Desarrollo

1.- Adherencia celular

La adherencia celular o adhesin celular es la capacidad que tienen las clulas
tanto en los seres unicelulares como pluricelulares de unirse a elementos del
medio externo o a otras clulas. La adhesin celular viene dada por molculas
de adhesin celular, que son especficas.
La adherencia celular est relacionada con mltiples funciones celulares como
son:

El desarrollo embrionario.
La migracin celular.

La inflamacin.

La comunicacin celular.

La diferenciacin celular.

Qu son las Molculas de Adhesin Celular (MAC o CAM en Ingls)?:

Las molculas de adhesin celular son protenas localizadas en la superficie de
la membrana celular, que estn implicadas en la unin con otras clulas o con
la matriz extracelular en el proceso llamado adhesin celular. Estas protenas
son tpicamente receptores transmembrana y estn formados por tres
dominios: un dominio intracelular que interacciona con el citoesqueleto; un
dominio transmembrana que atraviesa la membrana, y un domino extracelular
que interacciona con otras protenas de adhesin celular (Interacciones clulaclula) o con sustratos no celulares (Interaccin clula-matriz).
Las MAC se clasifican:
De acuerdo al tipo de Unin que efectan: Una determinada CAM puede unirse
en forma Homotpica, si lo hace con receptores ubicados en el mismo tipo de
clulas que en el que ella se encuentra, como por ejemplo las cadherinas. La
unin de CAMs de clulas diferentes se llama Heterotpica, en el caso de las
Selectinas.
De acuerdo al nmero de cadenas que las componen: las MAC pueden ser
monomricas (que son aquellas formadas por una sola cadena glicoproteina),
dimricas (constituidas por dos cadenas) y heterodimricas (en las cuales
ambas cadenas son diferentes).
En cuanto a las caractersticas generales las MAC pueden ser: homoflicas o
heteroflicas. Son "homoflicas" aquellas que se unen especficamente a
protenas de adhesin celular del mismo tipo, y "heteroflicas" las que lo hacen
con otras MAC diferentes o con la matriz extracelular.

Estas tambin se clasifican a su vez en base a la dependencia de calcio para

ejercer su actividad: encontrando MAC Dependientes de Calcio como por
ejemplo las Selectinas y Cadherinas, que son molculas altamente sensibles a
las enzimas Peptidasas
(Que son aquellas capaces de romper enlaces
peptdicos), donde los iones de calcio actan para protegerlas contra la
protelisis. Mientras las Independientes de Calcio como las Ig y las Integrinas,
son inactivas nicamente en concentraciones altas de tripsina, por lo tanto la
degradacin proteoltica no puede ser protegida por el calcio.
Las molculas de adhesin celular son mltiples y se han clasificado en
diversos grupos de acuerdo a semejanzas estructurales y funcionales. Estos
grupos son denominados familias o superfamilias. Existen seis grandes grupos:
-

Familia de las integrinas

CD44
Superfamilia de las inmunoglobulinas: I-CAM, N-CAM
Molculas semejantes a Mucina
Familia de las selectinas
Cadherinas

* Familia de las selectinas:

Son una familia de glucoprotenas integrales de membrana, que pueden formar
uniones heterotpicas y homotpicas en presencia de Calcio. Las selectinas
poseen un pequeo dominio citoplasmtico, un dominio simple que rodea la
membrana, y un gran segmento extracelular que consta de algunos dominios
separados. El nombre de este tipo de receptor deriva de la palabra lectina,
trmino que describe un compuesto capaz de enlazarse o unirse a grupos
carbohidratos especficos (En el caso de las selectinas estos carbohidratos son
ciertas mucinas). Se conocen tres tipos de selectinas:
-Selectinas E (Que se expresa en las clulas endoteliales)
-Selectinas P (Expresada sobre las plaquetas y clulas endoteliales)
-Selectinas L (que se expresa en todo tipo de leucocitos)
Las selectinas ejercen su efecto unindose a carbohidratos, tales como ciertas
mucinas
Las tres Selectinas tienen relacin con la interaccin clula-clula entre
leucocitos y clulas endoteliales, siendo esa su principal funcin, la de
conectar y sujetar los leucocitos al endotelio, estableciendo un vnculo
transitorio y relativamente dbil, que permite a los mismos rodar sobre la
pared vascular, pudiendo posteriormente, o bien disociarse rpidamente del
endotelio, o eventualmente adherirse al mismo en forma ms estable a travs
de las integrinas.

*Molculas semejantes a Mucina:

Constituyen un grupo de protenas ricas en
muy glucosiladas. Su estructura extendida
hidrocarbonadas, los que les permite
posibilitando el rodamiento de los leucocitos

Serina y Treonina (Aminocidos) y

les permite presentar estructuras
interactuar con las selectinas
sobre el endotelio.

Dentro de este grupo resalta una molcula de adhesin llamada MadCAM-1

(Mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1) que tiene dominios tipo
Ig y tipo mucina, que se expresa sobre el endotelio de la mucosa y dirige la
penetracin de los linfocitos en la misma; se une a una integrina va dominio
tipo Ig y a L-Selectina va dominio tipo mucina.

*Integrinas:
Son un grupo de protenas heteroflicas, que se unen bien sea, a otros tipos de
Molculas de Adhesin Celular, o bien, se unen a sustratos no celulares,
especficamente median la adherencia a la matriz extracelular.
Entonces, las Integrinas adems de ser heteroflicas, tambin son
heterodimricas, es decir que estn
constituidas por dos subunidades
transmembrana, denominadas cadena (Alfa) y cadena (Beta), unidas
mediante enlaces no covalentes. Ambas subunidades y , poseen una gran
porcin extracelular donde se encuentran los sitios de enlace para ligandos
especficos, y un pequeo dominio citoplsmico que contiene sitios de enlaces
para componentes del citoesqueleto, teniendo as la capacidad para enlazarse
a sustancias a ambos lados de la membrana plasmtica.
De hecho, el nombre integrina concuerda con el concepto de que estas
protenas pueden transmitir seales entre los compartimientos extracelular e
intracelular, como una manera de Integrar sucesos externos e internos,
Reforzando la capacidad de la clula a la hora de tomar decisiones biolgicas
tales como: moverse, ser anclada, morir, diferenciarse, etc.
Esto se logra gracias a que las integrinas asocian a la ME con el citoesqueleto
de la clula. Este anclaje de la clula a la Matriz se produce ya que, entre los
mltiples ligandos de las integrinas se encuentran la fibronectina, la
vitronectina, el colgeno y la laminina (Que como sabemos son componentes
que constituyen la MEC); y la asocian al citoesqueleto a travs de protenas
citoplasmticas tales como Talina, vinculina y otras, que se anclan a las
filamentos de actina del citoesqueleto. Forjando una especie de anclaje, que
es lo que se conoce como Contactos Focales.
Otro aspecto interesante de las integrinas, es que tienen la capacidad de
modificar en forma rpida y reversible su avidez por sus ligandos. Esta
capacidad est relacionada con dos fenmenos, cambio en la conformacin de
la integrina que incrementa su afinidad por el ligando y, agrupamiento de las
integrinas en un sitio determinado de la membrana celular, lo que permite
interacciones ligando-receptor mltiples y estables. Esta transicin reversible
en la avidez permite que una clula pueda interaccionar de forma dinmica con
componentes de la matriz extracelular, o bien con otras clulas. Esto se puede
observar por ejemplo:
En el caso de la adhesin e infiltracin de los leucocitos al endotelio
(extravasacin leucocitaria), en ese proceso se promueve la adherencia entre
estas clulas mediante la interaccin de las integrinas con molculas miembros
de la superfamilia de las inmunoglobulinas, especficamente con la ICAM, que
se encuentran en la superficie de las clulas endoteliales.

La Agregacin Plaquetaria es otro ejemplo de la capacidad de las integrinas de

modificar en forma rpida y reversible su avidez por sus ligandos: Ya que,
normalmente las plaquetas de la sangre circulante no se unen a molculas de
fibringeno en la sangre. Sin embargo, cuando se activan en un sitio de lesin
vascular, las integrinas situadas en la superficie de las plaquetas sufren un
cambio de conformacin que su aumenta afinidad a fibringeno. El enlace de
fibringeno a integrinas activadas provoca agregacin de plaquetas y
taponamiento de la herida.

* Superfamilia de las inmunoglobulinas: I-CAM y N-CAM

Son molculas que deben su nombre al hecho de que poseen una o ms
regiones similares o dominios extracelulares muy semejantes a los de las
molculas de anticuerpos (La molcula de inmunoglobulina posee una
estructura simtrica compuesta por dos cadenas ligeras idnticas y dos
cadenas pesadas tambin idnticas. Ambas, ligeras y pesadas, contienen una
serie de unidades homlogas repetitivas, de 110 aminocidos cada una, que se
pliegan independientemente formando un motivo globular llamado dominio de
inmunoglobulina); pero no son inmunoglobulinas, ya que no poseen la doble
cadena proteica caracterstica de las mismas.
Las molculas de adhesin celular tipo inmunoglobulina pueden ser homoflicas
o heteroflicas, pudiendo unirse a las integrinas o a otras inmunoglobulinas
diferentes. Entre las molculas pertenecientes a esta familia encontramos:
I-CAM (segn sus siglas en ingls son las Molculas de adhesin
intercelular):
Corresponden a glicoprotenas que poseen dos o cinco dominios tipo
inmunoglobulina, una regin transmembranal y una porcin intracitoplsmica
corta. Al igual que en el caso de las integrinas, los ICAM estn asociadas al
citoesqueleto y participan, al interaccionar con su ligando, en la generacin de
seales intracelulares de activacin. La funcin principal de ICAM es servir en
el proceso de adhesin de los leucocitos al endotelio (requisito indispensable
para que se produzca la respuesta inflamatoria). Este proceso de adherencia es
mediado por las molculas de adhesin intercelular (ICAM) presente en el
endotelio que se une a una integrina presente en el leucocito. Dichas
molculas no solo son necesarias para la adhesin de los leucocitos sino
tambin, para su migracin y activacin.
-

Las N-CAM (sus siglas en ingls son las Molculas de adhesin

neuronal):
Corresponde a glicoprotenas homoflicas denominadas molculas de adhesin
celular neural, expresado en la superficie de las neuronas, clulas gliales,
msculo esqueltico y las clulas asesinas naturales. Poseen cinco dominios
extracelulares
tipo inmunoglobulina, un segmento transmembrana y un
pequeo dominio citoplsmico. Las Molculas de adhesin neuronal, como su
nombre lo indica, median la adherencia entre clulas nerviosas, en la
interaccin estrecha entre clulas nerviosas y clulas de sostn que las rodean,
y en la formacin de contactos sinpticos entre las clulas nerviosas y sus
-

clulas especficas. Participan tambin en las diferentes etapas del desarrollo

del sistema nervioso.

*CD44:
(Cluster de diferenciacin 44 o Cmulo de Diferenciacin 44, tambin llamada,
entre sus mltiples nombres, H-CAM) es una glicoproteina transmembrana,
cuyo papel fisiolgico es mantener la estructura de rganos y tejidos a travs
de la adhesin clula-clula y clula-matriz.
Las protenas CD44 son molculas de cadena simple que comprende un
dominio extracelular, un dominio transmembrana, y una cola citoplasmtica. El
principal ligando de esta molcula es el cido Hialurnico, un componente
integral de la matriz extracelular, adems del colgeno, fibronectina
y
laminina.
El CD44 est involucrado en una amplia variedad de eventos celulares
mediados por hialuronato, que se encuentran presente, particularmente, en
Matrices Extracelulares alrededor de clulas migrando y proliferando durante
el desarrollo embrionario, reparacin tisular e inflamacin. Adems, esta
molcula no solo acta en las clulas como anclaje de ligandos extracelulares,
sino que tambin participa en los procesos de transduccin de seal, mediante
su asociacin con el citoesqueleto de actina, lo que permite a la clula
monitorear los cambios en la matriz extracelular que influyen en el
crecimiento, supervivencia y diferenciacin de la misma.
Asimismo, la avidez de CD44 por sus ligandos es tambin variable, teniendo un
papel importante en la migracin de leucocitos del torrente sanguneo hacia
sitios de inflamacin; ya que en la superficie celular en linfocitos, la CD44
puede mediar en la adhesin de los mismos a las clulas endoteliales
vasculares, mediante la unin de cido Hialurnico, y esta interaccin se utiliza
para activar la extravasacin de leucocitos en los sitios de inflamacin.

*Cadherinas
Las cadherinas son glicoprotenas transmembranales Calcio dependientes,
responsables de una adhesin clula-clula, para mantener la integridad de
las estructuras multicelulares. Su estructura fundamental consta de tres
regiones: Una extracelular, formada por cinco dominios y que contiene los
sitios que van a permitir la unin con otras protenas; una transmembranal y
una regin intracelular, que se encuentra en el citoplasma, y que conecta el
citoesqueleto de actina a las cadherinas mediante un complejo de protenas
llamadas cateninas (Complejo cadherinas-cateninas). Las cateninas son
protenas citoplasmticas que regulan la funcin adhesiva de las Cadherinas.
Podemos encontrar dos tipos de cateninas: las alfa-cateninas y las betacateninas; donde, la beta-catenina se une a la cadherina y la Alfa-catenina se
adhiere a los microfilamentos de actina.
Este complejo permite a las cadherinas establecer puentes moleculares entre
las clulas vecinas, formando estructuras de cierre o unin en las regiones de
la membrana donde las clulas hacen contacto.
Existen varios tipos de cadherinas y siendo las ms representativas:

-E-Cadherina: propia de las clulas epiteliales.

-N-Cadherina: propia del tejido neural, se expresa en el cerebro pero tambin
en el msculo cardaco.
- P-Cadherina: encontrada en la placenta.
La accin de las Cadherinas permite la adhesin celular y la mantencin de los
tejidos, la persistencia de los espacios intercelulares, el crecimiento
embrionario, la implantacin de los blastmeros y la morfognesis. Esta
interaccin de miles de clulas, y de molculas de adhesin celular de la
superfamilia de protenas cadherinas, dan lugar a la unin y establecimiento de
vas de interaccin y comunicacin entre estas clulas a travs de las
membranas celulares, permitiendo as, la organizacin e integracin de las
mismas para dar lugar a la formacin del cuerpo.
Como hemos podido observar,
las molculas de adhesin celular
se
encuentran ntimamente relacionadas a la fisiologa de las clulas inmunes,
como los linfocitos, monocitos, macrfagos y granulocitos. Estos receptores
gua actan como puertas selectivas que permiten que las poblaciones
particulares de leucocitos tengan acceso al tejido apropiado, bien sea al
endotelio de los vasos o a los componentes de la matriz extracelular, por lo
tanto ejercen un papel clave tanto en fenmenos normales (por ejemplo el
trfico de clulas linfoides) como patolgicos (en el caso de inflamacin,
trombosis, metstasis de clulas tumorales).
Extravasacin de los Leucocitos:
Uno de los procesos que observamos ntimamente ligados a las molculas de
adhesin celular es la extravasacin de los leucocitos, (que como bien
sabemos es la salida de un fluido, en este caso de la clula, del vaso que lo
contiene) fenmeno en cascada, en donde es necesario que los eventos
iniciales ocurran para que los que les siguen puedan suceder.

El proceso de extravasacin o trfico de leucocitos lo podemos observar en

procesos como la infamacin, e incluye a las siguientes etapas:
1) Interaccin inicial de los leucocitos con el endotelio: En condiciones
fisiolgicas los leucocitos del torrente sanguneo pueden tener contacto con las
clulas endoteliales, pero estos contactos son aleatorios, fugaces y no son
consecuencia de la interaccin entre molculas de adhesin. En una condicin
no fisiolgica, cuando se genera un foco inflamatorio, las clulas endoteliales
que revisten los vasos sanguneos se
vuelven ms adhesivas para los
leucocitos circulantes, debido a la produccin de sustancias quimiotcticas
(Sustancias que induce a determinadas clulas a migrar hacia el rgano diana),
que inducen la activacin de molculas de adhesin, tales como selectinas P y
E sobre la superficie de clulas endoteliales.
2) Rodamiento de leucocitos sobre el endotelio: La expresin de estas
molculas tiene como consecuencia que se incrementa la adherencia de los
leucocitos a las clulas endoteliales, haciendo ms lento el movimiento de los
mismos, pudindose observar que las clulas ruedan lentamente a lo largo

de la pared del vaso, debido a la adherencia transitoria de los leucocitos con

las Selectinas. Asimismo, las Integrinas tambin son capaces de mediar el
rodamiento de leucocitos sobre el endotelio, como consecuencia de su
interaccin con la molcula Mad-Cam-1 (Mucina).
3) Activacin de los leucocitos: El fenmeno de activacin leucocitaria es
aparentemente muy rpido y resulta en la generacin de seales
(desencadenadas por substancias que pueden ser exgenas como pptidos
bacterianos; o endgenos por ejemplo, factor activador de plaquetas) que
inducen la activacin de las integrinas de la membrana para que se enlacen a
molculas IgSF, especficamente las I-CAM que se encuentran sobre la
superficie de las clulas endoteliales, esto se conoce como quimiotaxis (Que es
un tipo de fenmeno en el cual las clulas dirigen sus movimientos de acuerdo
a la concentracin de ciertas sustancias qumicas en su medio ambiente).
4) Adhesin firme al endotelio: Este enlace entre las integrinas y las molculas
I-CAM, causan que los leucocitos detengan su rodamiento y se adhieran
firmemente a la pared del vaso.
5) Extravasacin y migracin transendotelial a tejidos: A continuacin los
leucocitos unidos cambian su forman y se deslizan a travs de la capa
endotelial (extravasacin) al interior del tejido daado. Esto Implica que
ocurran fenmenos de adhesin dinmicos que permitan simultneamente el
movimiento de la clula y su adherencia. Las integrinas, as como las
molculas CD44 estn involucradas.
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Podemos notar entonces, la relacin de las molculas de adhesin con ciertas
patologas, como ya observamos, la inflamacin: que es la forma de
manifestarse de muchas enfermedades, ya que es la respuesta del sistema
inmunolgico a invasores extraos tales como virus y bacterias. Como
respuesta a la infeccin o la lesin, diversas clases de glbulos blancos se
transportan por el torrente sanguneo hasta el lugar de la infeccin y solicitan
ms glbulos blancos. La inflamacin suele ceder cuando la amenaza de
infeccin o lesin desaparece. Por ejemplo, cuando una persona se corta o
tiene gripe, la inflamacin se usa para matar la bacteria o el virus que invade el
cuerpo.
Asimismo se relaciona en la metstasis con el cncer. Sabemos que la
metstasis de las clulas tumorales implica el paso de clulas neoplsicas a la
circulacin y su posterior extravasacin en un sitio diferente al que inici.
Diversas observaciones indican que la migracin y extravasacin de clulas
malignas est tambin determinada por molculas de adhesin intercelular. En
este sentido, la migracin preferencial de clulas neoplsicas (distintos
tumores muestran preferencialmente metstasis a ciertos rganos y tejidos)
pudiese seguir una mecnica similar al de la migracin selectiva de leucocitos.

Tambin podemos observar tal importancia de las molculas de adhesin

celular en enfermedades como la Deficiencia de Adherencia Leucocitaria (DAL).
Las personas con esta enfermedad no producen la subunidad 2 que forma
parte de algunas integrinas de leucocitos. En consecuencia, los leucocitos de
estas personas no pueden adherirse a la capa endotelial de las vnulas, paso
requerido para salir del torrente sanguneo. Estos pacientes sufren frecuentes
infecciones bacterianas que ponen en riesgo su existencia, y que a veces son
mortales. El mejor tratamiento de la enfermedad consiste en trasplante de
mdula sea que suministra al paciente las cepas celulares capaces de formar
leucocitos normales.
Estas caractersticas constituyen la base del efecto Velcro, que permite a las
clulas adherirse dbil pero simultneamente a un gran nmero de molculas
de la matriz extracelular, logrando de este modo explorar su medio ambiente
sin perder totalmente su afinidad con el mismo.
* Efecto Velcro: Sistema basado en que dos tejidos de distinta texturas (una
aterciopelada y otra rgida), se puedan unir y desunir con facilidad; tambin
hoy lo conocemos como una manera de juntar 2 superficies, que aunque son lo
suficientemente resistentes, no se necesita hacer mucha fuerza para separar
ambos lados.

GLOSARIO
1. Glicoprotenas: son molculas compuestas por una protena unida a uno
o varios hidratos de carbono, simples o compuestos.

2. Heterodimro: protena compuesta por dos subunidades diferentes.

3. Inmunoglobulinas: Son glicoprotenas presente en el plasma y otros
lquidos orgnicos, que actan como anticuerpos; es responsable de la
inmunidad humoral.
4. Lectinas: son protenas que se unen a azcares con una elevada
especificidad para cada tipo distinto. Su principal papel est en los
fenmenos de reconocimiento, tanto a nivel molecular como celular.
5. CD44: Cmulo de diferenciacin, este marcador permite que las clulas
se definen en funcin de qu molculas estn presentes en su superficie;
en el caso del CD44 es el de hialuronato.
6. Proteoglicanos: representan una clase especial de glicoprotenas. Son
macromolculas formadas por una protena central, a lo largo de la cual se
asocian,
por
su
extremo
terminal,
numerosas
molculas
de
glicosaminoglicanos.
7. Glicosaminoglicanos: o glucosaminglucanos son unas estructuras
glucdicas, que suponen la fraccin glucdica constituyente de los
proteoglicanos.
8. Glcido: "azcar". Son molculas orgnicas compuestas por carbono,
hidrgeno y oxgeno.
9. Glicosilado: o glucosilada, dcese de la molcula modificada por la
adicin de glucosa.
10.
cido Hialurnico: es un glucosaminoglucano de elevado peso
molecular; es el mayor componente en la matriz extracelular. En seres
humanos destaca su concentracin en las articulaciones, los cartlagos y la
piel.
11.
Fisiologa: (del griego -> physis (naturaleza), logos (conocimiento,
estudio)) Es la ciencia biolgica que estudia las funciones de los seres
orgnicos.
12.

Extravasacin: salida de un fluido del vaso que lo contiene.

13.
Avidez: Definido como la ansia o el deseo muy fuerte e intenso de
tener o conseguir algo.
14.
Hemostasia o hemostasis : es el conjunto de mecanismos aptos
para detener los procesos hemorrgicos, en otras palabras, es la capacidad
que tiene un organismo de hacer que la sangre en estado lquido
permanezca en los vasos sanguneos
15.

Agregacin: Unin o adicin de una parte a un todo.

16.
Peptidasas (Antes conocidas como proteasas) Son enzimas que
rompen los enlaces peptdicos (enlaces de amino y carboxilo de los
aminocidos) de las protenas.

17.

Protelisis: es la degradacin de protenas.

18.
Ion: es una partcula cargada elctricamente constituida por un
tomo o molcula que no es elctricamente neutra.
19.
Pptido:
sustancia
orgnica,
cuyas
molculas
son
estructuralmente similares a las de las protenas, aunque ms pequeas y
ms livianas.
20.

Endgeno: algo que es originado dentro de una cosa.

21.

Exgeno: quiere decir causado por algo por fuera del cuerpo.

22.Factor activador de plaquetas: Es un proceso desencadenado por un

fosfolpido como un potente estimulador de la agregacin Plaquetaria,
tiene mltiples efectos entre los cuales destaca su papel en la
inflamacin y en la respuesta alrgica.
23.Plaquetas: son fragmentos citoplasmticos pequeos, irregulares y
carentes de ncleo, derivados de la fragmentacin de sus clulas
precursoras, los megacariocitos.
24.Dominio proteico: es la zona de la protena donde se halla mayor
densidad. Es decir, donde hay ms plegamientos. Una cadena
polipptidica puede tener uno o ms dominios. Si una protena est
formada por ms de una cadena polipptidica, los dominios de cada
cadena de polipptidos son sus dominios. Inclusive una protena
formada por ms de una cadena polipptidica puede tener un solo
dominio, compartido por las cadenas de polipptidos.
Un dominio proteico puede ser funcional si es una unidad modular de
la protena que lleva a cabo una funcin bioqumica determinada, y
estructural si se refiere a un componente estable de la estructura
25.Neoplasia: (nuevo crecimiento en griego), es el proceso de proliferacin
anormal (multiplicacin abundantemente) de clulas en un tejido u
rgano que desemboca en la formacin de un neoplasma.
-plasia Se aade a la raz de las palabras para significar "formacin",
"desarrollo" o "crecimiento". Hiperplasia (crecimiento celular excesivo).
-plasma Se aade a la raz de las palabras para significar "crecimiento",
"sustancia" o "formacin". Citoplasma, sustancia de una clula.