BIOPHARMACEUTICS

[BIOFARMASETIKA]

Taofik Rusdiana, Ph.D.

IN CURRICULUM BOOK
Biopharmacy (2 sks)

not biology pharmacy (phytochemistry, medicinal plant,

pharmacognosy, natural product, etc)

I think the term of Biopharmaceutics is

more properly to be used than the term of
biopharmacy

LECTURES

Taofik Rusdiana, M.Si., Ph.D, Apt.

Dr. Marline Abdassah, M.S., Apt.
Iyan Sopyan, M.Si., Apt.
Yoga W.W., M.Si., Apt.
Nasrul Wahoni, M.Si., Apt.

schedules :
Monday at 10.00-11.40
Kamis : 14.45-16.15
Jumat : 08.00-09.40

LECTURES SCHEDULE
No

Topic

Lecturer

Introduction to Biopharmaceutics

Taofik Rusdiana

Drug transport

Taofik Rusdiana

Drug administration route

Taofik Rusdiana

Drug distribution and elimination

Iyan sopyan

Drug transformation and metabolism

Iyan sopyan

Physiological and environmental factors affecting drug absorption Marline Abdassah

Pathological factors affecting drug activities

Marline Abdassah

Drug bioavailability

Yoga W

Bioequivalent testing

Iyan Sopyan

10

Physicochemical, formulation and technological factors affecting

bioavailability

Yoga W

11

Biopharmaceutic study of oral drug administration

Yoga W

12

Biopharmaceutic study of rectal drug administration

Nasrul Wathoni

13

Biopharmaceutic study of ophthalmic and skin

administration

Nasrul Wathoni

14

Biopharmaceutic study of parenteral and nasal

administration

Nasrul Wathoni

PENDAHULUAN

Biofarmasetika: Ilmu yang mempelajari

bagaimana (menguji) hubungan saling terkait
antara sifat fisika-kimia obat (physicochemical
properties of the drug), bentuk sediaan (dosage
forms) dan rute pemberian (routes of
administration) mempengaruhi kecepatan dan
derajat absoprsi obat.
Biofarmasetika melibatkan faktor-faktor yang
mempengaruhi:
1) Stabilitas obat di dalam produk;

2) Kecepatan pelepasan obat;

3) Kecepatan disolusi obat pada tempat absorpsi
4) Ketersediaan hayati (absorpsi sistemik) obat

PHYSICOCHEMICAL PROPERTIES
Solubility (pKa/pKb, pH))
Particle size
Polimorphism (kristal/amorf)
Hygroscopicity
Partition coeffficient
Excipient interaction
etc

ROUTE OF ADMINSTRATION
Oral
Rektal
Transdermal
Nasal
Ophtalmic
Injeksi intravena
Injeksi intramuskular
dll

DRUG DOSAGE FORM

Solid (tablet, capsul, dll)
Semisolid (gel, krim, suppositoria, dll)
Liquid (sirup, dll)
Gas (sediaan inhalasi)

Skema di atas menunjukan hubungan dinamis

antara obat, produk obat dan efek farmakologi

ADME: is an acronym in pharmacokinetics and

pharmacology
for
absorption,
distribution,
metabolism, and excretion, and describes the
disposition of a pharmaceutical compound within an
organism.

Pharmacokinetics: The study and characterization

of the time course (kinetics) of drug absorption,
distribution, metabolism and elimination (ADME).

Absorption: is the process of a substance entering the

body.
Distribution:
is the dispersion
of substances
throughout the fluids and tissues of the body.
Metabolism: is the irreversible transformation of
parent compounds into daughter metabolites.
Excretion: is the elimination of the substances from the
body.

Bioavailability: The rate and extent of drug

absorption.
Bioavailable dose: The fraction of an administered
dose of a particular drug that reaches the systemic
circulation intact.
Plasma level-time curve:

The plasma level-time curve is generated by measuring

the drug concentration in plasma samples taken at
various time intervals after a drug product is
administered.
The concentration of drug in each plasma sample is
plotted against the corresponding time at which the
plasma sample was removed.

The plasma level-time curve

Pharmacodynamic (PD)
response

Pharmacokinetics (PK)
response

Drug Product Performance Parameters:

1- Minimum effective concentration (MEC): The

minimum concentration of drug needed at the receptors
to produce the desired pharmacologic effect.
2- Minimum toxic concentration (MTC): The drug
concentration needed to just produce a toxic effect.
3- Onset time: The time required for the drug to reach the
MEC.

4- Duration of action: The difference between the onset

time and the time for the drug to decline back to the
MEC.

(CONT.):
5- The time of peak plasma level: The time of
maximum drug concentration in the plasma
and is proportional to the rate of drug
absorption.

6- The peak plasma level: The maximum drug

concentration, usually related to the dose and
the rate constants for absorption and
elimination of the drug.
7- Area under the curve: It is related to the
amount of drug absorbed systemically.

(Fredrik Johansson and Ronnie Paterson, Drug Absorption studies, 2008)

PHARMACEUTIC FACTORS AFFECTING

DRUG BIOAVAILABILITY
Considerations in the design of a drug product that
will deliver active drug with the desired
bioavailability characteristics include
(1) the type of drug product (eg, solution,
suspension, suppository),
(2) the nature of the excipients in the drug
product,
(3) the physicochemical properties of the drug
molecule, and
(4) the route of drug administration

DISINTEGRATION (WAKTU HANCUR)

Proses dan Uji disintegrasi diperuntukkan bagi
bentuk sediaan padat oral, lepas cepat
Diuji sesuai standar yg ditetapkan oleh
Farmakope (FI, USP)
Produk obat padat yg dikecualikan :

Troches (pil),
tablet kunyah
tablet sustained released (prolonged or repeated
action)

Proses disintergrasi (hancur), tidak mecerminkan

disolusi sempurna dari suatu tablet/obat.

Complete disintegration is defined by the USP as

"that state in which any residue of the tablet,
except fragments of insoluble coating, remaining
on the screen of the test apparatus in the soft mass
have no palpably firm core."
Waktu hancur dinyatakan sempurna menurut
Farmakope adalah keadaan dimana sisa sediaan
tablet pada kasa alat uji berupa masa lunak yang
tidak mempunyai inti yang jelas (kecuali penyalut
tidak larut air) .

DISSOLUTION AND SOLUBILITY

Dissolution is the process by which a solid drug
substance becomes dissolved in a solvent.
Solubility is the mass of solute that dissolves in a
specific mass or volume of solvent at a given
temperature (eg, 1 g of NaCl dissolves in 2.786
mL of water at 25C).
Solubility is a static property; wheareas
dissolution is a dynamic property.
In biologic systems, drug dissolution in an
aqueous medium is an important prior condition
for systemic absorption.

The rate at which drugs with poor aqueous

solubility dissolve from an intact or disintegrated
solid dosage form in the gastrointestinal tract
often controls the rate of systemic absorption of
the drug.
Thus, dissolution tests may be used to predict
bioavailability and may be used to discriminate
formulation factors that affect drug
bioavailability.

ASPEK BIOFARMASETIKA DARI OBAT DAN PRODUK

1. PRINSIP FISIKOKIMIA:
1.1. KELARUTAN (SOLUBILITY)

Kelarutan adalah suatu parameter termodinamik yang didefinisikan sebagai banyaknya

materi (obat) yang dapat terlarut dalam suatu solven pada kesetimbangan
Kelarutan berkaitan dengan disolusi (pelarutan) yaitu laju larutnya suatu zat dalam satuan
waktu dalam seperangkat kondisi.
Kelarutan merupakan parameter biofarmasetik kritik untuk pemberian oral, karena obat
harus larut dalam cairan lambung sebelum diabsorpsi.

Pelarutan dari suatu partikel obat padat di dalam suatu pelarut. C Konsentrasi obat di
dalam lapisan stagnant layer diam, dan C = Konsentrasi obat di Sdalam pelarut.

1.2. HIDROFILISITAS/LIPOFILISITAS

Koefisien partisi atau distribusi dari suatu obat merupakan suatu ukuran relatif dari

kecenderungan senyawa untuk berbagi antara solven hidrofil dan lipofil, dan ini
mengindikasikan sifat hidrofilik/lipofilik material tersebut .

Lipofilisitas penting dalam biofarmasetik karena sifat tersebut berefek terhadap partisi

pada membran biologis dan karenanya mempengaruhi permeabilitas melalui membran

yaitu berikatan atau berdistribusi pada jaringan in vivo

1.3. BENTUK GARAM DAN POLIMORF

Senyawa obat dapat berada dalam beragam bentuk, termasuk garam, solvat, hidrat,
polimorf atau amorf.

Bentuk padatan akan mempengaruhi sifat zat padat tersebut antara lain kelarutan, laju
disolusi, stabilitas, higroskopisitas, dan juga memberi dampak pada proses manufaktur
dan kinerja klinis.

Bentuk garam dapat dipilih, yang mempunyai kelarutan lebih besar, dan ini akan
memperbaiki laju disolusi dari zat aktif.

Comparison of mean blood serum levels after the administration at chloramphenicol palmilate
suspensions using varying ratios of the stable () and the metastable () polymorphs. M, 100%
polymorph; N. 25:75 : ; 0, 50:50 : ; P, 75:25 : ; L, 100% polymorph. (Reproduced from
Aguiar et at 1976, with permission.)

The dissolution behaviour for erythromycin as anhydrate, monohydrate and dihydrate,

showing a progressively faster dissolution rate as the level ol hydrate is increased.

The dissolulion of theophylline monohydrate rising to an equilibrium solubility, compared with

that for theophylline anhidrous which forms a supersaturated solution with a peak twice that of
the dissolving hydrate, before crystallizing to the true equilibrium solubility.

1.4. STABILITAS

Stabilitas kimia dari obat amat penting untuk menghindarkan implikasi

aktivitas farmakologik dan/atau toksikologik.
Profil stabilitas pH juga penting dari perspektif fisiologik dengan
pertimbangan rentang nilai pH yang terjadi in vivo, khususnya dalam saluran
cerna.
Stabilitas fisik mengacu pada perubahan senyawa obat padat yaitu
termasuk transisi polimorfik, solvatasi/desolvatasi.
Ditingkat produk stabilitas menyangkut integritas sifat mekanis (kekerasan,
friabilitas, swelling) dan perubahan pada tampilan produk.

1.5. SIFAT PARTIKEL DAN SERBUK

Sifat ruah (curah) serbuk farmasetis termasuk ukuran

partikel, kerapatan, aliran, wettability, dan luas permukaan.

Beberapa sifat tersebut penting dari pandangan proses

pabrikasi (manufaktur) , misalnya kerapatan dan aliran,
sedangkan sifat lainnya dapat berpengaruh kuat pada laju
disolusi produk obat (ukuran partikel, wettability, dan luas
permukaan.

Rerata kadar plasma fenasetin dari 6 sukarelawan

dewasa setelah diberikan dosis 1,5 g fenasetin.

1. 6. IONISASI DAN pKa

Tetapan ionisasi merupakan sifat fundamental dari senyawa kimia yang berpengaruh
terhadap sifat fisikokimia di atas.
Adanya grup terionisasi menjadikan efek hubungan kelarutan pH, dan ini dapat
digunakan untuk memanipulasi sifat fisik dan perilaku biologik dari obat.
Bagi senyawa yang terionkan, kelarutannya dalam air lebih besar daripada yang tak
terionisasi disebabkan oleh polaritas yang lebih tinggi diberikan grup fungsional
terionisasi tersebut.

Persamaan Henderson Hasselbalch:

Terion
pH pK a log
Takterion
ASAM LEMAH:

BASA LEMAH :

garam A 10 pH pKa
asam HA

basa

garam

RNH 2 10 pH pKa

RNH

Asam salisilat pKa=3,0, dalam plasma pH 7,4 akan berada lebih banyak sebagai bagian
terion yang larut dalam air.

Terion
pH pK a log

Takterion
Terion
2,5110 4
Takterion

Terion
7,4 3,0 log
Takterion

Di dalam lambung, pH 1,2, maka asam salisilat mempunyai rasio:

Terion
pH pK a log

Takterion
Terion
1,58 10 2
Takterion

Terion
1,2 3,0 log
Takterion

Asam bervalensi 1

Basa bervalensi 1

S 1 10

St Su 1 10
St

pH pKa
pKa pH

NILAI pKa BEBERAPA OBAT ASAM DAN BASA

Acids
Acetylsalicylic
acid
Barbital
Benzylpenicillrn
Boric acid
Dicoumarol
Phenobarbital
Phenytoin
Sulfanilamide
Theophylline
Thiopental
Tolbutamide
Warfarin

Bases
3.5
7.9
2.8
9.2
5.7
7.4
8.3
10.4
9.0
7.6
5.5
4.8

Amphetamine
Apomorphine
Atropine
Caffeine
Chlordiazepoxi
de
Cocaine
Codeine
Guanethidine
Morphine
Procaine
Quinine
Reserpine

9.8
7,0
9.7
0.8
4.6
8.5
7,9
11,8
7,9
9,0
8,4
6,6

1.7. Formulasi

Bahan
tambahan
(eksipien)
ditambahk
an dalam
suatu
produk
dapat
mempengar
uhi
absorpsi
obat.

menaikkan kelarutan
obat, menaikkan laju
absorpsi obat
menaikkan waktu
penahan obat dalam
saluran cerna, hingga
dapat menaikkan
jumlah obat yang
terabsorpsi
menaikkan difusi obat
melintasi dinding usus.
memperlambat
pelarutan (disolusi),
menurunkan absorpsi
obat.

Pengaruh lubrikan Mg-stearat terhadap absorpsi obat: = 0,5%,= 1,0%, = 5,0%

REFERENCES
Dissolution, bioavailability &
bioequivalence, Hamed Mahmmoud Abdou,
1984.
Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics,
Sixth Edition, by Leon Shargel, Andrew Yu and
Susanna Wu-Pong
Farmasetika 2, BIOFARMASI