Gua de Referencia

Rpida
Diagnstico y Tratamiento de la
Nefropata lpica en pacientes
mayores de 18 aos de edad

GPC
Gua de Prctica Clnica
Nmero de Registro: IMSS -173-09

Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos

Gua de Referencia Rpida

M32.1 Lupus Eritematoso Sistmico con compromiso de rganos o sistemas
GPC
Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos
de Edad
ISBN: 978-607-7790-76-1

DEFINICIN
La nefritis lpica (NL) constituye una de las principales manifestaciones clnicas del paciente con lupus
eritematoso sistmico (LES) y representa un predictor de pobre pronstico que influye en la morbilidad y
mortalidad de manera directa e indirecta a travs de las complicaciones derivadas del manejo inmunosupresor.
Aproximadamente dos tercios de los pacientes tienen compromiso renal en algn momento de su enfermedad.
La prevalencia en el momento del diagnstico de LES es del 16% y alcanza una prevalencia del 60%,
usualmente dentro de los primeros 5 aos de presentacin de la enfermedad. La presentacin clnica es
variable y se manifiesta desde una proteinuria leve asintomtica hasta una glomerulonefritis rpidamente
progresiva, con insuficiencia renal. Es importante destacar que la mayora de los pacientes con nefropata lpica
tienen evidencia histolgica de dao renal, aunque muchos de ellos no presentan hallazgos clnicos sugestivos
de compromiso renal (nefritis silente).
Criterios para determinar nefritis lpica con una sensibilidad > 95% (Wallace DJ, 1982)
Al menos uno de los siguientes debe estar presente:
1. Biopsia renal que demuestre glomerulonefritis mesangial clase IIb, proliferativa focal, proliferativa difusa o
membranosa.
2. Disminucin del 30% en la depuracin de creatinina en un perodo de un ao en un paciente con lupus
activo.
3. Proteinuria > 1 gramo en orina de 24 horas.
De igual manera, al menos tres de los siguientes criterios, durante un perodo de seguimiento de 12 meses,
permiten hacer un diagnstico de nefritis lpica:
1. Albmina srica < 3 g/dl.
2. Proteinuria sostenida de 2+ a 4+.
3. Cuerpos ovales grasos o cilindros granulosos, hialinos o eritrocitarios en orina.
4. Hematuria persistente (> cinco eritrocitos por campo de alto poder en orina).
Por cada uno de los criterios mencionado se deben excluir otras causas.
Con base en los criterios del Colegio Americano de Reumatologa (ACR), la enfermedad renal se establece si
hay proteinuria persistente (>0,5g/d o >3+) o cilindros celulares de cualquier tipo. (Hochberg MC, 1997).

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Diagnstico clnico y estudios complementarios

La evaluacin de un paciente con LES y afeccin renal requiere de la participacin coordinada de un

equipo transdisciplinario conformado por: reumatlogo, mdico internista, nefrlogo, psiclogo y
patlogo, quienes deben participar de forma activa en el diagnstico, tratamiento y seguimiento a
corto, mediano y largo plazo del paciente con afeccin renal.
Los pacientes con LES y afeccin renal pueden presentar de forma insidiosa hematuria asintomtica y
proteinuria. En algunos estudios se han reportado datos clnicos y/o analticos de insuficiencia renal
aguda, sndrome nefrtico o glomerulonefritis rpidamente progresiva
La deteccin temprana de afeccin renal en pacientes con LES requiere de una vigilancia estrecha con
el objetivo de identificar alteraciones del flujo y sedimento urinario, edema perifrico, proteinuria,
hematuria microscpica e hipertensin arterial sistmica.
Dentro de las caractersticas clnicas de pacientes con nefritis lpica se ha reportado: proteinuria
(100%), sndrome nefrtico (45-65%), cilindros granulares (30%), cilindros eritrocitarios (10%),
hematuria microscpica (80%), hematuria macroscpica (1 a 2%), funcin renal disminuida (40 a
80%), falla renal aguda (1 a 2%) e hipertensin arterial sistmica (15 a 50%).
En el estudio del paciente con sospecha de afeccin renal, se debe solicitar muestra urinaria matutina.
Es importante considerar que los cilindros urinarios tienden a desintegrase ante un ph urinario alcalino
y los eritrocitos tienden a lisarse si se mantienen en una muestra urinaria hipotnica.
Es importante realizar un estudio microscpico detallado del sedimento urinario debido a que puede
proporcionar informacin trascendente acerca del tipo y gravedad de la afeccin renal.
La adecuada interpretacin de un examen general de orina, requiere de dos aspectos bsicos: en primer
lugar, un anlisis inmediato de la muestra (dentro de los primeros 30 minutos), que limite el
sobrecrecimiento bacteriano y, en segundo lugar, evitar la refrigeracin de las muestras, debido a que
se puede inducir precipitacin de cristales.
Se pueden presentar de forma insidiosa hematuria asintomtica y proteinuria. En algunos estudios se
han reportado datos clnicos y/o analticos de insuficiencia renal aguda, sndrome nefrtico o
glomerulonefritis rpidamente progresiva.
Se recomienda que durante el estudio y exploracin fsica del paciente con afeccin renal se investigue
la presencia de edema, hipertensin arterial sistmica, incremento del nitrgeno ureico y creatinina
srica, incremento de proteinuria en orina de 24 horas y disminucin de nivel de albmina srica
debido a que se asocian con un peor desenlace de la funcin renal y correlacionan con glomerulopatas
grado IV y V segn la OMS
La hematuria o piuria estril por s solas pueden traducir dao renal glomerular temprano y si se aade
proteinuria se incrementa el valor predictivo para el desarrollo de la glomerulonefritis lpica.
La identificacin de hematuria microscpica puede ser un indicio de una patologa significativa,
incluyendo infeccin, neoplasia u otra forma de dao renal.
La morfologa de los eritrocitos urinarios ayuda a distinguir trastornos del tracto urinario superior e
inferior. Los eritrocitos dismrficos indican inflamacin glomerular o enfermedad tbulo intersticial,
mientras que los eritrocitos isomrficos pueden sugerir sangrado del tracto inferior, el cual puede ser
debido a infeccin, litiasis o tumor.
La proteinuria es un hallazgo que indica presencia de enfermedad glomerular lpica y no
necesariamente gravedad. En general, la proteinuria en rangos nefrticos 3.5 gramos/da refleja
afeccin difusa de la pared capilar glomerular y se observa en pacientes con glomrulonefritis
proliferativa difusa o membranosa.
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La determinacin de creatinina srica, es un indicador prctico para identificar anormalidades en la tasa

de filtracin glomerular; sin embargo, es poco sensible, su nivel srico se modifica en funcin de la
masa muscular, edad y tasa de filtracin glomerular.
La depuracin de creatinina es un auxiliar en la evaluacin del filtrado glomerular; sin embargo, se
recomienda considerar los factores que afectan la concentracin srica de creatinina (edad, masa
muscular, etc.). Cuando se requiere de medir con precisin el filtrado glomerular, una alternativa es
realizar un gamagrama con DTPA.
Una tasa de filtracin glomerular estimada menor de 60 ml/ min /1.73m2 se asocia con incremento
en el riesgo de deterioro de la funcin renal, progresin a falla renal y muerte prematura por
enfermedad cardiovascular.
El ultrasonido renal es un estudio de imagen de primera lnea en la evaluacin del paciente con
enfermedad renal, que permite identificar trastornos obstructivos, evaluar el tamao y la simetra renal
e identificar enfermedad poliqustica.
En la evaluacin de la funcin renal y el seguimiento del paciente con nefritis lpica se recomienda
solicitar: examen general de orina, citologa urinaria, determinacin de creatinina srica, determinacin
de creatinina y proteinuria en orina de 24 horas, ultrasonido renal, determinacin de anticuerpos antiDNA de doble cadena, C3, C4 y anti-C1q.

FACTORES DE RIESGO Y FACTORES PRONSTICO

La nefritis lpica y sus complicaciones constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad en

pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES).
Hasta el 60% de los pacientes con LES desarrollan afeccin renal, usualmente dentro de los primeros 5
aos de presentacin de la enfermedad. De estos pacientes, entre el 10-20% desarrollan enfermedad
renal terminal.
Durante la evaluacin inicial y de seguimiento del paciente con nefritis lpica, se recomienda investigar
de forma intencionada factores de riesgo de progresin de la nefritis lpica, tales como: grupo tnico,
estado socioeconmico, retraso entre la presentacin de la nefritis lpica, hallazgos de la biopsia renal,
elevacin de la creatinina srica y nmero de exacerbaciones renales.
La determinacin de factores pronstico en las enfermedades reumticas tiene dos metas importantes:
a) ayudar al mdico a identificar pacientes con alto riesgo de dao a rgano mayor que requieren
tratamiento intensivo y b) permite influir sobre factores de riesgo modificables permitiendo un mejor
pronstico.
Los factores clnicos asociados con pobre desenlace renal: gnero masculino, raza negra, hipertensin
arterial sistmica, tabaquismo, proteinuria e hipocomplementemia.(cuadro I)
La prevalencia e incidencia de nefritis lpica es mayor en pacientes con etnia afro-caribea e indoasitica en comparacin a la poblacin caucsica.
Los pacientes con glomrulonefritis proliferativa o membranosa (Clase III, IV y V de la OMS) tienen un
riesgo mayor de desarrollar insuficiencia renal. (cuadro II)
En pacientes con diagnstico establecido de LES, constituyen factores de riesgo para el desarrollo de
nefritis lpica: la tnia hispana (OR 2.71 a 6.87, IC 95% 1.07 a 6.87, p<0.04) o afro-americana (OR
3.13 IC 95% 1.21 a 8.09.p<0.02), presencia de anticuerpos anti-DNA de doble cadena (OR 3.14 IC
95% 1.50 a 6.57, p<0.0001) y anticuerpos anti-RNP (OR 4.24 IC 95% 1.98 a 9.07, p<0.0001).
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El retraso en el diagnstico de afeccin renal es uno de los principales predictores de pobre desenlace
de la funcin renal.
El ndice histolgico de cronicidad es un importante predictor de desenlace de la funcin renal en
pacientes con nefritis lpica. (cuadro III)
Estudios clnico-patolgicos han demostrado que el dao intersticial crnico es el mejor predictor de
insuficiencia renal terminal.
Los factores predictores de enfermedad renal crnica en pacientes con nefritis lpica son: creatinina
srica (RR 2.86 IC 95% 2.0-4.1,p=0.0001), presencia de anticuerpos anti-Ro (RR 2.35 IC 95% 1.1 4.8, p=0.02 y nefritis lpica Clase III 50% Clase V (RR 2.77 IC 95% 1.3 - 5.9, p=0.007).
El riesgo de desarrollar insuficiencia renal es mayor en pacientes que presentan una creatinina srica
>1.5 mg/dl, anemia e hipertensin arterial sistmica.
El nivel de hematocrito menor del 20% es un importante predictor de pobre desenlace de la funcin
renal en pacientes con nefritis lpica.
Las variables predictoras de muerte y enfermedad renal terminal incluyen: edad > 50 aos (RR 3.3 IC
95% 1.6 - 7.0, p=0.002), creatinina srica (RR 2.32 IC 95% 1.7 - 3.1, p=0.0001) y raza no blanca
(RR 2.28 IC 95% 1.22 - 4.27, p< 0.01).
Los factores de riesgo asociados con deterioro de la funcin renal, manifestado por presencia o
incremento de proteinuria son: la edad especficamente jvenes (OR 1.013 IC95% 1.001 a 1.024,
p<0.0334) y la presencia de anticuerpos anti-DNA de doble cadena (OR 1.554 IC 95% 1.149 2.100, p<0.0042).
El gnero femenino y la premenopausia son factores predictores de exacerbacin (actividad) de la
nefritis lpica.
Una tasa de filtracin glomerular basal reducida correlaciona con un peor desenlace de la funcin renal.
La persistencia de signos nefrticos y actividad renal estn asociados con un pobre desenlace renal.
La remisin completa es un predictor de buen desenlace renal, mientras que la persistencia de signos
nefrticos y actividad renal estn asociados con un pobre desenlace renal
Los factores que se asocian a buen desenlace renal incluyen: alcanzar remisin renal completa,
ausencia de exacerbaciones nefrticas y su completa reversibilidad despus del tratamiento.
Los pacientes con LES que presentan anticuerpos anti-DNA de doble cadena y anti-Smith estn en
riesgo de presentar nefritis lpica, por lo que en este grupo de pacientes se recomienda tener un
seguimiento estrecho de la funcin renal
La determinacin de anticuerpos anti-DNA de doble cadena y fracciones C3 y C4 del complemento son
marcadores tiles para evaluar actividad de la enfermedad renal
Los anticuerpos antifosfolpido afectan de forma adversa el desenlace de la funcin renal debido a un
incremento en el riesgo de trombosis renal. Existe evidencia de que los pacientes con nefritis lpica
tienen una frecuencia elevada (44 al 56%) de anticuerpos antifosfolpidos. Estos anticuerpos se han
asociado con incremento en la mortalidad de los pacientes, ya que afectan la circulacin micro y
macrovascular del rin.
Se recomienda evaluar dentro de los factores pronsticos adversos de nefritis lpica los siguientes
datos: histologa renal (glomerulonefritis proliferativa difusa, lesiones glomerulares y tbulo
intersticiales activas as como lesin parenquimatosa crnica), caractersticas clnicas y bioqumicas
(creatinina elevada, proteinuria e hipertensin arterial), curso de la enfermedad (pobre respuesta a
tratamiento inicial y frecuencia de exacerbaciones) entre otros como el gnero masculino, tnia afroamericana, tabaquismo y retraso entre la presentacin de la enfermedad renal y la realizacin de la
biopsia.
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CLASIFICACIN DE LA NEFROPATA LPICA Y ESTUDIO

HISTOPATOLGICO

En pacientes con sospecha de nefritis lpica, la biopsia renal es til para: confirmar el diagnstico,
evaluar la actividad y cronicidad de la enfermedad, determinar el pronstico (riesgo de desarrollar
enfermedad renal progresiva) y elegir el tratamiento inmunosupresor ms apropiado.
Se recomienda considerar la realizacin de biopsia renal en pacientes con LES que presentan hematuria
microscpica y proteinuria persistente.
Debe realizarse biopsia renal en todos los pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) que
presenten hematuria glomerular, proteinuria >0.5 gramo/da, deterioro de la funcin renal, sndrome
nefrtico y/o nefrtico, o sedimento urinario activo. Los hallazgos de la biopsia renal permitirn
establecer o clasificar la gravedad de la nefritis lpica, determinar el pronstico renal a corto y largo
plazo; y apoyar en la toma de decisin de inicio de tratamiento citotxico y/o su modificacin.
(cuadro V)
Antes de realizar una biopsia renal, se recomienda evaluar por ultrasonografa la morfologa y el
tamao del rin. Un tamao estimado menor de tres cuartos del tamao normal esperado constituye
una contraindicacin relativa para realizar la biopsia.
Previo a la realizacin de una biopsia renal se debe investigar la presencia de infeccin activa del
sistema urinario as como la presencia de ditesis hemorrgica (alteraciones en los tiempos de
coagulacin y cuenta plaquetaria)
Se debe evitar el consumo de acido acetil saliclico, otros antiinflamatorios no esteroideos, as como
anticoagulantes orales al menos una semana antes de realizar la biopsia renal. Es prioritario un control
y vigilancia estricta de la presin arterial.
Es importante enfatizar que una biopsia renal proporciona informacin de lesiones renales agudas y
crnicas en un momento en el tiempo, existiendo la posibilidad de transformacin de una lesin a otra
de forma espontnea o como resultado del tratamiento
Los factores de riesgo ms claramente asociados con la presencia de sangrado post-biopsia son:
hipertensin arterial (presin arterial diastlica >90 mmHg), situacin clnica muy frecuente en
nefrpatas, y los trastornos de la coagulacin.
El objetivo del control post-biopsia es evitar la aparicin de complicaciones mayores y, en el caso de
que se produzcan, se debe identificar y tratarlas de inmediato. Se sugiere ingreso hospitalario de 12 a
24 horas, (el 90% de las complicaciones mayores aparecen durante las primeras 12 horas). Durante la
estancia se debe mantener reposo en cama, control de signos vitales cada hora las primeras 4 y cada 6
hasta las 24 horas, ayuno de 6 horas, vigilar uresis para valorar hematuria, control del hematocrito a las
6 y a las 24 horas.
Las contraindicaciones para realizar biopsia renal son: absolutas (ditesis hemorrgica, hipertensin
grave no controlable) y relativas (rin nico, paciente no colaborador, enfermedad renal avanzada
con rin pequeo u obstruido de forma bilateral y obesidad mrbida).
Es importante precisar que la distribucin de las lesiones glomerulares en la nefritis lpica es difusa, por
lo que se recomienda considerar como biopsia adecuada para interpretacin aquella que tiene al menos
10 glomrulos.
La tcnica de eleccin para obtener muestras histolgicas renales es la biopsia percutnea con gua
ecogrfica en tiempo real con sistema de puncin automtico. Mediante esta tcnica se obtiene
material suficiente (entre 10 y 20 glomrulos) en ms del 95% de los enfermos con la aparicin de
complicaciones amenazantes para la vida en menos del 0,1 % de las biopsias.
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El ndice de actividad (traduce inflamacin aguda susceptible de ser modificada con el tratamiento) y
el ndice de cronicidad (traduce cicatrizacin y dao irreversible) son factores pronstico de la funcin
renal.
La adecuada interpretacin y clasificacin histopatolgica requiere de un tejido preservado de forma
ptima, procesado con habilidad tcnica, con cortes a 3 micras y seccionado en mltiples niveles. Se
requiere el empleo de tinciones especiales que permitan una evaluacin completa del nmero de
glomrulos, celularidad y alteraciones de la pared capilar.
La biopsia renal de pacientes con sospecha de nefritis lpica debe ser evaluada con microscopia de luz,
inmunofluorescencia y microscopa electrnica.
La tincin de hematoxilina y eosina es la mejor tcnica para identificar clulas inflamatorias dentro del
glomrulo y dentro del intersticio.
La tincin de tricrmico de Masson es til para delinear la extensin de fibrosis intersticial,
glomeruloesclerosis, esclerosis vascular, trombo y depsitos inmunes entre las asas capilares de la
membrana basal.
La tincin de PAS (oxidacin del cido peridico de Schiff) es til para evaluar el engrosamiento de la
membrana basal y el depsito de matriz extracelular asociada con lesiones esclerosantes o
proliferativas.
La tincin de Metenamina de plata es particularmente til en la identificacin de disrupciones de la
membrana basal, reduplicaciones, engrosamiento o formacin de espigas alrededor de los depsitos
inmunes.
En pacientes con manifestaciones clnicas no sugestivas de nefritis lpica, el hallazgo de depsitos de
C1q dentro del un glomrulo no escleroso es sugestivo de nefritis lpica.
La clasificacin de la nefritis lpica de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) es un sistema
prctico y ampliamente aceptado para categorizar la clase de las lesiones histopatolgicas. Su
interpretacin se basa en los hallazgos histolgicos presentes en el glomrulo y en el intersticio y
emplea informacin derivada de microscopia de luz, inmunofluorescencia y electrnica.
El uso de un sistema de clasificacin es de mxima importancia para definir el pronstico e incluso la
intensidad y la duracin de la terapia necesaria para prevenir y retrasar la evolucin a insuficiencia renal
terminal.
El sistema de clasificacin de la Sociedad Internacional de Nefrologa/Sociedad de Patologa Renal
(ISP/RPS) 2003, utiliza terminologa diagnstica ms clara, por lo que permite una mayor
consistencia y reproducibilidad en las interpretaciones de los patlogos. Tiene una estructura bsica
similar la Clasificacin de la OMS, con una importante modificacin de la Clase IV de la OMS, al
subdividirla en glomerulonefritis difusa predominantemente segmentaria (Clase IV-S) y
glomerulonefritis difusa predominantemente global (Clase IV-G) (cuadro IV)
Una limitacin del Sistema de Clasificacin de la ISP/RPS 2003, es que minimiza las diferencias
patolgicas y desenlaces entre las Clases IV-S y IV-G, lo cual tiene una importante repercusin en el
tratamiento y pronstico del paciente.
Existe una subclasificacin que proporciona un anlisis semicuantitativo de lesin renal aguda y
crnica (escala de 0 a 3 cruces). Los marcadores de lesin aguda (ndice de actividad, tienen una
calificacin mxima de 24 puntos) incluyen: proliferacin intracapilar, medias lunas epiteliales,
infiltracin polimorfonuclear glomerular, asas de alambre, trombos intracapilares, necrosis fibrinoide y
cariorrexis, cuerpos hematoxlinicos, vasculitis e inflamacin intersticial difusa. Mientras que los
cambios crnicos (ndice de cronicidad, tienen una calificacin mxima de 12 puntos) incluyen:
esclerosis glomerular, hialinosis glomerular segmentaria, fibrosis intersticial, atrofia tubular y hialinosis
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arteriolar.
Con relacin a la elaboracin de ensayos clnicos en pacientes con nefritis lpica proliferativa, el
Colegio Americano de Reumatologa, sugiere que las biopsias renales se interpreten con el Sistema de
Clasificacin ISP/RPS 2003, se determine el ndice de actividad y cronicidad e incluso que la biopsia
sea evaluada por 2 anatomopatologos cegados a las condiciones clnicas de los casos.
El sistema de clasificacin de la Sociedad Internacional de Nefrologa/Sociedad de Patologa Renal
(ISP/RPS) 2003, utiliza terminologa diagnstica ms clara, por lo que permite una mayor
consistencia y reproducibilidad en las interpretaciones de los patlogos. Tiene una estructura bsica
similar la Clasificacin de la OMS, con una importante modificacin de la Clase IV de la OMS, al
subdividirla en glomerulonefritis difusa predominantemente segmentaria (Clase IV-S) y
glomerulonefritis difusa predominantemente global (Clase IV-G).

TRATAMIENTO FARMACOLGICO

Los objetivos del cuidado y atencin del paciente con nefritis lpica incluyen: lograr remisin completa
de la enfermedad, mantener la funcin renal, reducir la incidencia de exacerbaciones de la enfermedad,
controlar proteinuria y factores de riesgo cardiovascular, evaluar y maximizar la adherencia teraputica,
realizar farmacovigilancia de los medicamentos administrados y evaluar el riesgo de infecciones.
(algoritmo 1)
La administracin mensual de metilprednisolona + ciclofosfamida (83%) eficaz para alcanzar remisin
de la enfermedad en comparacin a la administracin de ciclofosfamida sola (62%) y
metilprednisolona sola (29%), p < 0.001.
La administracin combinada de bolos de metilprednisolona + ciclofosfamida versus bolos de
ciclofosfamida o metilprednisolona solos, mejora el desenlace renal en pacientes con nefritis lpica,
observndose una menor falla al tratamiento (p=0.002) y no confiere riesgo adicional de eventos
adversos.
La administracin de esteroides en combinacin con ciclofosfamida en pacientes con nefritis lpica
proliferativa ha demostrado ser efectiva contra la progresin a enfermedad renal terminal
Se recomienda la administracin combinada de bolos mensuales de metilprednisolona (dosis de 1
gr/m2) + bolos de ciclofosfamida (dosis de 1 gramo/m2 de superficie corporal total) para lograr
remisin renal y reducir la probabilidad de recada en pacientes con nefritis lpica.
La ciclofosfamida es una intervencin teraputica de eleccin para lograr remisin de la nefritis lpica e
incluso superior a la administracin de azatioprina y esteroides.
La administracin de ciclofosfamida, va oral y en bolos intravenosos, es una intervencin efectiva en
el tratamiento de la nefritis lpica grave. Las pautas de tratamiento que incluyen ciclofosfamida
preservan mejor la funcin renal y disminuyen ms la probabilidad de progresin renal que la
monoterapia con glucocorticoides, aunque no aumentan la supervivencia general de los pacientes.
La administracin de bolos de ciclofosfamida durante 2 aos retrasa la progresin de lesiones crnicas
de forma ms efectiva que la administracin de azatioprina + bolos de metilprednisolona (p=0.05).
Algunos autores sugieren elegir la administracin intermitente de ciclofosfamida debido a que ha
demostrado ser mejor tolerada y se asocia a menores efectos adversos graves.
La administracin de dosis bajas de ciclofosfamida intravenosa se asocia con una excelente tolerancia,
reduccin en el tiempo de infusin del frmaco, reduce la necesidad de emplear antiemticos e
hidratacin forzada, reduce la dosis acumulada, la frecuencia de efectos secundarios y probablemente
el costo de atencin.
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La administracin intravenosa de bolos de ciclofosfamida se asocia a menor incidencia de amenorrea,

de cistitis hemorrgica y de tumores en comparacin con la administracin va oral.
La administracin de azatioprina + metilprednisolona puede considerarse como opcin teraputica de
induccin de remisin nicamente en pacientes que tienen inters manifiesto de embarazo, con alto
riesgo de falla ovrica prematura y que aceptan el riesgo en incremento de exacerbaciones de
enfermedad y evolucin a cronicidad.
El tratamiento con bolos de ciclofosfamida (administrada durante un perodo de 2 aos) es ms
efectiva en retrasar el incremento y la progresin de lesiones crnicas en pacientes con nefritis lpica
proliferativa en comparacin con la administracin azatioprina + metiilprednisolona.
El estudio Euro-Lupus Nephritis Trial, evalu la respuesta al tratamiento de la nefritis proliferativa al
comparar dosis altas de ciclofosfamida intravenosa (1 gramo/m2, mensual por 6 meses y
posteriormente cada 3 meses) versus dosis bajas de ciclofosfamida intravenosa (dosis fija de 500 mg,
cada 15 das por tres meses) rgimen Euro-Lupus .En ambos brazos se administr azatioprina (2
mg/kg/da) 2 semanas despus de la ltima administracin de ciclofosfamida. Con base en un
seguimiento de 10 aos se concluy que no existe diferencia en la eficacia entre ambos grupos,
especficamente en la proporcin de muerte, elevacin sostenida de creatinina srica y el desarrollo de
enfermedad renal terminal.
Con base en los hallazgos descritos con la administracin del rgimen Euro-Lupus se sugiere la
administracin de dosis bajas de ciclofosfamida seguido de azatioprina en el tratamiento de pacientes
con nefritis lpica proliferativa.
El uso de micofenolato de mofetilo es una intervencin farmacolgica efectiva eficaz para inducir
remisin completa de nefritis lpica en comparacin con la administracin de bolos de ciclofosfamida
RR 0.66, p=0.04. Permite reduccin del riesgo de infeccin RR 0.65 IC 95% 0.51 a 0.82, p<0.001.
Por otra parte, la comparacin de micofenolato de mofetilo con azatioprina como tratamiento de
mantenimiento no demostr disminucin en la incidencia de muerte, enfermedad renal terminal y
riesgo de recada. No se observaron diferencias significativas con relacin al riesgo de amenorrea y
herpes zoster entre micofenolato de mofetilo y azatioprina.
Los pacientes que reciben micofenolato tienen un riesgo menor de falla en el tratamiento de induccin
de la remisin RR .70 IC 95% 0.54 a 0.90, p=0.004.
Con relacin a la eficacia y seguridad de micofenolato de mofetilo en pacientes con nefritis lpica, la
administracin de micofenolato de mofetilo (1 a 3 gramos/da) comparado con ciclofosfamida +
esteroide, produce una remisin renal completa y parcial significativamente mayor, con un nmero
necesario a tratar de 8 (IC 95% 4.3 a 60) para inducir una respuesta completa o parcial adicional. La
frecuencia de muerte fue menor en el grupo de mofetilo (0.7%,1 muerte en 152 pacientes) versus
ciclofosfamida (7.8%, 12 muertes en 154 pacientes) con una nmero necesario a tratar para prevenir
una muerte de 14 (IC 95% 8 a 48).
El tratamiento con micofenolato mofetilo muestra una mayor proporcin de remisin (completas y
parciales), menor mortalidad, hospitalizaciones y menores efectos secundarios graves.Un estudio
prospectivo multicntrico en 213 pacientes con nefritis lpica activa demuestra de forma consistente
que la administracin de cido micofenlico durante 24 semanas permite una remisin de hasta el
82.6% (remisin completa, 34.3%; remisin parcial, 48.4%).
La administracin de micofenolato de mofetilo puede ser considerado como una alternativa de
tratamiento para induccin de la remisin en pacientes con nefritis lpica sin disfuncin renal grave en
una dosis de 1 a 3 gramos/da.
El cido micofenlico constituye una intervencin teraputica eficaz y segura en el tratamiento de
pacientes con glomerulonefritis lpica proliferativa que no responden o no toleran efectos de
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toxicidad asociados a ciclofosfamida (tratamiento convencional).

La administracin de cido micofenlico durante 12 meses en pacientes que presentaron fracaso,
intolerancia o recidiva posterior a la administracin de ciclofosfamida + esteroide, es una alternativa al
tratamiento de la nefritis lpica que preserva la funcin renal, logra una alta tasa de remisin con
buena tolerancia por parte del paciente y permite reducir significativamente la dosis de esteroide
asociada (p < 0.01).
La administracin de cido micofenlico durante el tratamiento de induccin y mantenimiento del
paciente con nefritis lpica proliferativa ha demostrado una menor frecuencia de infecciones que
requieran administracin de antibitico e infecciones que requieran hospitalizacin comparada con
pacientes que reciben tratamiento combinado de ciclofosfamida + azatioprina (p=0.013 y 0.014,
respectivamente).
Es importante mantener estrecha vigilancia de efectos secundarios de micofenolato de mofetilo, los
cuales son principalmente gastrointestinales, dentro de los que se incluyen: diarrea, nusea y vmito.
En el tratamiento de induccin y mantenimiento de la nefritis lpica proliferativa, se puede
recomendar la administracin secuencial de inmunosupresores, especficamente la administracin de
ciclofosfamida mensual intravenosa (dosis de 0.5 a 1 gramo/m2 de superficie corporal) durante un
perodo de 6 meses, seguida de la administracin de bolos de ciclofosfamida trimestral, micofenolato
de mofetil (500 a 3,000 mg/da) o azatioprina (1 a 3 mg/kg/da). Esta opcin teraputica es
considerada eficaz y segura durante un seguimiento de 3 aos en comparacin con la administracin a
largo plazo de bolos de ciclofosfamida.
En pacientes con nefritis lpica proliferativa, la terapia de mantenimiento con mofetil o azatioprina es
ms eficaz y segura que la administracin de ciclofosfamida va intravenosa. En un seguimiento a 72
meses la probabilidad de muerte o insuficiencia renal terminal fue menor en los grupos que recibieron
mofetil o azatioprina versus ciclofosfamida (p=0.05 y p=0.009, respectivamente). La tasa de
supervivencia libre de recadas fue significativamente mayor en el grupo de que recibi mofetilo en
comparacin al grupo que recibi ciclofosfamida (p=0.02).
La administracin de azatioprina como terapia de mantenimiento en pacientes que respondieron a
ciclofosfamida se asocia con un 68% de reduccin en reactivacin renal nefrtica (p<0.001) a 60
meses despus de la ltima dosis de ciclofosfamida.
Existe evidencia de que la recada renal es significativamente mayor en el grupo de pacientes que
recibe azatioprina + metilprednisolona en comparacin con el grupo que recibe bolos de ciclofosfamida
+ prednisona oral (RR 4.9 IC95% 1.6 a 15, p=0.006.
La administracin de azatioprina a dosis bajas como terapia de mantenimiento en pacientes con
nefritis lpica proliferativa reduce el riesgo de exacerbacin renal. Sin embargo, se recomienda elegir de
forma crtica en el tratamiento de mantenimiento, la opcin que reduzca exacerbaciones, minimice el
riesgo de recada y preserve la funcin renal. La azatioprina es un inmunosupresor relativamente
seguro y ampliamente utilizado como ahorrador de esteroides. Tiene la ventaja de que puede ser
utilizado durante la gestacin.
La administracin de ciclosporina puede ser considerada como una opcin en el tratamiento de
mantenimiento de pacientes con nefritis lpica, particularmente en pacientes con proteinuria grave. Es
importante controlar y vigilar los efectos secundarios e interacciones de este frmaco, especficamente
el riesgo de nefrotoxicidad, hipertensin arterial, empeoramiento transitorio de la funcin renal,
hirsutismo, hiperplasia gingival, temblores y parestesias.
En un estudio abierto en el que se administr tacrolimus a 9 pacientes con nefritis lpica proliferativa
difusa, se observ a los 6 meses de tratamiento remisin completa en el 67% de los pacientes, con
mejora significativa en proteinuria, albmina srica y C3 en comparacin con los valores basales a
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Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos

partir del segundo mes. Se requiere la realizacin de ensayos clnicos bien desarrollados antes de
recomendar el uso de tacrolimus en pacientes con nefritis lpica.
La administracin de leflunomide (dosis inicial de 1mg/kg/da por 3 das, seguido de 30 mg/da por 6
meses) en combinacin con prednisona oral ha mostrado una reduccin en lesiones proliferativas
activas al trmino del tratamiento (disminucin de ndice de actividad de 8.9 a 2.2, IC 95% 5.1-8.3,
p<0.001).
La administracin de combinada de leflunomide + prednisona durante 12 meses, ha mostrado lograr
una reduccin en el ndice de actividad (12.6 5.8 versus 4.8 2.1, p<0.001) pero no en el ndice de
cronicidad (2.4 1.5 versus 2.6 1.8, p>0.05).
La seleccin de leflunomide como primera eleccin para el tratamiento de la nefritis lpica requiere la
realizacin de ensayos clnicos metodolgicamente bien desarrollados, con suficiente tamao de
muestra y seguimiento superior a 2 aos que permitan sustentar su empleo. Se debe tomar en cuenta
que leflunomide esta asociado a lupus inducido por medicamentos y puede precipitar lupus cutneo
subagudo.
La administracin de rituximab (anticuerpo monoclonal quimrico contra antgeno CD20 presente en
la superficie de linfocitos B) en 11 pacientes con nefritis lpica activa y refractaria, permiti alcanzar la
remisin completa en 6 pacientes y parcial en 5 pacientes (tiempo promedio de 4 meses). El grado de
proteinuria disminuyo de 4.6 gramos/24 horas al ingreso a 1.9 gramos/24 horas (p=0.3).
La administracin de rituximab (4 infusiones semanales de 375 mg/m2) combinado con
micofenolato de mofetil (2 gramos/da) para lograr remisin en 10 pacientes con nefritis lpica
proliferativa con recada demostrado por biopsia, permiti alcanzar remisin parcial (> 50% de mejora
en todos los parmetros renales anormales) en el 80% de los pacientes a los 3.5 meses, tambin se
document, incremento del nivel de complemento y reduccin del ttulo de anticuerpos anti-DNA de
doble cadena.
La administracin de rituximab en 22 pacientes con LES activo con afeccin renal (nefritis lpica Clase
III y IV) refractarios a tratamiento convencional, mostr reduccin en la actividad de la enfermedad en
90% de los pacientes (p<0.05, ndice MEX-SLEDAI) reduccin en proteinuria (p<0.05) a los 2 y 3
meses de empleo de rituximab. No se observaron efectos sobre los niveles de complemento y niveles
de uto anticuerpos p>0.05.
La administracin de rituximab (375 mg/m2semalmente por 4 semanas) puede ser considerada como
una alternativa teraputica en pacientes con nefritis lupica activa y refractaria a tratamiento
convencional

TRATAMIENTO FARMACOLGICO COMPLEMENTARIO

Debido al incremento en la incidencia de complicaciones vasculares en pacientes con nefritis lpica, se

debe recomendar modificar hbitos dietticos, realizar ejercicio, mantener un peso ideal, evitar el
tabaquismo e iniciar un tratamiento antihipertensivo (es ideal mantener una presin arterial inferior a
125/75 mmHg) e hipolipemiante adecuado. Adicionalmente se debe procurar reducir en la medida de
lo posible el empleo crnico de esteroides.
En la evaluacin del paciente con afeccin renal se recomienda investigar de forma intencionada la
presencia de dislipidemia, hipertensin arterial sistmica, los cuales son factores de riesgo tradicional
de aterosclerosis y enfermedad arterial coronaria
Existe una clara asociacin entre reduccin de la presin arterial y reduccin del grado de albuminuria.
Una presin arterial sistlica > 130 mmHg se asocia significativamente con progresin a enfermedad
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Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos

renal crnica en pacientes no diabticos con proteinuria > 1 grado/da.

Se debe controlar y vigilar la presin arterial para retrasar el deterioro de la tasa de filtracin
glomerular y el grado de proteinuria.
La dislipidemia puede contribuir a la progresin de enfermedad renal crnica debido a aterosclerosis
intrarrenal o toxicidad directa sobre las clulas renales.
Los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de receptor de
angiotensina reducen la tasa de progresin de microalbuminuria a macroalbuminuria y reducen el grado
de proteinuria.
Los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores del receptor de
angiotensina son los frmacos de eleccin para reducir proteinuria ne pacientes no diabticos que
tienen enfermedad renal crnica y proteinuria.
Durante la administracin combinada de inhibidores de enzima convertidora de angiotensina y los
bloqueadores del receptor de angiotensina, es necesario evitar el uso de dosis subptimas y vigilar los
niveles sricos de potasio
El empleo de estatinas puede retrasar la progresin a enfermedad renal crnica. Existe evidencia de un
efecto renoprotector independiente de la reduccin de lpidos y un efecto anti-inflamatorio adicional.
Se recomienda la administracin de estatinas: pravastatina 40 mg/da, atorvastatina 10 mg/da, en
pacientes con enfermedad renal crnica en estadios 1 a III (tasas de filtracin glomerular leve o
moderadamente disminuidas).

REFERENCIA Y CONTRARREFERENCIA
Se debe referir a segundo nivel a todo paciente que requiera: confirmar el diagnstico de nefritis lpica,
evaluar actividad y severidad de la enfermedad, establecer el plan de manejo, seguimiento de respuesta
y toxicidad de los frmacos empleados.
Se debe referir a tercer nivel a aquel paciente refractario a tratamiento convencional, embarazo de alto
riesgo, afeccin de rgano mayor sin respuesta a tratamiento, exacerbaciones frecuentes de la
enfermedad y presencia de evento adverso grave secundario a tratamiento.
S debe realizar contrarrefencia de un tercer a segundo nivel, a aquel paciente con nefritis lpica levemoderada que requiera continuar administracin intravenosa de inmunosupresores con base en un
plan de tratamiento establecido, aquellos con comrbidos asociados y controlados y aquellos que
requieran seguimiento y control estrecho de actividad de la enfermedad despus de un fracaso
teraputico.
Se debe realizar contrarreferencia a primer nivel de atencin de aquellos pacientes con diagnstico
confirmado que tienen respuesta a tratamiento, sin toxicidad debido al empleo de frmacos
inmunosupresores y con un plan de control y seguimiento definido.

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Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos

ESCALAS
Cuadro I. Factores de riesgo de mala respuesta teraputica en la nefritis lpica
Etnia africana
Retraso en el inicio de la terapia inmunosupresora
Pobre cumplimiento del tratamiento
Deterioro en el nivel de creatinina srica
Sndrome nefrtico grave
Hipertensin arterial sistmica al inicio
Sedimentos en medias luna
Alto grado de cronicidad en la histologa renal
Fuente: Ramrez JG, Cejas PC, Rubio ER, et al. Tratamiento de induccin en la nefritis lpica Tipo IV. Semen Fund Esp Reumatol 2008;9:105-110

Cuadro II. Clasificacin morfolgica de la nefritis lpica de acuerdo a la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS)
Clase I Normal

Clase II

Nefropata mesangial

III Glomerulonefritis proliferativa,

focal (y segmentaria)

Glomrulo normal
a) Ningn hallazgo por todas las tcnicas
b) Normal por microscopia de luz, pero evidencia de depsitos por
microscopia electrnica e inmunofluorescencia
a) Proliferacin mesangial o hipercelularidad leve
b) Proliferacin mesangial moderada
a) Lesiones necrozantes activas
b)
c)

Lesiones activas y esclerosantes

Lesiones esclerosantes

a)
b)
c)
d)

Sin lesiones segmentarias

Con lesiones necrozantes activas
Con lesiones activas y esclerosantes
Con lesiones esclerosantes

a)
b)
c)
d)

Glomerulonefritis membranosa pura

Asociada con lesiones clase II
Asociada con lesiones clase III
Asociada con lesiones clase IV

IV Glomerulonefritis proliferativa
difusa

V Glomerulonefritis membranosa
difusa

VI
Glomerulonefritis
esclerosante avanzada
Fuente: Weening JJ, Dagati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus
revisited. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250

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Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos

Cuadro III. ndices de actividad y cronicidad

ndice de actividad (lesiones con score 0- 3 + con un puntaje mximo de 24
puntos)
Anormalidades glomerulares
Hipercelularidad: Proliferacin endocapilar con compromiso glomerular capilar (0-3)
Exudado leucocitario: leucocitos polimorfonucleares en el glomrulo (0-3)
Cariorrexis/necrosis fibrinoide: (0-3 x 2): cambios necrotizantes en el glomrulo
Medias lunas (0-3 x2): clulas epiteliales proliferativas y monocitos en la cpsula de Bowman
Depsitos hialinos subendoteliales: Material PAS positivo o eosinfilico o trombos hialinos asas de
alambre (0-3)

Anormalidades tubulointersticiales
Inflamacin intersticial: infiltrado leucocitario (predominantemente clulas
mononucleares) entre los tbulos (0-3)

ndice de cronicidad (lesiones con score 0-3+ con un puntaje mximo de 12

puntos)
Anormalidades glomerulares
Esclerosis glomerular: colapso y fibrosis de penacho glomerular (0-3)
Medias lunas fibrosas: Capas de tejido fibroso de la cpsula de Bowman (0-3)

Anormalidades tubulointersticiales
Atrofia tubular: Engrosamiento de la membranas basales tubulares, degeneracin tubular epitelial
con separacin de tbulos residuales (0-3)
Fibrosis intersticial: depsito de tejido conectivo entre los tbulos (0-3)

Fuente: Grande JP and Balow. Renal biopsy in lupus nephritis. Lupus 1998;7:611-617
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Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos

Cuadro IV. Clasificacin de Nefritis Lpica (NL) de la Sociedad Internacional de Nefrologa/Sociedad de

Patologa Renal/2003
Clase
Clase I
Nefritis lpica con
cambios
Mesangiales
Mnimos
Clase II
Nefritis Lpica
Mesangial
proliferativa
Clase III
Nefritis Lpica
Focal

Clase IV
Nefritis lpica
difusa

Clase V
Nefritis lpica
membranosa
Clase VI
Nefritis lpica
eclerosante
avanzada

Hallazgos
Glomrulos normales en microscopa ptica, depsitos inmunes mesangiales en inmunofluorescencia

Hipercelularidad mesangial de cualquier grado o expansin de la matriz mesangial por microscopa de luz,
con depsitos inmunes mesangiales. Pueden observarse depsitos aislados subepiteliales o subendoteliales
visibles por inmunofluorescencia o microscopa electrnica, pero no por microscopa de luz
Focal activa o inactiva. Glomerulonefritis extra o endocapilar segmentaria o global, que afecta <50% de todo
el glomrulo, tpicamente con depsitos inmunes focales subendoteliales, con o sin alteraciones mesangiales
(A)

Lesiones activas: nefritis lpica proliferativa focal

(A/C)

Lesiones activas y crnicas: nefritis lpica proliferativa focal y esclerosante

(C)

Lesiones crnicas inactivas con esclerosis glomerular: nefritis lpica focal esclerosante

Activa o inactiva difusa. Glomerulonefritis extra o endocapilar segmentaria o global, que compromete 50%
de todo el glomrulo, tpicamente con depsitos inmunes subendoteliales difusos, con o sin alteraciones
mesangiales. Esta clase se divide en nefritis lpica (NL) segmentaria difusa (VI-S) cuando 50% de los
glomrulos comprometidos tienen lesiones segmentarias y en nefritis lpica difusa global (IV-G) donde
50% de los glomrulos comprometidos tienen lesiones globales. Segmentaria se define como una lesin
glomerular que compromete menos de la mitad del penacho glomerular. Esta clase incluye casos con
depsitos difusos en asas de alambre, pero con leve proliferacin glomerular o sin ella
Clase IV-S (A)

Lesiones activas: NL proliferativa difusa segmentaria

Clase IV-G (A)

Lesiones activas: NL proliferativa difusa global

Clase IV-S

Lesiones activas y crnicas: NL proliferativa y esclerosante difusa segmentara

(A/C)

Lesiones activas y crnicas:

esclerosante difusa global

Clase IV-S (C)

Lesiones inactivas crnicas con esclerosis :NL esclerosante difusa segmentara

Clase IV-G (C)

Lesiones inactivas crnicas con esclerosis: NL esclerosante difusa global

Lesiones activas y crnicas: NL proliferativa y

Depsitos inmunes subepiteliales segmentarias o globales o sus secuelas morfolgicas por microscopa de luz,
microscopia electrnica o inmunofluorescencia con o sin alteraciones mesangiles. NL clase V puede ocurrir
en combinacin con clase III o IV, en tal caso pueden diagnosticarse ambas La NL clase V muestra esclerosis
avanzada
90% de los glomrulos estn esclerosados globalmente sin actividad residual

Fuente: Tomado de Seshan S, Jennette Ch. Renal Disease in Systemic Erythematosus With Emphasis on Classification of Lupus Glomerulonephritis. Arch Pathol Lab
Med 2009;133:233-248

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Diagnstico y Tratamiento de la Nefropata Lpica en Pacientes Mayores de 18 Aos

Cuadro V. Hallazgos ms probables en la biopsia renal segn los datos clnicos y serolgicos
Proteinuria
(g/da)

Sedimento

Negativa

Inactivo

Normal

No

No relevantes

Negativa
< 1 gramo
< 1 gramo

Activo
Inactivo
Activo

Normal
Normal
Normal

No
No
No

No relevante
Inactivo
Activo

> 3 gramos

Activo

Normal o
elevada

S o no

Activo

1 a > 3 gramos
Variable

Inactivo
Variable

Normal
Elevada

No
S

Variable

Activo

Elevada

Inactivo
aCL/AL/ + DHL
elevada
Activo

Negativa

Leve
hematuria y/o
leucocituria
Inactivo

Elevada

S o no

Activo

Glomerulonefritis necrotizante
extracapilar
Nefritis intersticial

Elevacin
mantenida

S o no

Inactivo

Esclerosis renal

1 a 3 gramos

Creatinina
plasmtica

Hipertensin
arterial

Datos
serolgicos

Hallazgo ms probable
Rin normal Glomerulonefritis
mesangial/Glomerulonefritis
proliferativa focal (nefritis
silente)
Glomerulonefritis mesangial
Glomerulonefritis mesangial
Glomerulonefritis
mesangial/Glomerulonefritis
proliferativa focal
Glomerulonefritis proliferativa
focal, proliferativa difusa y
membranosa
Glomerulonefritis membranosa
Microangiopata trombtica renal

aCL=anticuerpos anticardiolipina, AL= anticoagulante lpico, creatinina elevada= >1.4mg/dL, datos serolgicos activos= anticuerpos anti-DNA fuertemente positivos,
C y C4 disminuidos, GN= glomerulonefritis, sedimento activo= microhematuria importante con presencia de cilindros, especialmente cilindros hialinos.,
Fuente: Garca MA, Illera O y Zea O. Indicaciones de biopsia renal en el lupus eritematoso sistmico. Medicine 2000;8:1524-1527

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ALGORITMO
Algoritmo 1. Evaluacin diagnstica y teraputica del paciente adulto con nefritis lpica

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