AMILOIDOSIS

Resumen La amiloidosis es una enfermedad por depsito de protenas de

configuracin anormal que puede tener diversas etiologas y manifestaciones clnicas.
Existen formas primarias, secundarias y hereditarias, asocindose cada una a un tipo
especial de protena precursora que originar a la fibrilla amilodea. Dependiendo del
rgano afectado y de la magnitud de la infiltracin ser la expresin clnica y
pronstico a futuro. Existen varios mtodos diagns-ticos, siendo hasta ahora la tincion
de Rojo Congo y la visualizacin de una birrefrigencia verde-manzana
patognomnicas de esta enfermedad. Los tratamientos disponibles en la actualidad
tienen el inconveniente de tener alta toxicidad a nivel medular, siendo potencialmente
carcinognicos; por esta razn se han realizado importantes avances en crear agentes
que intervienen en cada proceso de formacin de la fibrilla. La inmunoterapia dirigida
contra eptopes especficos ha demostrado ser altamente efectiva en modelos
experimentales, estando prximos a ser aplicados en ensayos clnicos en humanos.
INTRODUCCIN La amiloidosis constituye un grupo de enfermedades en las cuales
existe depsito de protenas en forma de fibrillas insolubles en diversos tejidos; tiene
manifestacio-nes sistmicas, localizadas, cerebral o extracerebrales. La amiloidosis
sistmica puede ser heredada o adquirida, y al menos 20 protenas diferentes forman
fibrillas amilodeas in vivo. A pesar de la heterogeneidad de estos precursores
proteicos, la morfologa ultraestructural y las propiedades histoqumicas de las fibrillas
son muy similares) El amiloide es una protena anormal que resulta en
conformaciones extensas de hojas plegadas B Esto le otorga sus propiedades
fisicoqumicas distintivas, como su relativa estabilidad, resistencia a protelisis y su
habilidad para unir molculas del colorante Rojo Congo, resultando en la
patognomnica birrefringencia verde-manzana cuando se observa bajo microscopio
con luz polarizada.
Por microscopia electrnica se ha determinado que el amiloide est compuesto de
fibrillas de 8-12 nm de espesor y de longitud indefinida. Causa enfermedad cuando se
acumula en el espacio extracelular ocasionando alteracin de las estructuras,
integridad y funcin de los tejidos y rganos afectados. La historia natural de esta
enfermedad es usualmente de acumulacin progresiva, lo que refleja que el depsito
del material fibrilar es ms rpido que su remocin. La clasificacin actual del amiloide
se basa en el pre-cursor proteico de la fibrilla amilodea. Por convencin, el tipo
amilodeo se designa A seguido de una abreviacin derivada del nombre de la protena
precursora de la fibrilla amilodea.
Aunque muchas de las condiciones que subyacen a la amiloidosis sistmica son
progresivas, existen numerosos reportes que describen una regresin del amiloide
cuando la enfermedad subyacente ha sido exitosamente tratada
CLASIFICACIN DE LA AMILOIDOSIS
1) Amiloidosis AL o amiloidosis primaria: La amiloidosis primaria es una discrasia
de clulas plasmticas caracterizada por un exceso de produccin de cadenas livianas
anormales de hununoglobulinas.om Deriva de una cadena liviana de inmunoglobulina
o de un fragmento de ella. Se asocia con desrdenes linfoproliferativos de clulas B,
tales como mieloma mltiple, linfomas y macroglobulinemia, siendo las gammapatas
monoclonales de tipo IgM las ms comnmente asociadas con amiloidosis. Tanto en

Estados Unidos como a nivel occidental, la amiloidosis AL es el tipo ms prevalente,

con una relacin hombre-mujer de 2:1.
Las manifestaciones clnicas son muy variables, pero la mayora de los individuos
afectados fallecen de falla cardaca, uremia o neuropata autonmica. La sobrevida
media es de seis a 15 meses y la tasa de sobrevida a 10 aos es inferior al 5%(0)
2) Amiloidosis AA o secundaria: Es comn en pacientes en vas de desarrollo,
comprendiendo el 45% de las amiloidosis sistmicas.
Clsicamente la amiloidosis AA es secundaria a procesos inflamatorios crnicos, como
las artritis inflamatorias crnicas y las infecciones prolongadas. Tambin se ha
reportado una asociacin con usuarios de drogas y el SIDA. La protena amilodea
deriva del clivaje de fragmentos de una protena de fase aguda, SAA (amiloide srico
A), la cual es sobrerregulada en procesos inflamatorios crnicos, bajo la influencia de
IL-1, 1L-6 y TNF-a.0) Este tipo de amiloidosis sistmica usualmente se presenta con
proteinuria, seguido de una falla renal progresiva, a menudo acompaado de sndrome
nefrtico. La afectacin heptica y la neuropata autonmica ocurren tardamente, y el
compromiso cardaco es raro) El pronstico depende del grado de disfuncin renal y
si el proceso inflamatorio subyacente puede ser suprimido, teniendo en esto las drogas
biolgicas un rol impor-tante.
Se ha visto una asociacin entre la Fiebre Mediterrnea Familiar (FMF) y amiloidosis
AA. La FMF es el prototipo de las fiebres peridicas familiares, tambin llamadas
sndromes autoinfiamatorios, y se asocian a defectos genticos en varias molculas
involucradas en la inmunidad innata.
3) Amiloidosis asociada a dilisis: Pacientes que estn por tiempo prolongado en
dilisis pueden desarrollar amiloidosis derivada de la B2 microglobulina.
4) Amiloidosis hereditaria: Son formas autosmicas dominantes; aunque tambin
pueden ocurrir mutaciones de novo, el fenotipo puede variar significativamente debido
a diferencias en la penetracin gnica. Actualmente las fibrillas amilodeas derivadas
de variantes genticas de ATTR (transtiretinas) es el tipo ms comn de amiloidosis
hereditarias en Estados Unidos, habindose identificado ms de 100 mutaciones. La
ATTR se asocia a polineuropata y afectacin cardaca; la afectacin renal puede ser
clnicamente silente. El amiloide derivado de la cadena alfa del fibringeno A (AFib)
parece ser la forma ms comn de amiloidosis hereditaria en Inglaterra y norte de
Europa. Afecta selectivamente al glomrulo, llevando a su completa oblitera-cin y a
una rpida falla renal .2> Otro tipo de amiloide es el derivado de una mutacin de la
lisozima (ALys) que puede ocasionar complicaciones renales, gastrointestinales o
hemorrgicas (2) La amiloidosis derivada de la apolipoprotena AI (AApo AI) se
caracteriza por depsito extraglomerular, medular e insuficiencia renal ms que
proteinuria.0)
5) Amiloidosis rgano especfica: Se puede aislar depsito de amiloide de diversos
rganos, tales como piel, ojos, corazn, pncreas y tracto genitourinario. La forma ms
comn y clnicamente importante de este subtipo ocurre en pacientes con enfermedad
de Alzheimer. En esta patologa las placas y vasos cerebrales estn compuestos de la
protena beta (Ab), la cual deriva de una protena precursora amilodea (APP).
MANIFESTACIONES CLINICAS

El tipo de precursor proteico, la distribucin tisular y la cantidad de depsito de

amiloide determinan las manifestaciones clnicas. En amiloidosis AL y AA los
principales sitios de depsito de amiloide son los riones, corazn e hgado.
1) Enfermedad renal: Se puede presentar desde una proteinuria asintomtica hasta
un sndrome nefrtico. Tambin se observan grados variables de disfuncin renal.
2) Cardiomiopata restrictiva: Existe disfuncin sistlica y diastlica que llevan a
sntomas de insuficiencia cardaca. Se pueden observar alteraciones de la conduccin,
tales como arritmias y bloqueos cardacos que causan sncope y muerte sbita. Los
cuadros anginosos e infartos se deben a la acumulacin de amiloide en las arterias
coronarias.
3) Enfermedad gastrointestinal: Se observan hepatomegalia con esplenomegalia o
sin ella, hemorragia digestiva debido a la fragilidad vascular y prdida de respuesta
vasomotora, gastroparesia, constipacin, malabsorcin y dismotilidad intestinal que
puede ocasionar pseudoobstruccin intestinal. (4) 4) Alteraciones neurolgicas: Puede
haber neuropatas perifricas mixtas sensitivas y motoras y/o neuropatas
autonmicas, que ocasionan sntomas como parestesias,

2) LABORATORIO INMUNOLGICO
Cuantificacin de inmunoglobulinas: En el caso de neoplasias como mieloma
mltiple, se observan una sobreproduccin de un subtipo de inmunoglobulina y una
hipogammaglobulinemia secundaria.
Electroforesis de protenas: Objetiva la presencia de un pick monoclonal,
hipoproteinemia, hipoalbuminemia o signos sugerentes de procesos inflamatorios.
Inmunofljacin en suero y orina: Permite identificar el subtipo de inmunoglobulina o
la presencia de cadenas livianas causantes del depsito amilodeo. Se ha reportado
una clara predominancia de cadenas lambda sobre kappa tanto en suero como en
orina-m Anticuerpos especficos: Factor reumatodeo, anti-CCP, ya que la
amiloidosis puede observarse en patolo-gas inflamatorias crnicas, como la artritis
reumatodea del adulto y juvenil.
3) EXMENES ESPECFICOS
lindn de Rojo Congo: Es el gold standard en el diagnstico de amiloidosis Bajo
microscopia con luz polarizada se observa una birrefringencia verde-manzana
patognomnica.
Aspiracin de grasa subcutnea: Es un mtodo simple, barato y seguro. El
depsito de amiloide en el tejido graso abdominal se ve exclusivamente en la
amiloidosis sistmica. La especificidad es aproximadamente 100% y la sensibilidad
vara entre 52%-88%. Este amplio rango se atribuye a la cantidad obtenida de tejido
graso, diferencias en la experiencia con la tincin, caractersticas del paciente, tamao
del grupo estudiado y tipo de amiloidosis sistmica. La sensibilidad de la aspiracin de
tejido graso es mejor que la de biopsia rectal; de hecho, si el tejido graso es negativo
para amiloide, los beneficios de hacer una biopsia rectal posterior son muy bajos. Por

lo tanto, si la sospecha es alta, el prximo paso es una biopsia directa del rgano
afectado.
La sensibilidad de la mdula sea es 63%, mientras que la del rin, hgado y corazn
es 87%-98%. Es el mtodo preferido a usar cuando se est investigando amiloidosis.
(5) Biopsia de recto o mucosa gingival: Son procedimientos invasivos que pueden
ocasionar complicaciones. Adems, no se han reportado mayores beneficios en
relacin a la aspiracin de grasa subcutnea.0) Biopsia de rgano afectado: til en
los casos de alta sospecha y con grasa subcutnea negativa.
Electrocardiograma: Hallazgos caractersticos son los voltajes bajos en extremidades,
alteraciones en la conduccin, patrones de pseudoinfartos, signos de hipertrofia
auricular y ventricular.<') Ecocardiograffa: Hipertrofia simtrica de las paredes
ventriculares izquierdas, cntaras ventriculares pequeas, hipertrofia septal y valvular,
aurculas dilatadas, apariencia de "cielo estrellado" del miocardio BNP o pptido
natriurtico cerebral: Es un valioso marcador de disfuncin ventricular: se usa para
evaluar el compromiso cardaco y, por lo tanto, el pronstico en pacientes con
amiloidosis AL. Es ms sensible que los parmetros ecocardiogrficos convencionales
en detectar mejora clnica, monitorizacin de la terapia o empeoramiento de la
miocardiopata amilodea. Tiene una sensibilidad de 93,3% y especificidad de 90,1%.4
Cinfigrafa con Tc99m aprotinina: Tiene una sen-sibilidad de 95% y especificidad de
97% en detectar amiloidosis cardaca, pero es incmoda, cara y no dis-ponible
fcilmente .4
Inmunofluorescencia: Tcnica de eleccin para tipifi-car el tipo de amiloide, evitando
la contaminacin por otras protenas .(2)
4) TRATAMIENTO
La base del tratamiento depender del tipo de amiloidosis. Para la amiloidosis AL
consiste en erradicar la clula plasmtica clonal que est produciendo la cadena
liviana amiloidognica. Para ello se ha propuesto utilizar altas dosis de melfaln
endovenoso seguido de trasplante autlogo de clulas madres (SCT), lo que ha
demostrado una respuesta hematolgica completa en el 25%-50% de los pacientes (9)
El inconveniente de este tipo de tratamiento es la alta toxicidad que conlleva, con un
mortalidad asociada de un 12% a 14% en pacientes sometidos a SCT y que puede ser
mayor en aquellos con compromiso cardaco .41)
La terapia estndar es la combinacin de melfaln y prednisona en ciclos repetidos por
12 a 24 meses ('2) El uso de dexametasona en altas dosis es menos txico que
melfaln y prednisona, con una tasa de respuesta similar. La combinacin de
dexametasona en altas dosis y melfaln es ms efectiva para pacientes no candidatos
a SCT." Esquemas de terapia de rescate como VAD (vincristina, doxorubicina,
dexametasona) o C-VAD (ciclofosfamida ms VAD) se han usado en formas
severas.02) Otras alternativas son el uso de talidomida o lenalido-mida, drogas con
propiedades antiangiognicas e inmunomoduladoras. A menudo se administran en
conjunto con los corticoides no slo como de primera lnea, sino tambin como terapia
de rescate cuando la respuesta a altas dosis de melfaln es inadecuada (23) Se han
realizado avances en inmunoterapia aplicados a modelos murinos portadores de
amiloidomas humanos con el uso de anticuerpos, monoclonales murino y quimrico
(11-1F4) que reconoce eptopes presentes en fibrillas amilodeas AL. Estos

anticuerpos opsonizan las fibrillas amilodeas, atraen y activan a neutrfilos mediante

la inte-raccin entre sus receptores Fc y la porcin Fc del anti-cuerpo, produciendo la
liberacin de enzimas proteolticas y radicales libres que llevarn a la amiloidolisis.03.
14' 18) Esto ha sentado las bases para un eventual ensayo clnico en fase 1/11 en
pacientes con amiloidosis AL.
El bortezomib es un inhibidor selectivo del proteasoma con actividad probada en el
mieloma mltiple. El proteasoma es un complejo multicataltico que degrada protenas
intracelulares crticas para la divisin, crecimiento y supervivencia celular.
Normalmente el factor nuclear kB (NFkB) est unido a su inhibidor (11(B) en el
citoplasma, pero ante situaciones de injuria celular se separan e 1kB es degradado por
el proteasoma, permitiendo la traslocacin nuclear de NFIcB y la consiguiente
activacin de mltiples genes involucrados en la produccin de citoquinas, molculas
de adhesin y proliferacin celular. El bortezomib producira, por lo tanto, una
inhibicin funcional del NFkB, interfiriendo con la sealizacin intracelular, induciendo
apoptosis celular y un efecto antiangiognico. Cabe sealar que estudios han
demostrado un sinergismo significativo in vitro e in vivo al combinarlo con dexametasona.07)
Estudios realizados en la molcula CD32B, que es un receptor Fc de baja afinidad
expresado en alta proporcin en clulas plasmticas de pacientes con amiloidosis AL,
han planteado que podra servir como target para terapia con anticuerpos
monoclonales. Esta afirmacin se apoya en el xito de esta terapia con anticuerpos en
modelos murinos portadores de un xenoinjerto de linfoma humano CD32B+.('9) En la
amiloidosis AA el tratamiento consiste en mejorar la enfermedad inflamatoria
subyacente. En pacientes con fiebre mediterrnea familiar (FMF) el uso de colchicina a
largo plazo evita el desarrollo de amiloidosis en muchos pacientes?" Tambin se han
usado antagonistas del TNF que llevaran a la supresin de la produccin de SAA, y
por lo tanto, a la reduccin de la formacin de amiloide.(25) Una alternativa de
tratamiento ya usada en ensayos clnicos, es la inhibicin de la fibrilognesis usando
molculas pequeas que tienen estructura similar a motivos de glicosaminoglicanos (GAG),
tales como el Eprodisato.(24 '6) ste es una molcula sulfonatada de bajo peso
molecular cargada negativamente con estructura similar al heparn sulfato. Ejerce su
accin interfiriendo la interaccin entre GAG y la protena amilodea, reduciendo la
formacin de nuevo amiloide y disminuyendo la estabilidad de los depsitos de
amiloide existentes. Se podra aplicar en las formas AL, familiar y en la asociada a
enfermedad de Alzheimer.(9, 15. 16) En las formas hereditarias en pacientes con
amiloidosis TTR el trasplante heptico se considera el tratamiento definitivo de la
enfermedad. Desafortunadamente el depsito de amiloide puede persistir, ya que el
nuevo TRR sintetizado se depositara en los sitios preexistentes de amiloide; sin
embargo, la progresin clnica sera mucho ms lenta."
Se han identificado molculas pequeas que pueden estabilizar los precursores
proteicos en su conformacin nativa y, por lo tanto, evitar la generacin de variantes
plegadas. Uno de ellos es un antiinflamatorio no esteroidal llamado Diflunisal, que est
actualmente cn ensayos clnicos. 2 9' 19)

FACTORES PRONSTICOS Los factores que influencian la sobrevida en los

pacientes afectados son: la edad, el tipo de amiloidosis, compromiso cardaco, nivel de
creatinina srica9 Las aberraciones cromosmicas han emergido como un importante
factor pronstico y patognico en los trastornos de clulas plasmticas. Es as como la
traslocacin 1(11;14) fue la alteracin ms frecuente en pacientes con amiloidosis AL
(47%). Otras encontradas fueron una delecin en 13qI4 y ganancia en 1q21,
asocindose esto ltimo a una alta progresin a mieloma mltiple. Sin embargo, estas
alteraciones no influencian directamente la amiloidogenicidad ni determinan el patrn o
severidad del rgano afectado. Est pendiente evaluar su valor pronstico en relacin
a lograr remisin hematolgica postratamiento.
5) CONCLUSIONES La amiloidosis en sus mltiples formas de expresin puede tener
manifestaciones sistmicas y localizadas. De la magnitud del compromiso de los
distintos rganos depender la afectacin de su funcionalidad y de la expectativa de
vida de estos pacientes. Existen mltiples tcnicas diagnsticas que ayudan a evaluar
la presencia y extensin del compromiso sistmico. A los tratamientos actuales se han
sumado nuevas terapias que apuntan a cada uno de los pasos en la formacin de la
fibrilla amiloidognica, incluso cuando ya est establecida. La inmunoterapia con
anticuerpos monoclonales se presenta como una terapia promisoria para los pacientes
con amiloidosis AL y AA, generando grandes expectativas en aumentar la sobrevida.