles de PTH con el SM en
los hombres mayores en una cohorte de
adultos de Estados Unidos (Reis JP , 2008) y
en Europa, un estudio poblacional, crossseccional de ms de 3300 hombres de 40
a 79 aos, mostr una relacin inversa
entre los niveles de 25 OHD y el SM, el fue
Vol. 10 N3 Ao 2011
tambin independientes de los confusores y

los autores sugieren que la insulino resistencia explicara parcialmente este hecho
(Lee DM, 2009)
La prevalencia de dficit de Vitamina D y de
hiperparatiroidismo secundario es alta en
pacientes con obesidad mrbida.
Bajos niveles de Vitamina D y magnesio
(Mg) estn asociados con un aumento del
riesgo de padecer sndrome metablico y
recientemente la PTH tambin.
La hipoMg crnica est relacionada con el
aumento del riesgo de insulino resistencia,
DM2, intolerancia a la glucosa, disfuncin
endotelial, alteraciones del metabolismo
lipdico, inflamacin, estrs oxidativo,
hipertensin arterial, stroke, aterosclerosis,
23
trastornos cognitivos, fatiga crnica y

muerte cardiovascular (Bargallo M, 2009).
La PTH es un predictor independiente de SM
en obesos mrbidos (Hjelmesaeth J, 2009).
La PTH es una toxina que produce un
aumento del calcio intracelular y ha sido
demostrado que causa aumento de la fragilidad osmtica de los eritrocitos, disfuncin
miocrdica e hipertrofia cardiaca, neuropata perifrica, intolerancia a la glucosa,
aumento de la secrecin de aldosterona,
disminucin de los niveles sricos de
testosterona, aumento de los niveles circulantes de prolactina, anormalidades del
sistema inmune, alteracin del metabolismo de los lpidos (Rodriguez M, 2009).
La hiperinsulinemia estuvo asociada significativamente a los niveles de PTH en el estudio NHANES realizado entre 2003 y 2006
publicado por Zhao G y col (Zhao G 2009).
En ese estudio tambin se concluy que las
bajas concentraciones de 25 OH Vitamina
D estaban asociadas a con los marcadores
de insulino resistencia.
La protena relacionada con la PTH (PTHrp)
es postulada como candidata entre los pptidos insulinotropicos y tiene una fuerte
relacin positiva con la glucosa. Se la
encontr aumentada en paciente con DM2
respecto de una cohorte sana en un estudio
donde se midi conjuntamente con la insulina y el pptido C en ayunas (Legakis I y
Mantouridis T, 2009).
La suplementacin de vitamina D en la
infancia tiene un efecto protector por su
efecto modulador sobre el sistema inmune
y protege del desarrollo de DM1 en sujetos
susceptibles que sufren un insulto temprano de causa ambiental (The EURODIAB
Substudy 2, 1999). La suplementacin de
vitamina D en la infancia temprana y durante el embarazo tambin estn asociados a
disminucin del riesgo de DM1 o DM2 relacionada con autoanticuerpos en nios
incluidos en estudios observacionales y en
algunos estudios de efecto dosis-respuesta
(Harris SS, 2005 , Zipitis CS, 2008). Su uso
durante el embarazo tiene el efecto de
disminuir el desarrollo de autoanticuerpos
en contra de la decarboxilasa del acido
glutmico o contra antgenos de los islotes
tipo 2 en el primer ao post parto pero no
luego de 2,5 aos (Brekke HK, 2007).
24
En el 2007 un metaanlisis de estudios observacionales y estudios clnicos en adultos,

Pittas AG y col (Pittas AG 2007), concluyeron que el dficit de vitamina D y calcio
podran tener un influencia negativa sobre la
glucemia, la prevalencia de DM2 y SM, en la
poblacin con alto riego (por ejemplo en
aquellos con intolerancia a la glucosa), mientras que la suplementacin de ambos
nutrientes podran ser beneficiosos para optimizar el metabolismo de la glucosa.
Resumiendo: el hueso est involucrado en
el desarrollo de la sensibilidad a la insulina,
similarmente el tejido adiposo ejerce una
importante influencia en la masa sea, su
desarrollo y mantenimiento. Esta red relaciona la osteoporosis a la obesidad y la DM
y por lo tanto los frmacos utilizados en su
tratamiento influencian el metabolismo
seo (Paula FJ, 2010). Esto ha llevado a
decir recientemente a algunos autores, que
el hueso es el target para el tratamiento de
la DM2 (Lecka-Czerniuk B, 2009).
Este hecho es de la mayor importancia, ya
que puede modificar en forma negativa o
neutra o an beneficiosa, la posibilidad
stos factores comrbidos y de efecto negativo sobre la calidad de vida y la supervivencia, como son la osteoporosis y las fracturas seas.
Tratamiento de la Eom-erc
Los principales objetivos del tratamiento
son (Coen G 2001, Ritz E 2001, Hrl WH
2002, Locatelli F 2002, Moe S 2009):
a. Mantenimiento de niveles normales de
calcio, fsforo srico y producto fosfoclcico entre 45 y 55 (ver Tabla 2).
b. Control adecuado del hiperparatiroidismo secundario estimado por PTHi (o Whole
PTH cuando est disponible para uso clnico generalizado).
c. Evitar la exposicin a agentes txicos
como el aluminio o el hierro en exceso,
entre otros.
d. Evitar las calcificaciones extraesquelticas

(controlando estrictamente a, b y c, radiol
radiolgicamente y/o ecocardiograficamente su
aparicin y progresin) con sus manifestaciones
locales o sistmicas: subcutneas, articulares,
cardiovasculares, pulmonares, etc. (Scuteri RM
1993).
e. Evitar la supresin excesiva (por vitamina D,
calcio y / o metales) del remodelado sea a fin de
minimizar el riesgo de enfermedad sea adinmica.
f. Suplementar vitamina D2 o D3 para mantener
los niveles plasmticos de 25 OH Vit D
mayores a 30 ng/ml.
Manejo del Calcio.

La calcemia sugerida, en pacientes con ERC
(Enfermedad Renal Crnica) estadio 3-5D
debe estar dentro de valores sricos normales (2D) (Moe S 2009). En pacientes con
ERC estadio 5D (dilisis), se sugiere una
concentracin de calcio en el dializado entre
1.25 y 1.50 mmol/L (2.5 y 3 mEq/L) (2D).
Para mantenerla se utilizarn lo compuestos de calcio, como el carbonato o acetato
de calcio, alejado de las comidas, aportando
hasta 1.5 gramos de calcio elemento por
da. Cada comprimido de carbonato de
calcio de 1250 mg, aporta 500 mg de calcio
elemento. El acetato de calcio de 500 mg
aporta 127 mg de calcio elemento.
Recordar que los valores de la calcemia
reflejan el calcio unido fundamentalmente a
la albmina, a diferencia del calcio inico.
Para ajustar la calcemia segn niveles de
albuminemia y cuando sean menores a 4
gr/dl (frecuentemente encontrado en
pacientes con diabetes y ERC), se utilizar
la frmula que ajuste por cada gramo de
descenso de albmina, la calcemia aumentar en 0,8 mg/dl. Por ejemplo, un paciente
con 3 gr/dl de albmina y una calcemia de
8,9 mg/dl, en realidad tendra 9,7 mg/dl y
estara en los rangos sugeridos por el consenso de metabolismo seo mineral, grupo
de MOM, Sociedad Argentina de Nefrologa
2009 (www.san.org) y no para normas
DOQI (8,4- 9,5 mg/dl) ( Moe S 2009).
Vol. 10 N3 Ao 2011
Manejo del Fosforo

En pacientes con ERC estadio 3-5 se sugiere
mantener valores de fsforo srico dentro
lmites normales (2C). En pacientes en estadio 5D (dilisis) se sugiere que los valores
de fsforo srico elevados se disminuyan al
rango normal (2C), puesto que elevados
niveles sricos de ste, se asocian con un
aumento del riesgo de eventos cardiovasculares o mortalidad por todas las causas
(Moe S 2009).
El consenso de metabolismo seo mineral
(MOM), de la Sociedad Argentina de Nefrologa sugiere valores de fsforo sricos
hasta 5 mg/dl.
Para lograr estos objetivos ser necesario
ajustar el contenido de fsforo de la dieta
para conseguir un aporte de fsforo de
entre 600 y 800 mg/da; como ste es difcil
de alcanzar y sostener en el tiempo, habitualmente se requerir el uso de quelantes
del fsforo que disminuyan la absorcin
intestinal, formando complejos insolubles
en la luz intestinal para su eliminacin por
esta va (Locatelli F 2002, Hergesell O 2002,
Mesa P 1998).
Cuando el paciente se encuentra en hemodilisis (HD) y / o dilisis peritoneal (DP)
hay que recordar que la dosis de dilisis
y/o eficiencia dialtica es un factor muy
importante en el manejo de la hiperfosfatemia.
Se sabe que la intensificacin del proceso
dialtico, es decir una dosis de dilisis
ptima, de alta eficiencia y/o con mayor
nmero de sesiones semanales (en el caso
de la HD), lleva a un mejor control de la
hiperfosfatemia.
Esto es debido a que el equilibrio del fsforo entre los diferentes compartimientos
corporales es un proceso lento, que puede
mejorarse con dilisis ms frecuentes, ms
que con un aumento del tiempo de dilisis,
del flujo sanguneo o del clearence del dializador (Scuteri RM 2000, Mucsi I 1998).
Los estudios de cintica del fsforo demostraron que las 3 primeras horas de la sesin
son las que remueven la mayor parte del
fsforo disponible de ser dializado.
Entre los quelantes disponibles se encuentran:
25
1)
Quelantes con aluminio: hidrxido, sucralfato, utilizados slo por perodos
cortos, menor a 4 semanas, tiempo que
sugieren las normas DOQI y el consenso de
metabolismo seo-mineral, grupo de
MOM, Sociedad Argentina de Nefrologa, y
cuando no se puedan usar compuestos conteniendo calcio, ya que presentan un riesgo
severo de toxicidad. Los problemas ms
frecuentes asociados al uso crnico de quelantes con aluminio, son la osteomalacia,
anemia microctica y alteraciones del sistema nervioso central, por lo que el uso de
este tipo de quelante debe limitarse. El uso
en forma crnica en pacientes con ERC
estadios 3-5D debe evitarse, as como tambin el uso de agua contaminada con aluminio, con el fin de prevenir la intoxicacin
por aluminio (5C) (Moe S 2009). El consenso de la Sociedad Argentina de Nefrologa
sugiere una dosis diaria mxima de 1
gramo.
2)
Quelantes que contienen calcio:
carbonato y acetato de calcio; estos no slo
quelan el fosfato a nivel intestinal, sino que
cuando son utilizados lejos de las comidas
constituyen la forma de aportar calcio sin
quelar el fosfato.
Recordar que el citrato de calcio debe ser
evitado ya que aumenta la absorcin intestinal de aluminio en pacientes con ERC.
El acetato de calcio es ms efectivo que el
carbonato, como quelante, pero su tolerabilidad digestiva es menor, lo que disminuye la adherencia al tratamiento (Hutchison
A 2009). El riesgo ms importante de los
compuestos clcicos es la hipercalcemia,
especialmente si se asocian con calcitriol,
con el consiguiente riesgo de calcificaciones
extraseas (vasculares y valvulares). Motivo
por el cual se sugiere restringir la dosis de
estos quelantes en pacientes con calcificaciones arteriales (2C), y/o enfermedad sea
adinmica (2C) y/o si los niveles de PTH
son persistentemente bajos (2C) (Moe S
2009). Por otra parte la hipercalcemia
inhibe a la PTH pudiendo producir enfermedad sea adinmica o empeorando an
ms esta condicin frecuente en pacientes
con DM y/o ancianos o que hayan recibido
un trasplante previo o corticoides, por esa u
otras causas.
26
3)
Quelantes con magnesio: el carbonato de magnesio puede utilizarse como
alternativa a los quelantes clcicos, pero
son menos efectivos. Pueden producir
aumento de la
magnesemia y diarrea
(Hutchison A 2009). Estudios retrospectivos sugieren que el magnesio puede prevenir las calcificaciones vasculares en pacientes en dilisis, aunque esto es motivo de
controversia y no ha sido evaluado en estudios prospectivos. Por otra parte podra
reducir el riesgo de arritmias en estos
pacientes, pero esta hiptesis no ha sido
confirmada (Hutchison A 2009). A corto
plazo el carbonato de magnesio parece ser
efectivo como quelante, pero ms estudios
se necesitan para evaluar los efectos a largo
plazo sobre las calcificaciones vasculares,
el hueso y la mortalidad.
4)
Quelantes no clcicos: Carbonato
de Lantano (CL), es un catin trivalente,
con alta afinidad por el fosfato. Quelante
del fsforo que no contiene calcio ni aluminio, pero s una tierra rara o metaloide. Es
mnimamente absorbido en el tracto gastrointestinal (< 0.0013%), no se excreta por
rin sino por va biliar, a diferencia del
aluminio, cuya excrecin es por va renal, lo
cual se asocia a un aumento del riesgo de
toxicidad en pacientes con ERC. Sin embargo estudios experimentales en ratas urmicas y no urmicas demostraron la acumulacin de carbonato de lantano en distintos
tejidos como rin, hueso e hgado, lo cual
se increment con el tiempo de tratamiento. Los efectos del carbonato de lantano a
largo plazo en pacientes con ERC necesitan
ser evaluados (Slatopolsky EZ 2005). Un
estudio realizado en pacientes en dilisis
tratados durante 6 aos con carbonato de
lantano, demostr que es un quelante
eficaz y seguro (Hutchison A 2009). No
obstante ms estudios clnicos en pacientes
con ERC se necesitan para evaluar los eventos adversos a largo plazo sobre la funcin
heptica, el hueso y el efecto sobre la
morbi-mortalidad de los pacientes en dilisis y pre-dilisis.
5)
Quelantes no clcicos no metlicos
no absorbibles: sevelamer. Es un polmero,
quelante intestinal de fosfato que no contiene
aluminio ni calcio, por lo que tiene la ventaja

de no producir hipercalcemia ni aportar
aluminio (Slatopolsky EZ 1999, Bleyer AJ
1999) siendo una alternativa segura y eficaz a
los quelantes que contienen calcio. Asimismo sevelamer disminuye los niveles de colesterol total y de colesterol LDL, por su unin a
cidos biliares, que no pueden ser reabsorbidos, lo que proporciona beneficios adicionales (Chertow GM 1999).
Actualmente se encuentran dos formulaciones de Sevelamer, Clorhidrato de Sevelamer
(ste est siendo retirado del mercado local y
mundial) y Carbonato de Sevelamer.
La estructura polimrica es la misma en
ambos, con la diferencia de una modificacin
en la composicin de la sal, donde un carbonato reemplaza al cloro para formar la sal.
Trabajos recientes demuestran que el Carbonato de Sevelamer es equivalente al clorhidrato, en cuanto la reduccin de los niveles
sricos de fsforo en pacientes en dilisis, as
como sus efectos sobre el colesterol total y
LDL. El carbonato tiene el beneficio de liberar el carbonato como sal/buffer, mejorando
los niveles sricos de bicarbonato y disminuyendo la acidosis metablica, frecuente en
estos pacientes sobre todo en los estadios
pre-dilisis, 4 y 5. Los efectos adversos de
ambos frmacos son principalmente gastrointestinales, siendo ms frecuentes con el
clorhidrato (Delmez J 2007). Varios trabajos
demostraron que sevelamer, al no aportar ni
metales ni calcio, disminuye la progresin de
las calcificaciones arteriales respecto de otros
quelantes del fsforo clcicos (Chertow GM
2002). Posteriormente el estudio RIND,
demostr los mismo que el trabajo de Chertow, donde se evaluaron pacientes que
iniciaban dilisis en el momento de ingresar
al estudio, a diferencia del Treat to Goal en el
cual los pacientes ya estaban en dilisis en el
momento del estudio. Sevelamer se asoci
no solo con una menor progresin de la calcificacin vascular sino tambin con una
disminucin significativa del colesterol LDL
(Block GA 2005). En otro estudio, Suki WN
et al, evalu el impacto de sevelamer y quelantes clcicos sobre la morbilidad y mortalidad en pacientes en dilisis. Este estudio
DCOR no se encontr una diferencia significativa entre los pacientes tratados con sevelamer y con quelantes clcicos en cuanto a la
Vol. 10 N3 Ao 2011
mortalidad global (p=0,40), sin embargo al

efectuarse los anlisis segn edad, se
encontr una diferencia significativa en la
mortalidad global en los pacientes de 65 o
ms
aos. Ninguna otra caracterstica
(raza, sexo, diabetes, causa de ERC y
tiempo en dilisis) tuvo impacto significativo sobre la mortalidad. Los pacientes con
65 aos o ms, tratados con sevelamer y
mejor an si lo hacen por ms de 2 aos,
tuvieron una tasa de mortalidad global
menor comparada con los que reciban quelantes clcicos (p=0.02). Tambin se observ una menor tasa de hospitalizacin,
medida
como
el
nmero
de
hospitalizaciones/aos-paciente y como en
el nmero de das que los pacientes pasaron
hospitalizados, siendo ste efecto ms
importante en los pacientes de edad ms
avanzada (Suki WN 2007).
Adems, disminuira la progresin de las
calcificaciones articas y coronarias y
preservara el contenido mineral seo en la
columna vertebral en pacientes en HD,
respecto de los pacientes que utilizaron
quelantes clcicos, en quienes s se observ
un descenso de la DMO (Raggi P 2005).
Uso de la Vitamina D y sus Anlogos

No se conocen los valores ptimos de PTH
en pacientes con ERC estadios 3-5 sin dilisis. Sin embargo se sugiere mantener los
valores de PTH intacta (PTHi) por debajo
del lmite superior. Ante la presencia de
valores superiores al normal, evaluar la
existencia de hiperfosfatemia, hipocalcemia
o deficiencia de 25 OH vitamina D (2C).
Corregido esto, si los valores de PTHi
demuestran un incremento progresivo o se
mantienen persistentemente por encima de
los valores normales del ensayo bioqumico
utilizado, se sugiere el tratamiento con
calcitriol o anlogos de la vitamina D (2C)
(Moe S 2009).
En pacientes con ERC estadio 5D, se sugiere
mantener los valores de PTHi en un rango
de aproximadamente 2 a 9 veces los valores
normales superiores del ensayo bioqumico
utilizado (es decir entre 130 y aproximadamente 500, para el ensayo ms frecuentemente utilizado en nuestro pas) (2C).
27
Se sugiere tambin, que en pacientes con

elevacin o incremento progresivo de los
valores de PTHi, se debe utilizar calcitriol,
anlogos de la vitamina D o calcimimticos
(si el paciente est en dilisis), o una combinacin de calcimimticos y calcitriol o anlogos de la vitamina D, para disminuir los
niveles elevados de PTHi (2B) (Moe S 2009).
La droga utilizada inicialmente para el
tratamiento de la elevacin de la PTHi,
depender de los valores de calcio y fsforo, los cuales deben estar dentro de parmetros normales (sin grado de evidencia).
La indicacin para el uso de calcitriol y sus
derivados aparece cuando la PTHi aumenta
persistentemente por encima del rango
normal para el nivel de ERC y siempre que
el calcio y fsforo srico se encuentren dentro
de los valores detallados anteriormente.
El dficit de 25 (OH) colecalciferol (D3)
suele encontrarse muy frecuentemente en
pacientes con ERC tanto en perodo dialtico como pre-dialtico, y esto contribuye al
hiperparatiroidismo secundario (Ishimura E
1999) adems de otras complicaciones propias del dficit, por el efecto pleotrpico de
la vitamina D a nivel muscular, cardiovascular, sobre los islotes pancreticos, la
inmunidad, etc . Se sugiere en pacientes con
ERC 3-5D, los niveles de 25 (OH) Vitamina
D sean medidos y repetir dichas determinaciones de acuerdo a los niveles basales o las
intervenciones teraputicas. La deficiencia
(< 15 ng/ml) o insuficiencia (15 30 ng/ml)
de vitamina D debe ser corregida, utilizando estrategias teraputicas similares a las
aceptadas para la poblacin general (2C)
(Moe S 2009).
La dosis diaria de Vitamina D puede estimarse entre 800 y 2000 UI, la misma puede
utilizarse como D2 (ergocalciferol) o D3
(colecalciferol). Algunos investigadores
sostienen que la D2 es 1/3 de potente
respecto de la D3. Actualmente ambos
estn disponibles en nuestro pas y se
pueden administrar en dosis total mensual,
por ejemplo 30000 UI por mes como recomiendan las guas de la Sociedad Espaola
de Nefrologa o 50000 UI como recomienda
el Dr Slatopolsky en el captulo de enfermedad sea relacionada con la enfermedad
renal crnica en The Kidney Editores
Brenner and Rector.
28
Esta dos dosis deben ser ajustadas en

funcin de las mediciones posteriores para
mantener un valor mayor de 30 ng/ml.
Recordar que los niveles de Vitamina D
dependen de la edad (menor sntesis en la
piel a medida que se envejece), la exposicin solar, la estacin del ao, la latitud geogrfica, el tipo de piel, la alimentacin, etc.
Fue demostrado que la deficiencia de la Vitamina D altera la sntesis y secrecin de insulina tanto en humanos como en animales.
La deficiencia de Vitamina D puede predisponer a intolerancia a la glucosa alterando
la secrecin de insulina (Palomer X 2008).
La reposicin de Vitamina D mejora la
glucemia y la secrecin de insulina en
pacientes DM2 cuando se restablece la
hipovitaminosis D, lo que sugiere su rol en
la patognesis de la DM2 (Borissova AM
2003).
La presencia de receptores para la Vitamina
D (VDR) y de la protena ligadora de Vitamina D (DBP) en el tejido pancretico y la
relacin entre alguna variacin allica en
los genes de la VDR y DBP con la tolerancia
a la glucosa y la secrecin de insulina, tiene
fuerte soporte en esta hiptesis (Borissova
AM 2003).
El tratamiento de la hipovitaminosis D
mejora e incluso previene, la DM2 mejorando la funcin de las clulas y la tolerancia
a la glucosa (Tai K 2008).
Esta revisin se enfoca en el rol de la Vitamina D como un factor gentico y ambiental en la DM2.
La Vitamina D aumenta su nmero de
receptores intestinales (los upregula) y con
ello la absorcin de calcio y fsforo intestinal proveniente de la ingesta y tambin la
absorcin de calcio en el rin, elevando
estos iones en plasma y manteniendo una
homeostasis en la remodelacin sea.
Solo un 30% de la Vitamina D proviene de
la dieta, el resto de sus requerimientos
estn cubiertos por la conversin fotoqumica del 7-dehidrocolesterol. La vitamina D
debe hidroxilarse dos veces para producir la
forma biolgicamente activa (1-25OH vitamina D u hormona D), la primera sucede en
el hgado y la segunda en el rin. Su dficit
puede causar raquitismo en los nios y
osteomalacia en los adultos.
Estos efectos se ven tambin en pacientes
con DM2 que presentan anormalidades

minerales que pueden producir osteopenia.
Existe una amplia evidencia que sugiere el rol
de la Vitamina D en la secrecin de insulina,
sta incluye la presencia de VDR en clulas
de los islotes del pncreas y DBP en pncreas
(Palomer X 2008).
Se ha demostrado que la Vitamina D es esencial para la liberacin de insulina en respuesta a la glucosa y en el mantenimiento de la
normal tolerancia a la glucosa (Borissova AM
2003). Ante un dficit de Vitamina D existe
intolerancia a la glucosa, con disminucin de
la respuesta a la insulina exgena. En humanos, el aporte de Vitamina D estimula la
secrecin de insulina en respuesta a la glucosa
oral en pacientes diabticos y no diabticos.
Existe evidencia de que esta vitamina influye
en las clulas beta para la secrecin de insulina mediante un aumento del Ca++ intracelular.
Un tratamiento prolongado con Vitamina D
corrige la osteomalacia y mejora la tolerancia
a la glucosa cuando existe hipovitaminosis
(Borissova AM 2003).
Pero la administracin de Vitamina D sin
hipovitaminosis, aumenta la glucosa en
pacientes con DM, por lo que no se ve un
efecto beneficioso en la tolerancia a la glucosa en estos sujetos.
En pacientes obesos se ha demostrado que
frecuentemente existe hipovitaminosis D y
se asocia al Sndrome metablico, as esta
alteracin puede aumentar la PTH y el hiperparatiroidismo secundario resultante, puede
producir o empeorar an ms la intolerancia
a la glucosa y la insulino resistencia (Csabe
2007).
La vitamina D tambin produce down regulation de la produccin de sustancias inflamatorias, hecho que se traduce en una disminucin del estado inflamatorio, medido
PCR, en pacientes con DM2.
La DBP funciona como un transportador
proteico de vitamina D en la circulacin, una
alteracin en la misma produce hipovitaminosis y su variacin gentica se asocia con
DM (Borissova AM 2003).
Los pacientes que presentan
nefropata
diabtica y proteinuria, debido a la prdida
del transportador de vitamina D pueden
tener un factor adicional que empeora an
ms el dficit de vitamina D.
Es necesario tener en cuenta que el dficit de
Vol. 10 N3 Ao 2011
25 OHCC se torna importante y mantiene

el hiperparatiroidismo secundario cuando
se utilizan compuestos como el 1OHCC,
debido a que slo el calcitriol (1-25
DiOHCC) sera parcialmente til en los
pacientes con dficit asociado de 25 OHCC.
Tener en cuenta que 0,25 mcg de calcitriol
(1-25 (OH)2 D3) son equivalentes a 1 mcg
de 1 D3 y que no son intercambiables,
por ser diferentes molculas y porque este
ltimo slo ser til si la 25 OH vitamina D
es y se mantiene normal, ya que es su
sustrato para producir 1-25 (OH)2 CC a
nivel heptico (y por supuesto, siempre que
el paciente no presente una hepatopata
concomitante).
Recordar que la vitamina D aumenta la
absorcin
intestinal
de
calcio
(hipercalcemia), fsforo (hiperfosfatemia) y
aluminio, y disminuye el nmero de receptores disponibles de PTH en el osteoblasto,
con lo cual el dosaje de los niveles de calcemia y fosfatemia se debern realizar al
menos mensualmente.
Los nuevos anlogos de vitamina D son
19-nor-1,25-dihidroxivitaminaD2
(paricalcitol) y 1-alfa Hidroxivitamina D2
(doxercalciferol). Pueden utilizarse por va
oral o intravenosa (cuando el paciente se
encuentra en hemodilisis) y a diferencia
del calcitriol tienen menor efecto sobre la
concentracin srica de calcio y fsforo (Li
Yan Chun 2009). El doxercalciferol es activado por la enzima CYP 27 en el hgado,
dando lugar a 1 25 hidroxivitamina D2
(metabolito principal) y 1 24 hidroxivitamina D2 (metabolito menor). La activacin
de este no requiere la participacin del
tejido renal. La vida media de eliminacin
es de 32 a 37 horas, y no es removido de la
sangre durante la hemodilisis. De todos
ellos los actualmente disponibles en Argentina son el paricalcitol, va oral, cpsulas de
2mcg y endovenoso, ampollas de 5mcg, y el
doxercalciferol, va oral, cpsulas de 2,5
mcg. Para pacientes con ERC en estadios 3,
4 y 5 y en dilisis, la dosis inicial de ambos
compuestos depender de los valores de
PTHi basal. El tratamiento con vitamina
D y anlogos de la vitamina D muestra
mltiples efectos beneficiosos en pacientes con ERC con o sin dilisis, aumentando la sobrevida.
29
De acuerdo a los ltimos trabajos, los beneficios sobre la mortalidad seran mayores
con los nuevos anlogos de la vitamina D
(paricalcitol o doxercalciferol) cuando se
compara con calcitriol (Alborzi P 2008).
Teng et al, analiz retrospectivamente
durante 2 aos la mortalidad en una cohorte de pacientes en hemodilisis en EEUU,
quienes recibieron o no calcitriol o anlogos
de la vitamina D y encontr que el grupo de
pacientes que recibi tratamiento tuvo una
sobrevida 20% mayor de quienes no recibieron dicho tratamiento (Li Yan Chun 2009).
Numerosos factores podran estar involucrados en la diferencia de mortalidad entre
el calcitriol y anlogos de la vitamina D,
uno de ellos podra estar relacionado con la
mayor tendencia a hipercalcemia, del
primero, lo que favorece las calcificaciones
vasculares, con el consiguiente incremento
en la mortalidad. Asimismo el impacto de
los anlogos de la vitamina D sobre la calcificacin vascular, la ateroesclerosis y la
inflamacin, independiente de los efectos
sobre el calcio, el fsforo y la PTH, podran
contribuir a las diferencias observadas en la
mortalidad. Por otra parte las diferencias en
la toxicidad celular reportadas con calcitriol
y paricalcitol en estudios animales, podran
tambin contribuir a estas diferencias
(Tentori F 2006). Los efectos beneficiosos
del tratamiento con vitamina D y sus anlogos, incluyen efectos hemodinmicos y no
hemodinmicos, estos ltimos incluyen la
regulacin de la proliferacin celular, apoptosis, angiognesis, efectos antitrombticos,
antiaterognicos, fibrinolticos y antiinflamatorios. En un estudio doble ciego, randomizado y controlado, Alborzi et al, estudi el
efecto del paricalcitol sobre la albuminuria y
la inflamacin en pacientes con ERC. En esta
breve (un mes) exposicin a paricalcitol los
resultados encontrados en este estudio
fueron los siguientes: no hubo una mejora
significativa en la funcin endotelial; efecto
antiinflamatorio y reduccin de la albuminuria fue de un 50%. Estos cambios no son
atribuibles a modificaciones en la TA, en el
FG, ni en las concentraciones de PTH. Los
efectos antiinflamatorios y antialbuminricos del paricalcitol, parecen estar mediados
por mecanismos no hemodinmicos e independientes de los efectos sobre el metabolismo mineral.
30
As mismo estos efectos protegeran cardiovascularmente a los pacientes portadores de

ERC (Alborzi P 2008). Diferentes estudios
demuestran el efecto nefroprotector de los
anlogos de la vitamina D, principalmente
en la nefropata diabtica (ND). Los principales mediadores de la injuria renal y de
progresin de la ERC en la nefropata diabtica son el sistema renina angiotensina
(SRA) y el factor de transcripcin Kappa B
(NF-kB). (Li Yan Chun 2009).
Estudios in vitro demuestran que la exposicin a altos niveles de glucosa, aumentan la
produccin de renina, de angiotensina II
(ATII) y del NF-kB, lo cual provoca injuria
renal por diferentes vas (incremento de la
permeabilidad glomerular, dao en los
podocitos, induccin de stress oxidativo,
promueve la sntesis de factores pro inflamatorios y profibrticos, y proliferacin de
la matriz extracelular), produciendo proteinuria, glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial (Zhang Y 2009). Tanto el calcitriol, como los anlogos de la vitamina D,
suprimen la transcripcin del gen de renina
(actuando sobre el AMPc) y suprimen la
activacin del NF-kB. Estas drogas han
demostrado reducir la progresin de la
glomeruloesclerosis, la fibrosis tubulointersticial y la proteinuria en ND, efectos
independientes de los valores de PTHi. (Li
Yan Chun. 2009, Zhang Y, 2009, Zhang Z
2008). En otro reciente estudio, Zhang et
al, indujo en ratas nefropata diabtica. Las
trat con losartn y paricalcitol solos o
combinados. Encontr que el tratamiento
combinado produjo efectos sinrgicos
mejor que el tratamiento solo con losartn
o paricalcitol. Aunque el tratamiento con
losartn o paricalcitol, disminuy moderadamente la injuria renal, la combinacin de
ambos frmacos previno completamente la
albuminuria, restaur la estructura de la
barrera de filtracin glomerular, disminuy
la glomeruloesclerosis, y bloque el infiltrado de macrfagos. Esto se acompa de
supresin de las protenas de la matriz
extracelular y de citoquinas pro fibrticas y
pro inflamatorias como TGF-B (factor de
crecimiento transformante b), MCP-1
(protena quimiotctica de monocitos 1),
CTGF (factor de crecimiento del tejido
conectivo) y VEGF (factor de crecimiento
del endotelio vascular).
Las bases moleculares del efecto sinrgico

entre ambas drogas, es el bloqueo del SRA.
Similar efecto es visto por Zhang en un
estudio recientemente publicado con losartn solo o combinado con doxercalciferol
en modelos experimentales en ratas (Zhang
Y 2009). El tratamiento combinado con
losartn y doxercalciferol, previno la albuminuria, la prdida de podocitos, y restaur
la barrera de filtracin glomerular, y fue
ms efectivo que el losartn o doxercalciferol solos. Este trabajo mostr en este
modelo experimental, que las bases moleculares para el efecto sinrgico del tratamiento combinado, es la supresin del SRA
intrarrenal, el cual es el principal mediador
de la injuria renal en la diabetes. Tambin
se pudo demostrar que doxercalciferol
bloquea la expresin de angiotensingeno
inducida por la hiperglucemia.
La combinacin de doxercalciferol y ARAII
produce efectos sinrgicos en la prevencin
de la injuria renal en modelos experimentales. Este estudio permiti la evaluacin de
los efectos de esta pro droga durante un
periodo de seguimiento de 20 semanas de
tratamiento, versus estudios previos de
menor duracin (10 semanas) y concluy
que a largo plazo, doxercalciferol y losartn, solos o combinados atenuaron la injuria renal de la diabetes.
Calcimimticos y Drogas Calcimimticas:

Debido a que la teraputica utilizada en el
tratamiento del Hiperparatiroidismo secundario no ha sido muy exitosa en cuanto al
cumplimiento de las normas DOQI,
KDIGO, etc., en alcanzar valores de Ca, Pi y
PTH, el descubrimiento de un nuevo receptor de membrana, que es capaz de censar
mnimos
cambios
de
calcemia,
receptor/sensor de calcio (CaSR), pude ser
promisorio y por eso el estudio de la funcin y la modulacin de su actividad, son
de suma importancia clnica y para el
desarrollo de nuevos frmacos (Messa P
2006). Los CaSR no solo se encuentran en
las clulas paratiroideas sino tambin en
clulas intestinales, osteoblastos y clulas
de diferentes segmentos del nefrn.
Vol. 10 N3 Ao 2011
Una estimulacin prolongada o corta de los

mismos es capaz de inducir una reduccin
en la sntesis de PTH y de la proliferacin
de las clulas paratiroideas.
Un gran nmero de cationes orgnicos e
inorgnicos pueden interactuar con los
CaSR realizando los mismos efectos del
calcio (calcimimticos tipo I) pero tienen su
limitacin en la prctica clnica debido a la
toxicidad (Straub SG 2000).
Por eso una segunda clase de sustancias fue
producida
(NPS-R467-S467-R568-S568AM607 o cinacalcet) para el uso clnico, son
los calcimimticos tipo II que inducen en
su interaccin con los CaSR cambios conformacionales aumentando su afinidad por
el calcio (Messa P 2006, Urea P 2005). De
ellos slo el cinacalcet ha sido estudiado
ampliamente y aprobado por la FDA para su
uso en hiperparatiroidismo secundario
(HPT2) de pacientes con ERC en dilisis.
El uso de calcimimticos ha demostrado
que son efectivos en el descenso de los
niveles de PTH circulante previniendo el
desarrollo de HPT2, suprimiendo la proliferacin celular paratiroidea y revirtiendo la
ostetis fibrosa en modelos animales.
El cinacalcet ha sido es el ms utilizado en
los estudios realizados por su perfil farmacocintico y su seguridad (Messa P 2006).
Estudios probaron su eficacia en hiperparatiroidismo primario y secundario con el
descenso de PTH >=30% en el 50% de los
pacientes y donde se vio tambin, el
descenso del producto P-Ca en un 15%.
Dentro de los efectos adversos tener en
cuenta, estn los episodios de hipocalcemia
(incluyendo la posibilidad de convulsiones) y
los sntomas gastrointestinales. No hay experiencia an a largo plazo con su utilizacin.
Trabajos iniciales, estudiando la accin del
calcimimtico R467, desechado para su uso
clnico en HPT2, haban mostrado que el
mismo potenciaba la secrecin de insulina
en las clulas B del pncreas por medio de la
activacin de canales inespecficos.
El R467 estimula los CaRS aumentando el
efecto sobre la liberacin de insulina por los
islotes pancreticos, slo ante la presencia de
glucosa (Straub SG 2000). Se podra, en un
futuro pensar en su utilizacin en el tratamiento de la DM2 sin causar hipoglucemia,
pero esto slo es una hiptesis actualmente.
31
Tabla 2.
Resumen de los valores sugeridos en las Guas KDIGO de calcemia, fosfatemia

y PTHi segn el estadio de la ERC
Estadio
ERC
Calcio (mg/dl)
Fsforo (mg/dl)
PTH
3 (5930ml/min)
Valores normales
(dosar cada 6-12
meses)
Valores normales
(dosar cada 6-12
meses)
15 - 65
4 (29-15
ml/min)
Valores normales
(dosar cada 3-6
meses)
Valores normales
(dosar cada 3-6
meses)
15 -65
5 sin
dilisis(<
15ml/min)
Valores normales
(dosar cada 1-3
meses)
Valores normales
(dosar cada 1-3
meses)
15 -65
5 Dilisis
<15ml/min
Valores normales
(dosar
mensualmente)
Valores normales
(dosar
mensualmente)
2 a 9 veces valor
normal (dosar
cada 3-6 meses)
(pg/ml)
Metabolismo Mineral Oseo Post Trasplante Renal.

Cuando los pacientes con insuficiencia
renal crnica terminal (IRCT) reciben un
trasplante tanto renal como renopancretico, se corrigen la mayora de las
anomalas del metabolismo seo y mineral
que se desarrollaron durante la etapa dialtica. Si bien despus del trasplante se corrigen la hiperfosfatemia, la calcemia, la capacidad de sntesis de calcitriol y la respuesta
del hueso y los tbulos renales a la hormona paratiroidea (PTH), se observan un buen
nmero de complicaciones
seometablicas. Es frecuente la persistencia del
hiperparatiroidismo (HPT), como tambin
la aparicin de nuevas alteraciones secundarias a la inmunosupresin (esteroides y
32
anticalcineurinicos), persistencia de diferentes grados de insuficiencia renal, acidosis metablica y uso de diurticos de asa
(Torres A 2003).
Por lo tanto despus de un trasplante
pueden aparecer los siguientes problemas
(Torres A 2002):
1) Hipercalcemia por HPT persistente;
2) Hipofosfatemia;
3) Prdida de masa sea y fracturas;
4) Necrosis sea avascular;
5) Sndrome seo doloroso.
1) Hipercalcemia:
La hipercalcemia (calcio srico mayor a 10.5
mg/dl) es una alteracin frecuente. En general es consecuencia de la persistencia del
HPT secundario. Los niveles elevados de
PTH mantienen la reabsorcin sea y promueven el aumento de la sntesis de 1-25
HO CC renal, y llevan a un aumento de la
absorcin de Ca y P a nivel intestinal. Otra
causa podra ser la reabsorcin de calcificaciones ectpicas de tejidos blandos. Aproximadamente un 50 % de los pacientes
pueden desarrollar hipercalcemia en los
primeros 3 meses post-trasplante, de carcter transitoria y sin dao para el injerto. Un
5 % puede cursar con hipercalcemia prolongada (despus del ao del Tx) que puede
producir disfuncin del injerto, nefrocalcinosis, pancreatitis y calcificaciones vasculares. Estos pacientes deben ser paratiroidectomizados (Torres A 2002).
2) Hipofosfatemia:
Aproximadamente un 90 % de los pacientes
trasplantados presenta hipofosfatemia en
los primeros meses post-trasplante. Las
causas pueden ser: disfuncin tubular, PTH
persistentemente elevada, efecto de drogas
inmunosupresoras, diurticos (Olgaard
1980). Actualmente se cree que es producida tambin por niveles elevados de factores
humorales fosfatricos llamados fosfatonina como la FGF23, que son capaces de de
provocar hipofasfatemia a travs de una
reduccin de la reabsorcin de renal de P y
de la supresin de la transformacin de la
25 HO vitamina D en calcitriol a travs de la
inhibicin de la 1-alfa-hidroxilasa renal
(Rosembaum RW 1981, Levi M 2001, Green J
2001).
La hipofosfatemia crnica puede ser un
factor importante en el desarrollo de osteomalacia, por lo cual debe ser tratada tanto
en nios como en adultos, al igual que el
dficit de 25 HO vitamina D y 1,25 HO
vitamina.
3) Prdida de masa sea y fracturas:
Diferentes estudios demostraron que existe
una prdida rpida de masa sea en los
primeros 6 meses post-trasplante que afecta
principalmente al hueso trabecular.
Vol. 10 N3 Ao 2011
A nivel de columna lumbar dicha perdida es

de 1.5 % por mes a diferencia de lo que
ocurre en mujeres menopusicas en donde
la prdida anual es de 1.7 % por ao (Julian
BA 1991). Entre los 6 meses y el ao la masa
sea tiende a estabilizarse e incluso a recuperarse (Almond MK 1994). En estudios a
largo plazo algunos autores han documentado una persistente y progresiva prdida
de masa sea del 1.7 % anual, mientras que
otros describen una recuperacin parcial
con densidad mineral sea estable (Torres
2002)2. Estos diferentes hallazgos podran
deberse a las distintas dosis recibidas de
esteroides y anticalcineurinicos (Grotz WH
1995), asi como la persistencia del HPT2.
S sabemos que la gran mayora de los
pacientes trasplantados a los 5 aos tienen
una densitometra sea (DMO) reducida
con alteraciones de la arquitectura del
hueso trabecular (Grotz WH 1995).
Los factores de riesgo relacionados a una
disminucin de la masa sea son
(Torregrosa V 2006): 1) factores de riesgo
clsicos de la osteoporosis como la edad
avanzada, menopausia, inactividad fsica,
dieta pobre en Ca, dficit diettico de vitamina D, tabaco y el exceso de alcohol 2)
drogas asociadas a prdida de masa sea
como diurticos de asa y anticoagulantes
(heparina) 3) Factores asociados al Tx como
la enfermedad sea metablica asociada a la
ERC previa al Tx, el grado de funcin renal
post-Tx y el tratamiento inmunosupresor
(esteroides y anticalcineurinicos) 4) Predisposicin gentica.
Describiremos solamente las condiciones
relacionadas al trasplante renal y reno pancretico y la predisposicin gentica.
a) Enfermedad sea metablica asociada
a la ERC
-Hiperparatiroidismo secundario.
En los primeros tres a seis meses post Tx
ocurre un descenso progresivo de los valores de PTH, sin embargo cerca de un 50 %
de los pacientes persiste con HPT al final
del primer ao post Tx.
Los valores de PTH pueden normalizarse en
meses o incluso en aos y depender de: el
tiempo en dilisis, duracin y severidad del
HPT pre Tx, presencia de una hiperplasia
nodular, sntesis inadecuada de calcitriol,
33
y el uso de drogas como los esteroides que

pueden aumentar la excrecin urinaria de
Ca e impedir la absorcin de calcio y/o
bloquear la sntesis de calcitriol (Torregrosa
JV, 2006).
Otra condicin a tener en cuenta es la
funcin renal del injerto tras el trasplante,
ya que la mayora de los pacientes receptores de un trasplante renal tiene un aclaramiento de creatinina menor a los 60 ml/min
(estadio III-V de ERC), lo que condicionara
cierto grado de HPT en conjuncin con una
alteracin del metabolismo de la vitamina
D (Torregrosa JV, 2006).
La mayora de los estudios en trasplantados renales concluyen en que la persistencia del HPT2 severo cursa con aumento del
remodelado y disminucin de la densidad
mineral sea, principalmente a nivel de
cabeza de fmur.
En cambio en el HPT2 leve a moderado, el
efecto anablico de la PTH prevalece, equilibrando el efecto catablico de los esteroides (Torres A 2003, Torregrosa JV 1995).
Osteomalacia (OM)
La OM podra deberse a uno o varios de los
siguientes factores: hipofosfatemia, dficit
de vitamina D, depsitos de metales
(hierro, aluminio, estroncio, etc.).
La prevalencia de enfermedad sea asociada al aluminio ha disminuido francamente gracias al empleo de
mejores
tratamientos de agua para hemodilisis y
la disminucin en el uso de quelantes del
P a base de aluminio.
Algunos autores sugieren que en el trasplante renal hay una recuperacin total.
Esto estara fundamentado en que la eliminacin de aluminio aumenta en el periodo
inmediato post trasplante y que en meses o
anos, el aluminio depositado en el hueso
desaparece, excepto en pacientes con hipoparatiroidismo por paratiroidectomia total
en quienes la eliminacin del aluminio es
ms lenta (Monier-Faungere MC 2000).
La OM asociada al dficit de vitamina D,
dficit de 1,25 HO vitamina D, se podra
corregir con la adecuada recuperacin de la
funcin renal, pero el dficit de 25 HO vitamina D, debe ser evaluado y tratado
siguiendo los lineamientos de los pacientes
con ERC (opinin).
34
Enfermedad sea adinmica

Esta se resuelve despus del Tx renal, salvo
en pacientes con un importante hipoparatiroidismo post-quirrgico. El tratamiento
con altas dosis de esteroides puede condicionar su resolucin (Monier-Faungere MC
2000) y hacer que persista un tiempo ms
prolongado.
b) Tratamiento Inmunosupresor:
- Esteroides
La incidencia de osteoporosis inducida por
esteroides es aproximadamente del 50 % en
aquellos pacientes que los reciben por ms
de 6 meses. Las dosis mayores a 7.5 mg/d se
asocian a una mayor prdida de masa sea
y fracturas patolgicas. A mayor dosis el
riesgo aumenta de manera exponencial
(Saag KG 2003, Clowes JA 2001).
Es una de las causas ms importantes de
prdida de masa sea en el post-trasplante.
Dicha prdida es tanto trabecular como
cortical, aunque el hueso trabecular parece
ser ms susceptible (Canalis E 1996).
El riesgo de fractura es mayor en los primeros meses, decreciendo si se suprime las
dosis de esteroides, sin embargo el riesgo
de fractura puede permanecer largo tiempo
(Torregrosa JV 1995).
Existiran dos fases asociadas a la prdida
de masa sea producida por esteroides: la
primera se caracteriza por un aumento en la
resorcin sea y la segunda que en general
es la predominante se debe a una disminucin de la formacin sea. (King CS 1996)
Los esteroides inhiben la proliferacin y
diferenciacin de los osteoblastos e inducen apoptosis.
Tambin pueden suprimir la actividad de
los osteoblastos a travs de la inhibicin de
la sntesis de osteocalcina, colgeno tipo 1,
fibronectina, alterando la transcripcin de
genes de las mismas. (Doherty WJ 1995).
Recientemente se ha descripto que los esteroides tienen un efecto negativo sobre el
sistema osteoprotegerina-RANKL, con inhibicin de la osteoprotegerina y estimulacin de RANKL lo que conlleva a una disminucin de la masa sea. (Vidal NO 1998)
Por ltimo los esteroides producen prdida
de masa sea a travs de un mecanismo
indirecto que consiste en una disminucin de
la absorcin intestinal de Ca e hipercalciuria,
lo que provocara un HPT que en los

pacientes trasplantados y dificultara la
normalizacin de la secrecin de PTH
(Clowes JA 2001, Canalis E 1996).
-Anticalcineurnicos (Ciclosporina- Tacrolimus)
El rol de la ciclosporina (CSA) es controvertido. Estudios en ratas han demostrado que
tanto la CSA como el tacrolimus inducen
una enfermedad sea de alto remodelado,
aunque esto no ha podido ser demostrado
en el hombre, ya que estudios en pacientes
trasplantados y en monoterapia con CSA
en un periodo de 12-18 meses la masa sea
no sufri cambios (Torregrosa JV 1995).
Algunos autores han aportado evidencias
indirectas de que la CSA puede incluso
aumentar la actividad osteoblstica y balancear el efecto deletreo de los esteroides.
(Westeel 2000) Sin embargo esto es tema
de debate ya que otros estudios mostraron
que la CSA induce una supresin de la actividad osteoblstica. (Cueto-Manzano AM
1999) Por lo expuesto se necesitan ms
estudios que aclaren el efecto de los anticalcineurnicos en el hombre.
Otros inmunosupresores como los cidos
Micofenlicos (Micofenolato Mofetil y
Micofenolato sdico y los inhibidores de la
M-Tor (Sirolimus y Everolimus) no parecen
modificar el metabolismo mineral seo.
(Dissanayake IR 1998).
Fracturas seas
En el trasplante se produce una rpida
prdida de masa sea que conlleva a una
elevada prevalencia (7-20 %) e incidencia
(3-4 % por ao) de fracturas patolgicas,
muy superior a la poblacin general de la
misma edad y sexo. (Ramsey-Goldman R
1999, O`Shaughnessy EA 2002). Si comparamos con pacientes hemodializados la tasa
de fracturas en el trasplantado es 3 veces
superior. (Grotz WH 1994).
Las fracturas suelen ocurrir en el post trasplante tardo afectando al hueso trabecular
y preferentemente en tobillos y pies
(O`Shaughnessy EA 2002). Estas fracturas
son ms frecuentes en pacientes con DM1.
(Torres A 2002).) Nisbeth y col demostraron que la prevalencia de fracturas entre los
diabticos fue del 40 % comparado contra
Vol. 10 N3 Ao 2011
un 11 % % en los no diabticos (Nisbeth N

1999). Los pacientes portadores de un trasplante doble de rin y pncreas son los
que presentan una mayor tasa de fracturas
(12 % anual). (Ramsey-Goldman R 1999)
Tambin se sabe que el porcentaje de fracturas es mayor en mujeres post menopusicas y menor en varones. (RamseyGoldman R 1999)
Un estudio retrospectivo de 1572 pacientes
mostr una prevalencia de fracturas del
19.1 % a los 6.5 aos de seguimiento. 8.3 %
fueron fracturas de pies y tobillos, 5.5 %
osteonecrosis, 2.1 % de cadera, 1.8 % de
vrtebras y 12.5 % en otras localizaciones.
(O`Shaughnessy EA 2002)
Los factores de riesgo de fracturas en los
pacientes
trasplantados
renales
son
(O`Shaughnessy EA 2002, Patel S 2001):
-Diabetes (tipo 1 y 2)
-Corticoterapia
-Mujeres > 46 aos y post-menopusicas
-Edad > 50 aos
-Tiempo en dilisis pre trasplante
-Osteoporosis o fracturas pre trasplante
-ndice de masa corporal bajo
Densitometra sea y riesgo de fractura
El valor predictivo de la densitometra por
DEXA en poblacin trasplantada es inferior
a la de la poblacin general, por lo que se
estn buscando otros mtodos diagnsticos
para evaluar la prdida de la masa sea
como la resonancia magntica de alta resolucin de calcneo o la tomografa axial
computada cuantitativa de columna lumbar
(QCT).
Las guas KDIGO en pacientes trasplantados
con ERC estadios IV/V sugieren que la DMO
no sea realizada de rutina dado que no predice riesgos de fracturas (2B) (Moe S 2009).
Marcadores seos y prdida de masa sea
La mayora de los estudios no demostraron
una correlacin entre los marcadores
bioqumicos de formacin o resorcin sea
con la histomorfometra osea en pacientes
trasplantados renales (Patel S 2001).
Cruz y col (Cruz DN 2001) demostr que
los pacientes con ms de 1 ao de trasplante
y elevacin de los marcadores bioqumicos
35
de remodelado seo (osteocalcina y piridolinas en orina) tuvieron mas perdida sea

durante un ao que aquellos con valores
normales. Se necesitan ms estudios para
definir la utilidad de estos marcadores en el
contexto de trasplante renal y Reno- Pancretico.
Por lo tanto slo sugerimos considerar
como tiles en la prctica clnica los de uso
habitual: calcio, fsforo, PTHi, FAL (si es
posible fraccin sea), 25 HO vitamina D,
igual que en pacientes con ERC en estadio
3-5 (opinin).
c) Predisposicin gentica
En pacientes con una similar situacin
pretrasplante y mismo rgimen inmunosupresor se observa una amplia variabilidad
individual en la prdida de masa sea posttrasplante. Esto sugiere que en esta poblacin existe un condicionante gentico a la
prdida sea similar a la de la poblacin
general. (Torres A 2003) Un estudio en 71
pacientes demostr que el polimorfismo
del receptor de vitamina D en el extremo
5-UTR se asoci a los cambios de densidad sea en el primer ao post Tx. (Torres
A 1996) Los esteroides disminuyen la
absorcin intestinal de Ca y es posible que
esta situacin se haga ms evidente por la
influencia del polimorfismo. Todos los
autores coinciden en que se necesitan estudios adicionales que aclaren el papel del
polimorfismo en la prdida de masa sea
post trasplante.
4) Necrosis sea avascular:
Se debe a necrosis de las trabculas seas y
la prdida de los osteocitos y no est relacionada a infeccin bacteriana. El cuello del
fmur es el sitio afectado ms frecuentemente, pero tambin se afectan el hmero,
el calcneo, etc. Los esteroides son los principales agentes responsables, pero la etiologa es multifactorial, interviniendo tambin
la dislipidemia, el sobrepeso, el sndrome
metablico, el consumo de alcohol y tabaco,
etc. El advenimiento de nuevas drogas
inmunosupresoras llev a una disminucin
en el uso de corticosteroides lo cual hizo
que la incidencia pase de 15 a 5 %. En casos
graves el tratamiento es la artroplastia con
colocacin de prtesis en el sitio afectado.
36
5) Sndrome seo doloroso:

Las principales causas de dolores seos
agudos son las fracturas o la necrosis sea
avascular.
Tambin existen otras causas de dolor seo
como la secundaria a vasoconstriccin e
hipertensin intra sea, en los pacientes
tratados con ciclosporina en altas dosis. El
tratamiento para estos casos es el uso de
bloqueantes clcicos y el descenso de la
dosis de ciclosporina. Tambin se ha
descripto el sndrome distrfico simptico
reflejo, el cual se acompaa rash cutneo y
responde a una reduccin de ciclosporina o
al uso de calcitonina.
Prevencin y tratamiento
Anlogos de vitamina D y calcitriol
Los metabolitos de la vitamina D probablemente reducen la prdida de masa sea post
trasplante normalizando la absorcin de Ca
que es reducida por los esteroides y suprimiendo directa o indirectamente los niveles
sricos de PTH. (Derieux S 2002) Estudios
previos demostraron que el uso de alfacalcidol o calcitriol durante 6 meses preserva en
forma parcial o total la densitometra sea a
nivel de columna y cadera (DMO) en comparacin con grupos control. (De Sevaux
RG 2002) En el estudio de Cueto-Manzano
(Cueto-Manzano AM 2000) 30 pacientes
fueron aleatorizados a recibir calcitriol
(0.25 ug/da) y Ca (0.5 g/d) o placebo. Se
realizaron a nivel basal y al ao DMO y
biopsia sea. En el grupo de calcitriol se
observ una reduccin del nmero de
osteoclastos y una tendencia a la preservacin del volumen seo trabecular. No hubo
diferencias significativas en los cambios en
la DMO al ao a nivel de columna, cuello
de fmur y antebrazo.
El riesgo de hipercalcemia ha limitado el
uso sistemtico de metabolitos de la vitamina D. Torres y col (Torres A 2004) en otro
estudio compar calcitriol oral ms Ca
elemental vs placebo ms Ca elemental en
los 3 primeros meses post-trasplante y
demostr que el grupo calcitriol no sufri
ms episodios de hipercalcemia que el
grupo placebo y por otro lado la prdida
sea de cadera se previno completamente.
Bifosfonatos
El empleo de bifosfonatos ha demostrado
un incremento de la densidad mineral sea
en los primeros 6 meses a un ao posttrasplante. Este efecto se observ principalmente en los sitios del hueso trabecular. Se
debe evitar en los pacientes con enfermedad adinmica previa al trasplante y en
aquellos con aclaramiento de creatinina
menor a 50 ml/min. En las normas K/DOQI
(2003) no existe una recomendacin para el
tratamiento de la enfermedad sea posttrasplante renal. Se propone el uso de vitamina D activa en pacientes con funcin
renal en estadios 3, 4 y 5, cuando la PTH
esta elevada y el Ca y P controlado. Su uso
en la actualidad se encuentra en discusin
para este grupo de pacientes.
Las KDIGO menciona a los bifosfonatos en
el tratamiento de pacientes con FG estimado mayor a 30ml/min y baja densidad
mineral sea. En estos pacientes se debe
indicar calcio, vitamina D, calcitriol o
calcidiol y considerar la utilizacin de bifosfonatos (2D).
Siendo en este caso recomendada la realizacin de una puncin biopsia sea para guiar
el tratamiento previo al uso de bifosfonatos
debido a la alta de incidencia de enfermedad sea adinmica. (Moe S 2009)
Recomendaciones para prevenir la prdida sea precoz post-trasplante renal y
tratamiento de la osteoporosis establecida en etapas tardas. (Torres A 2003).
- Mantener niveles ptimos de hormona
paratiroidea intacta (PTHi) segn el estadio
de la ERC (ver Tabla 2).
- Utilizar dosis reducidas de esteroides (no

superar los 5 mg/d) en etapa de mantenimiento.
- Tratar la hipofosfatemia con suplementos
de P en las etapas iniciales del Tx. Evitar
reposicin de P en etapas tardas en contexto de HPT ya que puede empeorar el
estimulo para la elevacin de las cifras de
PTH y empeoramiento del HPT2.
Vol. 10 N3 Ao 2011
- Todos los pacientes que reciban esteroides

deben ser tratados con aportes de calcio y
dosis bajas de calcitriol, siempre que no
haya hipercalcemia.
- Mantener niveles adecuados de 25 OH
vitamina D . Suplementar si fuera necesario.
- Modificar el estilo de vida: evitar consumo de alcohol y tabaco y hacer ejercicio sin
carga.
- Monitorizar la densidad mineral sea por
DMO de columna lumbar y del cuello de
fmur en el post-trasplante en la primera
semana o basal, luego repetirla a los 3-6
meses y luego a los 2 aos.
- Si hay prdida sea rpida en los primeros 3-6 meses post-trasplante usar agente
anti-resortivo adicional como los bifosfonatos, si la funcin renal estimada (FGe)
por frmula MDRD es mayor de 30ml/min
o la reposicin hormonal en mujeres postmenopusicas, si no est contraindicada.
Tiazolidinedionas y Riesgo de Fracturas.

Las Tiazolidinedionas (TZD), son ligandos
selectivos de activacin de receptores de
proliferacin de peroxisomas y se vio que
reducen la densidad de mineralizacin sea
aumentando el riesgo de fracturas comparados con otros agentes antidiabticos.
En un estudio de cohorte se analizaron
20.964 pacientes con DBT y 686 (3,3%)
experimentaron una fractura durante su
seguimiento en 10 meses (Salomon D 2009).
A pesar de no ser significativamente satisfactorio el porcentaje, se vio que los pacientes que fueron tratados con TZD experimentaron una fractura con respecto a los
que utilizaron metformina o sulfonilurea en
su tratamiento. El riesgo ajustado de fractura asociado a TZD fue elevado en relacin a
los tratados con metformina para pacientes
diabticos no insulino requirientes tanto en
hombres como en mujeres.
37
Algunas preguntas son importantes cuando

uno decide entre los agentes hipoglucemiantes:
El riesgo de fractura,
significativo ?
es clnicamente
El riesgo, es similar entre Rosiglitazona y

otra glitazona ?
El riesgo, est restringido a un subgrupo
de pacientes especfico ?
con tioglitazona, rosiglitazona o pioglitazona durante un ao.

Tambin relacionaron las fracturas con
otras drogas anti-diabticas como sulfonilureas y metformina. Hallaron que se producan mayor cantidad de fracturas con
rosiglitazona.
Tambin se produjeron otros efectos
adversos con las glitazonas, como cardiovasculares, hepatotoxicidad.
El riesgo, se vio en todas las zonas anatmicas ?
Diabetes y Litiasis Renal
En este estudio se hallaron en pacientes

mayores de 65 aos fracturas de cadera,
hmero, costilla y vertebrales. Se incluy a
pacientes con diagnstico de DM por lo
menos 6 meses antes del estudio.
Se vio que el efecto de las TZD sobre el
metabolismo seo aparece luego de los 90
das de tratamiento.
Los resultados de dicho estudio fueron:
experimentaron fractura con TZD un 28.7
x1000/ao, con sulfonilureas un 23.7
x1000/ao, con metformina un 19,7
x1000/ao.
Este patrn se vio en todos los sitios anatmicos salvo con sulfonilureas que fue
mayor en cadera (Salomon D 2009).
En un grupo de pacientes diabticos existe
una predisposicin a fractura mayor asociada a glitazonas en comparacin con otros
hipoglucemiantes, en mltiples sitios anatmicos debido a que reduce la densidad
sea mineral por lo que se debera limitar
su uso en pacientes con riesgo de fractura
y no utilizar en aquellos con insuficiencia
cardaca (Salomon D 2009, Meier C 2008,
Cauley J 2008).
En las ltimas dcadas la prevalencia de la

litiasis renal (LR) en los pases occidentales
(Stamatelou KK 2003) aument un 37%
paralelamente con el crecimiento en la tasa
de sobrepeso /obesidad (Flegal KM 2002,
Ogden CL 2006). Estudios epidemiolgicos
han mostrado una significativa asociacin
entre nefrolitiasis y obesidad (West B 2008,
Curhan GC 1998).
Taylor estudi la asociacin entre obesidad, ganancia de peso y riesgo de litiasis
renal en 3 grandes estudios de cohorte,
NursesHealth Study I y II ( NHS I y NHS
II) y Health Professional Follow-up
Study(HPFS), donde pudieron observar
como a medida que aumenta el BMI
aumenta el riesgo de formacin de clculos
y en aquellos sujetos con un BMI > 30 el
riesgo
fue significativamente mayor en relacin a
los sujetos con normal BMI (Taylor EN
2005).
Este incremento en la obesidad se asocia
con un aumento en la prevalencia de
sndrome metablico (SM) y DM2 y estas
asociaciones sugieren que podra haber una
relacin entre LR, SM y DM2.
En los ltimos aos se han publicado una
serie de estudios sugiriendo que DM2 y el
sndrome metablico tambin estn relacionados a un aumento en el riesgo de litiasis rica (LU).
Taylor utilizando datos de los estudios
NHS (I y II) y HPFS encontr un aumento
en el riesgo relativo de formacin de clculos en aquellos sujetos que reportaron
tener diabetes comparados a los que no
Diferentes Glitazonas y Riesgo de Fracturas:

Un estudio realizado en Inglaterra en 1020
pacientes DM2, con diagnstico reciente
de trauma y fractura de cadera, mueca,
vrtebras, antebrazo, hmero proximal y
costilla. Se tom en cuenta el tratamiento
38
tenan (Taylor EN 2005) sin embargo como

no se realiz el anlisis de los clculos renales no qued claro si los diabticos tenan
riesgo aumentado para todos o algn tipo
de LR.
Distintos autores pudieron observar que los
pacientes con diabetes presentan mayor
riesgo para formar clculos de cido rico.
Daudon (Daudon M 2006) mostr con el
anlisis de 2464 clculos de pacientes litisicos, que aquellos que tenan DM2 presentaban una proporcin de clculos de cido
rico 3 veces mayor que los pacientes litisicos no diabticos.
Hallazgo similar fue observado por Pak (Pak
CY 2003) en los pacientes litisicos con
DM2, el 34% formaron LU mientras que los
pacientes litisicos no diabticos slo el
6,2% form clculos de cido rico.
Sakhaee (Sakaee K 2002) por su lado,
observ en 21 pacientes con LU, que 33%
eran diabticos y el 24% presentaban intolerancia a la glucosa.
La cristalizacin del cido rico depende de
3 factores: pH urinario, excrecin de cido
rico y volumen urinario. Pero la presencia
de un pH urinario cido es el requisito sine
qua non para la formacin de clculos
ricos porque el pH urinario es el principal
determinante de la solubilidad del cido
rico en orina y la mayora de los pacientes
con LU presentan excrecin de cido rico
normal mientras que el pH urinario est
marcadamente disminuido.
Diferentes autores han investigado la relacin entre obesidad, DM, SM y pH urinario.
El primer estudio que estudio la relacin
entre pH urinario y obesidad abarc una
gran poblacin, 4883 pacientes con nefrolitiasis provenientes de dos centros de referencia de USA y observaron una correlacin
inversa significativa entre pH urinario y
peso corporal.
Esta correlacin persisti luego de ajustar el
pH por edad, creatinina y sulfato. Este
ltimo indica que este pH bajo no se explica
totalmente por la carga cida proteica
(Maalouf NM 2004).
Por otro lado Cameron (Cameron MA 2006)
compar el pH urinario en pacientes con
DM2 sin litiasis renal, pacientes con LU y
sujetos controles.
Se observ una relacin inversa significativa
Vol. 10 N3 Ao 2011
entre pH y peso corporal en todos los

grupos y los pacientes con LU y DM2
presentaron un pH urinario muy similar y
significativamente ms cido que los sujetos normales controles.
La relacin entre SM y pH urinario fue evaluada en 148 sujetos no litisicos, de los
cuales 44 presentaban caractersticas de SM
y pH urinario significativamente menor.
(Maalouf NM 2007).
Todos estos estudios muestran que el pH
urinario cido es un hallazgo frecuente en la
obesidad, SM y DM2 y podra ser secundario a insulino resistencia.
La insulina aumenta la sntesis y secrecin
de amonio a nivel renal y estimula el intercambio Na/H+ (o Na/NH4+) en TCP favoreciendo la secrecin de NH4+ a ste nivel,
estas acciones de la insulina favorecen la
amortiguacin de iones de hidrgeno.
De esta manera la resistencia a la insulina
se acompaa de una menor excrecin de
amonio y podra ser en parte responsable
de la acidez urinaria en esos pacientes
(Chobanian MC 1987, Gesek FA 1991).
Durante
el
estudio
de
clampeo
hiperinsulinmico-euglucmico comparando pacientes con LU y sujetos no litisicos
se pudo observar que los pacientes con LU
presentan resistencia a la insulina y en los
sujetos no litisicos el menor requerimiento
de glucosa se asoci a menor pH urinario,
favoreciendo la hiptesis que la insulino
resistencia juega un rol en la generacin de
pH urinario cido en estos pacientes (Abate
N 2004).
Recientemente un estudio en pacientes con
DM2 sin LR y pH urinario cido, comparados con sujetos normales ajustados por
edad, sexo e IMC y sometidos a una dieta
metablica fija, mostr que la orina excesivamente cida en los pacientes con DM2 se
debera a la combinacin de una relativa
supresin en la excrecin de amonio y una
mayor excrecin neta de cidos en relacin
a los sujetos normales. (Naim M 2010)
predisponiendo a los pacientes con DM2 a
la formacin de clculos de cido rico.
Si el aumento en la excrecin neta de
cidos es atribuida a menor prdida urinaria de aniones no medidos o a una sobreproduccin de cidos orgnicos an no se
ha determinado.
39
Resumen de Lr y Dm.
La DM2 est asociada a un aumento en el
riesgo de LR particularmente a la litiasis
rica
Un pH urinario excesivamente cido es
reconocido como el principal factor de
riesgo para la precipitacin del cido rico y
formacin de clculos.
Los factores que favorecen la presencia de
un pH urinario cido en estos pacientes son:
1- la insulino resistencia que provoca una
menor excrecin de amonio
2- una mayor excrecin neta de cido.
Conclusin Final
Finalmente es fundamental el control de la
enfermedad de base , DM, con insulina
cuando y como corresponda segn el estadio de la ERC (ver Tratamiento Insulnico
del Paciente con Diabetes Mellitus y ERC) a
fin de evitar el freno de la actividad de
formacin/remodelacin sea y la funcin
paratiroidea por la hiperglucemia, la insulinopenia, los productos avanzados de glicacin y/o la inflamacin crnica (arterio o no
arteriosclertica) y/o el estrs oxidativo
local y general, que estos pacientes suelen
presentar.
La insulina tiene un efecto anablico sobre el
hueso y efectos cualitativamente diferentes
en la DM1 y DM2 y sobre la masa sea, que
son consistentes con el estado secretorio
40
opuesto de hipoinsulinemia vs hiperinsulinemia, pero esta ltima tambin tiene efectos deletreos sobre la salud sea, va otros
mecanismos que hemos mencionado.
Los datos de los antidiabticos orales como
metformina y glibenclamida sugieren que
disminuyen el riesgo de fractura, en tanto
que las tiazolidinedionas lo aumentan
(adems de otros efectos adversos potencialmente peligrosos en pacientes con DM y
ERC, como la retencin hidrosalina) y
deben usarse con precaucin en mujeres
post menopusicas con baja masa sea y en
pacientes con fracturas previas (Adami S,
2009).
Recordar adems que la edad, la desnutricin calrico-proteica, el exceso de ingesta
de alcohol, el tabaquismo, el dficit de vitamina K, el uso de corticoides, la inmovilidad y la falta de ejercicios, el dficit hormonal femenino y masculino (asociado a
menopausia precoz, meno/ andropausia y
empeorado por la ERC), las catecolaminas y
las hormonas tiroideas, son los otros factores que predisponen, sostienen y empeoran
la enfermedad sea de bajo remodelado y la
osteoporosis secundaria, que tienen los
pacientes con DM y ERC y que por supuesto, deben ser estudiados y corregidos segn
corresponda y en forma conjunta, no olvidando que el adecuado manejo de la acidosis metablica, del metabolismo del calcio,
fsforo, PTH y vitamina D/hormona D, es
la primera lnea de tratamiento cuando el
enfermo tiene ERC.
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47
Artculo de Revisin
Fox01: UNA MOLCULA CON FUTURO.

Dr Fabio Massari
Instituto de Investigaciones Metabolicas
Introduccin
El Fox01 pertenece a una familia de factores
de transcripcin, llamada Forkhead Box
Protein, con una casi inalterable presencia
en diferentes especies animales, debido a su
gran capacidad de adaptacin a lo largo del
proceso evolutivo lo que le permiti mantener su influencia en importantes vas
funcionales.
Es as que los miembros de esta familia
participan en la diferenciacin, proliferacin y supervivencia de variadas estirpes
celulares como adipocitos, hepatocitos,
clulas B pancreticas, mioblastos, timocitos y hasta clulas neoplsicas.
Inicialmente se localizan a nivel citoplasmtico, localizacin facilitada por diferentes factores de crecimiento y por la insulina,
pero su verdadera accin es realizada en el
ncleo celular. Esta translocacin es facilitada por protein kinasas que estimulan su
fosforilacion, y le permiten definir el destino celular a travs de diferentes acciones
como, transactivacin de ciclinas especficas, inhibicin de kinasas ciclinasdependientes, reparacin de ADN, y regulacin de genes que controlan apoptosis y
enzimas antioxidantes.
Se han descripto hasta ahora 4 tipos de
molculas Fox: la Fox01, Fox03, Fox04 y
Fox06, siendo cada una codificadas por
diferentes genes, a pesar de tener gran
semejanza estructural (excepto la 06 que es
diferente del resto de las isoformas).
Sin dudas de todas ellas, es la Fox01 la ms
estudiada y conocida, y es a la cual se refiere ste escrito.
Fuera de todas las potenciales funciones
biolgicas que ejercera esta molcula, es
bien reconocida su accin en tres vas
supervivencia celular; la resistencia al stress
oxidativo, el metabolismo glucidico y en la
supresin de la tumorgenesis.
48
No hace mucho se comenz a evaluar si

adems, no tendra algn papel en la fisiologa sea dado que la osteoporosis es una
enfermedad relacionada al envejecimiento
y esta molcula participa activamente en
dicho proceso.
Al igual que otras enfermedades asociadas
al envejecimiento, la osteoporosis involucra
un incremento en los niveles de stress
oxidativo celular, en este caso de los osteoblastos, lo cual ha demostrado tener un
impacto negativo en la masa sea.
Coincidentemente, el stress oxidativo, produce una activacin transcripcional de los
factores FoxO, con una mayor expresin de
sus 3 elementos efectores: la enzima superxido dismustasa 2 mitocondrial, la
enzima perxido catalasa y la GADD45 (de
su nomenclatura en ingles Growth-arrest
and DNA damage inducible protein). Todos
estos mecanismos contribuyen a la defensiva antioxidante intracelular.
El Fox01 es sin duda, el principal regulador
del balance redox en los osteoblastos y de
su impacto en el control de la masa sea.
Esto esta respaldado, por lo observado
luego de la delecion del gen del Fox01 en
osteoblastos y sus progenitores, lo que
genera disminucin en el numero de estas
clulas, en la formacin sea y en el volumen seo. En los modelos de knock-out
para este gen, el deterioro esqueltico se
correlaciona con el incremento de productos de stress oxidativo en la lnea celular
osteoblastica, tales como las ROS: Especies
Reactivas al Oxigeno y los productos de
peroxidacin lipdica. Tambin ejercera
una accin antiresortiva, interactuando
con la B catenina, encargada de suprimir
la formacin de osteoclastos, al incrementar los niveles de osteoprotegerina en
osteoblastos.
Mecanismos postulados y otros efectos

La explicacin mas vigente de esta capacidad del Fox01 para organizar la defensa
antioxidativa y mantener la proliferacin
osteoblastica, seria por un lado a travs de
la promocin de la sntesis proteica al interactuar con el ATF4, un factor de transcripcin que regula la importacin de aminocidos y la sntesis de colgeno en osteoblastos, y por otro lado, por la inhibicin de la
va stress-dependiente de accin inhibitoria
sobre la protena p53, de conocido efecto
antioxidativo.
Lo interesante de esta molcula, es que a
travs de su accin fisiolgica sea, ejercera influencia sobre otros rganos, y orquestara ciertas funciones endocrinas en el
hueso que influiran la regulacin del metabolismo energtico. Para ello interactuara
con la osteocalcina, que en estado descarboxilado, ya ha demostrado favorecer la
proliferacin de las clulas B, y la secrecin
y sensibilidad insulnica.
La carboxilacin de la osteocalcina es promovida por una protena tirosin fosfatasa
(en humanos seria la PTP-1B) y por el gen
Esp (de su nomenclatura en ingles Protena
de Superficie Enterococcica), que a su vez
codifica a la protein fosfatasa y que normalmente es un inactivador del receptor
insulnico.
La seal insulnica en el osteoblasto, promueve la resorcin sea va Fox01. Al
unirse a su receptor en el osteoblasto, la
insulina produce una disminucin en la
concentracin de Fox01 (tambin disminuye la expresin del Esp), lo que conlleva a
una disminucin de la Osteoprotegerina y
la consiguiente facilitacin de la accin del
RANKL, reconocido estimulador de la
funcin osteoclastica (va catepsina y
tcirg1), producindose as la acidificacin
de la matriz sea extracelular. El ambiente
acido generado (pH 4.5)
promueve la
decarboxilacin de la osteocalcina, convirtindola en su forma metablicamente
activa y encargada de estimular la secrecin
insulnica.
La secrecin osteoblastica de osteocalcina,
tambin esta regulada por el tono simptico, que a su vez es controlado por la leptina, va serotonina, a nivel hipotalmico.
Vol. 10 N3 Ao 2011
Esta funcin esqueltica del Fox01, termina

de completar su accin principal que es ser
el factor transcripcional de la seal insulnica en todos los tejidos target. Tiene una
accin supresora sobre la proliferacin y
secrecin de la clula B y es un regulador
negativo de la sensibilidad insulnica en
dichas clulas, y tambin en adipocitos y
hepatocitos (en estos ltimos tambin promueve la gluconeogenesis).
As el Fox01 controlara al menos 3 pasos
importantes del metabolismo glucdico;
sensibilidad insulnica, produccin de insulina y produccin heptica de glucosa.
Lo novedoso fue encontrar evidencia, que
esta funcin depende de los efectos esquelticos del Fox01, tal como se observo en
los ratones con osteoblastos con knock-out
de Fox01, en los que se detectaron menores
concentraciones de glucemia en ayunas y
postprandiales y mejora de la tolerancia a
la glucosa.
Profundizando el conocimiento del modelo
pudo definirse que esto se debe a una
mayor produccin de insulina (mayor
numero de clulas B y del tamao del
islote), acompaada de una mayor sensibilidad tisular (ya que aumenta la actividad
mitocondrial en el musculo) y al haber
mayor concentracin de insulina circulante
una mayor supresin de la gluconeogenesis
heptica (adems de disminuir su contenido
graso). Esto seria independiente de la
accin de otras hormonas contrarreguladoras de la insulina, como el glucagn y la
hormona de crecimiento, o de la accin
hipotalmica del Fox01, ya que hay evidencias que regula la ingesta de alimentos interactuando con la leptina.
Una nueva perspectiva

Actualmente existe la hiptesis que una
variedad de condiciones que generen un
stress leve, provocaran una respuesta de
supervivencia en el organismo, de modo tal,
que alterndose determinadas vas metabolicas, se incrementaran las defensas orgnicas contra distintas agresiones asociadas
con el envejecimiento.
49
El esqueleto no quedara fuera de esta

teora, ya que al ser un rgano dinmico,
sometido a diferentes tipos de stress,
biomecnico, oxidativo y metablico, generalmente sostenidos y de baja intensidad,
sufrira cambios celulares que favoreceran
su regeneracin y la preservacin de la
masa sea.
La identificacin del Fox01 como mediador
crucial de la seal de ROS en osteoblastos
avalara el impacto del stress oxidativo
generado por el incremento de los radicales
libres asociado con el envejecimiento en la
actividad celular sea. La activacin del
Fox01 ante niveles bajos y fisiolgicos de
stress, ayudara a prevenir el dao que
pueden producir los ROS dentro del osteoblasto a nivel del ADN, protenas y lpidos.
Para concluir, el Fox01 es un importante
mediador de los efectos insulnicos en pncreas e hgado, y es un factor transcripcional de la seal insulnica en los osteoblastos. Recientemente se ha demostrado la
presencia de receptor insulnico en osteoblastos, y a travs de ellos la insulina regula
la funcin osteoblstica y el metabolismo
glucdico. Pero esta accin se debe a la
induccin de la resorcin osteoclstica, lo
cual acidifica el medio y favorece la decarboxilacin y activacin metablica de la
osteocalcina. Comienza a gestarse el concepto que existira un mecanismo molecular
patognico comn en las alteraciones del
metabolismo glucdico, lipdico y seo y
que ante situaciones de stress, el hueso, al
igual que el pncreas y el hgado, podra
constituirse en otro rgano que favorecera
al aporte energtico al organismo.
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CAO 2012
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IIX Congreso de Enfermedades del Metabolismo
seo y Mineral del Mercosur
9,10 y 11 de Agosto
Palais Rouge, Capital Federal
IIX Curso de Actualizacin
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