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Capitolo 18

MALATTIE DELLA TRICUSPIDE E DELLA POLMONARE


Ketty Savino, Sandra D'Addario, Elisabetta Bordoni, Giuseppe Ambrosio
STENOSI TRICUSPIDALE
STENOSI TRICUSPIDALE
Definizione. La stenosi tricuspidale consiste nel restringimento dellorifizio valvolare, cui consegue
un ostacolo al passaggio del sangue dallatrio al ventricolo destro. Si viene, perci, a creare un
gradiente di pressione tra atrio e ventricolo, e laumento della pressione atriale determina una
dilatazione dellatrio destro.
Eziologia ed anatomia patologica. La stenosi tricuspidale riconosce varie cause ma la pi frequente
la malattia reumatica (vedi Capitolo 13), una sindrome infiammatoria acuta sistemica che
coinvolge lendocardio valvolare. In genere la malattia tricuspidale non isolata ma si associa ad
una valvulopatia mitralica ed aortica. Gli esiti sono la fibrosi e la retrazione delle strutture coinvolte.
Il quadro anatomo-patologico ricorda quello della stenosi mitralica con fibrosi e retrazione delle
cuspidi valvolari, fusione delle commissure e delle corde tendinee.
I tumori dellatrio destro, se di cospicue dimensioni, possono provocare unostruzione al flusso
trans-valvolare e simulare una stenosi tricuspidale. In questi casi la stenosi funzionale, cio non
sono presenti alterazioni dellanatomia valvolare. La sindrome da carcinoide (vedi oltre) pu
determinare una stenosi tricuspidale anche se, in genere, causa di insufficienza valvolare.
Fisiopatologia. La riduzione dellarea valvolare tricuspidale ostacola il riempimento ventricolare
destro, che tende ad essere mantenuto normale da un aumento della pressione atriale destra. Data
lassenza di valvole tra vene cave e atrio, lincremento della pressione atriale si ripercuote
immediatamente sul circolo cavale, determinando unipertensione venosa sistemica.
Sintomi e segni clinici. La stenosi tricuspidale in genere ben tollerata: frequentemente i pazienti
adulti sono asintomatici e la patologia viene identificata esclusivamente in base ai reperti ascoltatori.
Lesame obiettivo evidenzia i segni dellipertensione venosa sistemica: edemi declivi, turgore
giugulare, epatomegalia ed ascite. Lascoltazione cardiaca simile a quella della stenosi mitralica,
caratterizzata da schiocco dapertura e da rullio diastolico tricuspidale (vedi Capitolo 2). A
differenza di quanto si verifica nella stenosi mitralica, i reperti acustici si ascoltano in
corrispondenza del focolaio tricuspidale (IV spazio intercostale lungo la margino-sternale destra) e
si accentuano durante linspirazione profonda (segno di Rivero-Carvallo). Questultima
caratteristica consegue allaumento del ritorno venoso indotto dallinspirazione: durante tale fase,
lincrementato passaggio di sangue attraverso la valvola induce un aumento del gradiente
trensvalvolare e quindi del rullio. Altro reperto obiettivo importante la pulsazione della vena
giugulare, soprattutto a destra, per la presenza di unampia onda a che corrisponde alla sistole
atriale (vedi Capitolo 2).
Diagnostica strumentale
ECG: Allesame elettrocardiografico lingrandimento atriale destro si evidenzia per la presenza di
onde P ampie e appuntite nelle derivazioni II, III, aVF e V1 (vedi Capitolo 3); quando
latriomegalia diventa severa, insorge la fibrillazione atriale.
Rx torace: Lesame radiologico del torace evidenzia una marcata atriomegalia con prominenza del
profilo cardiaco destro (secondo arco). Diversamente da quanto si osserva nella stenosi mitralica, il
tronco polmonare di normali dimensioni e non vi sono segni di congestione polmonare.
Ecocardiografia: Lesame bidimensionale transtoracico consente un accurato studio anatomo-

funzionale dellapparato valvolare tricuspidale. Valuta lo spessore dei lembi, la ridotta motilit
valvolare, lispessimento e la retrazione delle corde tendinee e la dilatazione dellatrio destro.
Lesame color-Doppler consente di definire la presenza e lentit della stenosi valvolare attraverso
la valutazione del gradiente pressorio tra atrio e ventricolo destro e le variazioni del gradiente
durante linspirazione profonda. Un gradiente medio superiore a 5 mmHg identifica una stenosi
valvolare di severa entit.
Cateterismo cardiaco: Poich lo studio dellemodinamica valvolare tricuspidale fattibile con
elevata sensibilit e specificit mediante ecocardiografia, il ricorso al cateterismo cardiaco limitato
solo a pochi casi.
Cenni di Terapia. Il trattamento del vizio valvolare influenzato sia dalleziologia che dalla gravit
della valvulopatia: se questa secondaria (per esempio ad endocardite infettiva o sindrome da
carcinoide) deve essere trattata la patologia di base. Se la stenosi tricuspidale ha eziologia reumatica
generalmente si associa ad una valvulopatia mitralica, per cui lintervento chirurgico volto
principalmente alla sostituzione valvolare mitralica ed alla riparazione tricuspidale (vedi Capitolo
63). Nei casi in cui la valvola tricuspide sia particolarmente compromessa e le corde tendinee
retratte possibile dover ricorrere alla sostituzione tricuspidale.

INSUFFICIENZA TRICUSPIDALE
INSUFFICIENZA TRICUSPIDALE
Definizione. Linsufficienza tricuspidale caratterizzata dalla incapacit dei lembi valvolari a
collabire fra loro, per occludere completamente lostio valvolare quando il ventricolo si contrae. Si
verifica, di conseguenza, un flusso retrogrado (rigurgito) di sangue dal ventricolo allatrio destro
durante la sistole.
Eziologia e anatomia patologica. Linsufficienza tricuspidale , al contrario della stenosi, una
patologia frequente, determinata da numerose cause: la pi frequente la dilatazione del ventricolo
destro e dellanello tricuspidale. Questo tipo di valvulopatia funzionale, poich i lembi valvolari
sono morfologicamente integri, e si instaura anche per lievi dilatazioni, dal momento che larea di
coaptazione dei lembi tricuspidali molto pi limitata di quella che si osserva per la valvola mitrale.
Queste forme sono pi spesso la conseguenza di ipertensione polmonare primitiva o valvulopatie
mitro-aortiche, cuore polmonare ed infarto ventricolare destro.
La causa pi frequente di insufficienza tricuspidale organica lendocardite, che pu essere infettiva
o non infettiva. Lendocardite infettiva del cuore destro si riscontra principalmente nei tossicodipendenti, nei portatori di shunt sinistro-destro (es. fistole, dialisi) e, molto pi raramente, nei
pazienti sottoposti a cateterismo cardiaco (vedi Capitolo 34). Gli agenti microbici principali sono gli
stafilococchi, i gonococchi, i funghi. patognomonica la presenza di vegetazioni di consistenza
friabile, composte da microorganismi e detriti trombotici. Le lesioni possono complicarsi con
perforazioni ed erosioni dei lembi valvolari o ascessi anulari.
Lendocardite non infettiva si pu riscontrare in corso di Lupus Eritematoso Sistemico (endocardite
di Libman-Sachs) ed di tipo trombotico-abatterico. Essa caratterizzata dalla deposizione di
piccole masserelle sterili, costituite da fibrina e da altri elementi del sangue, su lembi valvolari in
genere indenni.
Altra causa di insufficienza tricuspidale rappresentata dalla sindrome da carcinoide: questa
condizione secondaria alla produzione di sostanze serotoninergiche da parte di tumori carcinoidi
che favoriscono la comparsa di ispessimenti localizzati di endocardio murale e valvolare (placche
carcinoidi), con conseguente alterazione della morfologia valvolare.
Quadri anatomo-patologici simili alla sindrome da carcinoide associati ad insufficienza tricuspidale
possono essere indotti da assunzione di una grande variet di farmaci e tossici che fungono da

agonisti serotoninergici, condividendo quindi con la sindrome da carcinoide non solo il quadro
anatomo-patologico ma anche il meccanismo eziopatogenetico. Tra queste sostanze annoveriamo
derivati dallamfetamina quali farmaci anoressizzanti (fenfluoramina e fentermina), ormai ritenuti
pericolosi e quindi non pi in uso, agenti tossici (ecstasy e metilendiossimetamfetamina o MDMA),
ma anche farmaci dopaminergici comunemente utilizzati per il trattamento del morbo di Parkinson
(pergolide e cabergolina) e dellemicrania (metisergide ed ergotamina). Fungendo da agonisti della
serotonina e stimolando in particolare i recettori 5HT 2b, queste sostanze, attraverso lattivazione di
protein-chinasi, indurrebbero uninappropriata stimolazione mitogenica a livello valvolare
(overgrowth valvulopathy) che esiterebbe nella formazione di placche morfologicamente
indistinguibili da quelle che caratterizzano la sindrome da carcinoide.
Cause pi rare di insufficienza tricuspidale con alterazioni anatomiche valvolari sono i traumi
toracici e i tumori cardiaci; vi sono anche forme iatrogene secondarie ad impianto di pacemaker o
defibrillatore cardiaco.
Infine, il prolasso valvolare tricuspidale e la disfunzione dei muscoli papillari del ventricolo destro
possono indurre insufficienza tricuspidale con le stesse modificazioni anatomiche e meccanismi
eziopatogenetici riconosciuti per la valvola mitrale ed il ventricolo sinistro.
Fisiopatologia. Il rigurgito di sangue in atrio destro durante la sistole ventricolare provoca aumento
della pressione atriale e dilatazione dellatrio. Come nella stenosi tricuspidale, lipertensione atriale
destra si ripercuote immediatamente a monte, nel circolo cavale, instaurando una congestione
venosa sistemica fino a determinare, nelle forme severe, uninversione del flusso venoso.
Sintomi e segni clinici. Le insufficienze valvolari del cuore destro sono in genere ben tollerate fino
ad una fase avanzata, e diventano clinicamente manifeste solo in presenza di ridotta portata cardiaca
o di ipertensione polmonare. Il quadro clinico caratterizzato dai segni di congestione sistemica
quali astenia, facile affaticabilit, calo ponderale; si associano inoltre i sintomi e i segni di stasi
venosa del sistema portale quali senso di peso addominale, nausea, vomito, ascite ed epatomegalia
dolente e, in caso di scompenso ventricolare destro, da tutti i segni e sintomi ad esso correlati.
Nellinsufficienza tricuspidale si apprezza alla palpazione il margine debordante del fegato, con
pulsazione epatica. Il polso venoso giugulare presenta unampia onda a sistolica. La pulsazione
(analogo dellonda v al flebogramma) dipende dal rigurgito sistolico in atrio destro che inverte il
flusso nella vene cave. Allascoltazione, sulla margino-sternale destra lungo il IV spazio
intercostale, si rileva un soffio olosistolico dolce, ad alta frequenza, che si accentua con
linspirazione per aumento del ritorno venoso (segno di Rivero-Carvallo). Spesso sono udibili un
terzo tono destro e, se presente ipertensione polmonare, unaccentuazione della componente
polmonare del secondo tono.
Diagnosi strumentale
ECG: Non sono presenti peculiarit del tracciato elettrocardiografico, ma possibile a volte rilevare
segni di ingrandimento atriale destro, ipertrofia ventricolare destra o blocco di branca destra. Spesso
presente fibrillazione atriale.
Rx torace: Lesame radiologico del torace mostra una cardiomegalia con accentuazione del secondo
arco destro del cuore (da dilatazione atriale destra).
Ecocardiografia: Lindagine bidimensionale consente uno studio accurato della morfologia della
tricuspide, evidenzia la dilatazione dellatrio e del ventricolo di destra, valuta la contrattilit del
ventricolo destro e leventuale movimento paradosso del setto interventricolare, espressione del
sovraccarico di volume del ventricolo destro. Segni di ridotta funzione ventricolare sono
rappresentati da una riduzione dellescursione dellanello tricuspidale (TAPSE), della frazione di
eiezione ventricolare destra, e dalla riduzione dellampiezza dellonda sistolica (S) dellanello
tricuspidale al Tissue Doppler Imaging (Vedi Capitolo 4). Il color-Doppler permette di effettuare la
stima dellentit del rigurgito tricuspidale (ECO 24) e di valutare la pressione in arteria polmonare,
(Figura 1).
Cateterismo cardiaco: Attualmente lo studio dellemodinamica valvolare tricuspidale fattibile con
elevate sensibilit e specificit mediante ecocardiografia, per cui il ricorso al cateterismo cardiaco

limitato solo a quei pochi casi in cui lindagine ultrasonografica non risulta di qualit tecnica
sufficiente.
Cenni di Terapia. Per linsufficienza tricuspidale non frequente il ricorso al trattamento
chirurgico. Tuttavia, se il vizio valvolare importante possibile ricorrere alla valvuloplastica
tricuspidale nei casi di insufficienza tricuspidale funzionale, mentre gravi alterazioni dellanatomia
tricuspidale necessitano di sostituzione della valvola.
STENOSI POLMONARE
STENOSI POLMONARE
Definizione. La stenosi polmonare consiste nel restringimento dellorifizio valvolare, cui consegue
un ostacolo al passaggio del sangue dal ventricolo destro allarteria polmonare.
Eziologia e anatomia patologica. La stenosi polmonare quasi esclusivamente una malattia
congenita (Patologia 57) e solo eccezionalmente pu riconoscere come causa la malattia reumatica o
la sindrome da carcinoide. A volte pu essere un reperto isolato ma, pi spesso, fa parte di
cardiopatie congenite complesse quali la tetralogia di Fallot (vedi Capitolo 52). I lembi valvolari
sono fibrotici, ispessiti ed a superficie liscia e regolare.
Fisiopatologia. Il restringimento dellorifizio valvolare polmonare determina un gradiente
ventricolo-arterioso; lincremento dei valori pressori in ventricolo destro induce ipertrofia
ventricolare. Con landar del tempo, laumento della pressione ventricolare si ripercuote per via
retrograda a livello atriale ed al circolo cavale, determinando infine un ostacolo al ritorno venoso
sistemico.
Sintomi e segni clinici. La stenosi isolata della polmonare una valvulopatia ben tollerata e
asintomatica o paucisintomatica. La diagnosi viene sospettata dalla presenza di un soffio sistolico da
eiezione in area polmonare.
Diagnosi strumentale.
ECG: Il tracciato elettrocardiografico presenta di solito un quadro di ipertrofia del ventricolo destro,
e spesso anche di ingrandimento dellatrio destro (ECG 04).
Ecocardiografia: Lecocardiografia la tecnica diagnostica pi utilizzata per la diagnosi di stenosi
polmonare. Allesame bidimensionale possibile rilevare la presenza di un anello polmonare di
dimensioni minori di quello aortico, i lembi valvolari sono ispessiti ed ipomobili con movimento di
apertura a cupola (doming). Se la stenosi severa si riscontra dilatazione post-stenotica
dellarteria polmonare ed ipertrofia del tratto di efflusso ventricolare destro. Al color-Doppler
possibile determinare il gradiente ventricolo-arterioso e graduare la severit della valvulopatia.
Cenni di Terapia. La valvuloplastica polmonare con palloncino (vedi Capitolo 52) la tecnica pi
utilizzata per la correzione di questa valvulopatia (Figura 13/52). Il ricorso allintervento chirurgico
giustificato solo se la stenosi polmonare severa o quando fa parte di una cardiopatia congenita
complessa (es. tetralogia di Fallot)
INSUFFICIENZA POLMONARE
INSUFFICIENZA POLMONARE
Definizione
Linsufficienza polmonare caratterizzata dalla incapacit delle cuspidi valvolari a collabire
sufficientemente durante la diastole, per cui si verifica un rigurgito di sangue dallarteria polmonare
al ventricolo destro.
Eziologia e anatomia patologica
Linsufficienza polmonare , di solito, secondaria a dilatazione dellanello polmonare provocata

dallipertensione polmonare; solo eccezionalmente viene indotta da endocardite infettiva o malattia


da carcinoide. Nella forma secondaria a dilatazione dellanello la morfologia della valvola
normale.
Fisiopatologia
Nellinsufficienza polmonare il rigurgito di sangue provoca sovraccarico di volume e dilatazione del
ventricolo destro, che va incontro ad ipertrofia eccentrica. Il vizio valvolare pu essere ben tollerato
anche per molti anni.
Segni clinici
Il rigurgito provoca un soffio diastolico che inizia subito dopo la componente polmonare del II tono
e termina, abitualmente, in mesodiastole. Il soffio ad alta tonalit, di timbro alitante e in
decrescendo, si percepisce meglio nella regione parasternale, tra il II ed il IV spazio intercostale, e
aumenta di intensit durante linspirazione. In caso di coesistenza di ipertensione polmonare,
associata ad insufficienza tricuspidale e/o polmonare, possibile apprezzare altri segni quali un
rinforzo della componente polmonare del II tono, un tono di eiezione polmonare e un soffio sistolico
di accompagnamento. Quando il ventricolo destro si dilata possibile palpare un itto iperdinamico.
Diagnosi strumentale
ECG: In genere lECG risulta normale ma, se linsufficienza significativa, sono presenti i segni del
sovraccarico di volume del ventricolo destro fino al blocco di branca destro.
Ecocardiogramma: La tecnica bidimensionale consente di visualizzare la dilatazione del ventricolo
destro e la vivacit della cinesi ventricolare destra. Il color-Doppler consente di visualizzare il
rigurgito polmonare e graduare lentit dellinsufficienza.
Terapia
In genere linsufficienza polmonare una valvulopatia ben tollerata e non necessario ricorrere a
correzione chirurgica.

Capitolo 26
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
Carmen Spaccarotella, Ciro Indolfi
DEFINIZIONE
La diagnostica strumentale della cardiopatia ischemica basata su tutte quelle indagini che
permettono di dimostrare la presenza di unischemia miocardica. In questo senso
lElettrocardiografia, lEcocardiografia, la Scintigrafia miocardica, la Coronarografia, la
Tomografia computerizzata, la Risonanza magnetica, La TC coronarica, etc possono mettere in luce
diversi fenomeni suggestivi o dimostrativi dellischemia. Nel presente Capitolo vengono esaminati
soltanto alcuni aspetti relativi a: 1) il riconoscimento della cardiopatia ischemica nei casi in cui
questa non sia accertata, ma soltanto possibile in base ai dati clinici; 2) la valutazione del rischio di
eventi maggiori (infarto miocardico, morte improvvisa) in soggetti con cardiopatia ischemica gi
nota. Per gli scopi suddetti vengono impiegati test volti a provocare unischemia miocardica, in
particolare il test ergometrico e leco-stress; la scintigrafia miocardica viene trattata nel Capitolo 6.
IL TEST DA SFORZO
E basato sulla registrazione dellECG prima a riposo e poi mentre il soggetto compie uno sforzo;
leventuale ischemia viene suggerita dalle modificazioni caratteristiche dellECG, associate o meno
a sintomi, che si verificano durante lattivit fisica. Questa indagine in grado di identificare
unischemia miocardica assente a riposo e di stratificare il rischio in pazienti con angina stabile da
sforzo.
Il test ergometrico viene effettuato di solito al cicloergometro o al treadmill (tappeto rotante); nel
primo caso il torace e le braccia del paziente sono relativamente stabili, permettendo di registrare
una traccia elettrocardiografica senza troppi artefatti. Il test al treadmill, tuttavia, sarebbe preferibile
perch consente di effettuare uno sforzo pi fisiologico, potendosi adattare la velocit e
linclinazione del tappeto rotante allagilit del paziente. Il protocollo pi utilizzato per questultimo
test quello di Bruce, che prevede un aumento di velocit e di inclinazione del tappeto ogni tre
minuti.
Lo scopo dello sforzo quello di incrementare gradualmente la frequenza cardiaca fino a
raggiungere la frequenza massimale (220 meno let del soggetto); in caso di test ergometrico
effettuato dopo infarto miocardico, tuttavia, viene solitamente utilizzato un protocollo
sottomassimale (85% della frequenza massima teorica). Il test divenuto ormai pratica corrente
perch utile nel predire il successivo andamento della malattia; un test da sforzo positivo identifica il
paziente ad alto rischio e rappresenta unindicazione ad eseguire un esame coronarografico.
I parametri pi importanti deducibili dal test ergometrico sono la massima capacit di esercizio,
lentit del sottoslivellamento o del sopraslivellamento del tratto ST, il tempo di recupero delle
alterazioni elettrocardiografiche (tempo necessario affinch le alterazioni dellECG indotte dallo
sforzo regrediscano), il numero di derivazioni in cui compaiono le anomalie del tratto ST, la soglia a
cui compare il dolore anginoso e le aritmie che si manifestano durante lesercizio.
Lesercizio fisico provoca una complessa serie di eventi:

Aumenta il ritorno venoso al cuore destro per lazione di pompa dei muscoli delle gambe e
laumentata pressione negativa intratoracica nellinspirazione profonda, con conseguente aumento
della portata cardiaca).
Aumenta la frequenza cardiaca.

Aumenta la gittata sistolica.


Aumenta sia la forza di contrazione miocardica (per laumento del ritorno venoso, cio del
precarico, in accordo con la legge di Frank-Starling) che la contrattilit, per lincremento delle
catecolamine circolanti.

Lischemia miocardica dovuta ad uno squilibrio fra apporto e richiesta miocardica di ossigeno.
Questa principalmente influenzata dalla frequenza cardiaca, dalla tensione di parete e dallo
stato contrattile. In presenza di stenosi coronariche, il flusso si mantiene costante almeno fino ad
un certo grado di stenosi, grazie al meccanismo di autoregolazione coronarica (vedi Capitolo 23). In
condizioni di riposo, il flusso coronarico si riduce drasticamente solo quando la stenosi diventa
molto serrata (> 90 %), mentre una stenosi del 75% non riduce il flusso in condizioni basali.
Lesercizio fisico provoca un incremento del consumo miocardico di O2, e fa s che il flusso
coronarico divenga insufficiente a mantenere un normale metabolismo gi in presenza di una stenosi
del 50%. Per tale motivo, lo sforzo pu essere utilizzato per diagnosticare una stenosi coronarica.
INDICAZIONI E CONTROINDICAZIONI AL TEST DA SFORZO
Il test da sforzo pu essere indicato per motivi diagnostici, prognostico-valutativi o di screening.

Indicazioni Diagnostiche:

- cardiopatia ischemica sospetta in base ai dati clinico-anamnestici;


- pazienti con angina instabile a basso rischio (12-24 ore dallultimo sintomo);
- pazienti con angina instabile a rischio intermedio (2-3 giorni dallultimo sintomo);
- diagnosi differenziale in soggetti con sintomi da sforzo quali sincope, palpitazioni o vertigini;
- aritmie ricorrenti durante lo sforzo;
- diagnosi di ipertensione precoce borderline.

Indicazioni prognostico-valutative:
dopo infarto miocardico acuto (alla dimissione del paziente colpito da infarto, per la
stratificazione del rischio);
angina cronica stabile dopo rivascolarizzazione miocardica (angioplastica o by-pass
aortocoronarico);
nellinsufficienza cardiaca cronica;
nella valutazione dellefficacia della terapia antianginosa ed antiaritmica.
Indicazioni per screening:
follow-up nei pazienti con cardiopatia ischemica nota;
maschi oltre i 40 anni con attivit lavorativa ad elevata responsabilit sociale, oppure con due o
pi fattori di rischio coronarico maggiore, o che intraprendono attivit fisica intensa;
ipertesi asintomatici che intraprendono attivit fisica intensa;
per scopi assicurativi.

Sono controindicazioni allesecuzione di un test ergometrico:

Linfarto miocardico acuto.


La miocardite o pericardite acuta.
Langina instabile.
Le tachicardie ventricolari o atriali osservate subito prima dellesecuzione del test.
Il blocco AV di secondo o terzo grado.

La stenosi severa, gi nota, del tronco comune della coronaria sinistra.


I tumori cardiaci.
Lo scompenso cardiaco acuto.
La sospetta embolia polmonare.
L anemia severa, le infezioni gravi, lipertiroidismo.
I disturbi importanti della deambulazione.

Controindicazioni relative sono: la stenosi aortica (se di grado severo il test controindicato, se di
grado moderato deve essere eseguito con cautela); lipertensione grave (il test pu essere eseguito se
lipertensione controllabile farmacologicamente); lostruzione rilevante del tratto di efflusso del
ventricolo sinistro (cardiomiopatia ipertrofica nelle sue varie forme); il marcato sottoslivellamento
del tratto ST gi in condizioni basali; gli squilibri elettrolitici.
CRITERI DI INTERRUZIONE DEL TEST DA SFORZO.
Il test da sforzo deve essere interrotto quando si verifica :

Angina ingravescente.
Associazione del dolore con alterazioni significative del tratto ST.
Aritmie minacciose (extrasistoli ventricolari con carattere di ripetitivit (coppie) o tachicardia
ventricolare).
Fibrillazione o flutter atriale.
Blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado.
Riduzione della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa nonostante la prosecuzione dello
sforzo (in particolare repentina diminuzione della pressione sistolica > 10 mmHg).
Dolore muscolo-scheletrico importante.
Sintomi da bassa gittata (pallore, vasocostrizione e sudorazione).
Estremo aumento della pressione arteriosa .
Raggiungimento della frequenza cardiaca massimale (220 meno let).

INTERPRETAZIONE DEL TEST DA SFORZO


Il test ergometrico viene interpretato in relazione a parametri clinici e strumentali. I parametri clinici
sono i sintomi (dolore toracico, dispnea, sincope) e i segni (pallore, cianosi, terzo tono, rantoli)
dellischemia miocardica da sforzo. Altri parametri importanti sono la capacit funzionale, cio la
capacit massima di compiere lavoro muscolare, la risposta cronotropa, espressa dallincremento
della frequenza cardiaca correlato allo sforzo, la risposta pressoria, e il doppio prodotto,
rappresentato dal prodotto della frequenza cardiaca per la pressione arteriosa sistolica.
Lanalisi dellelettrocardiogramma si concentra sulle alterazioni del tratto ST. Sono indicative di
ischemia le seguenti alterazioni:

Il sottoslivellamento del tratto ST. Indica positivit della prova da sforzo un sottoslivellamento
orizzontale del tratto ST > 1mm (0.1 mV) 80 msec dopo il punto J in almeno tre complessi
consecutivi (Figura 1B). Il sottoslivellamento discendente (Figura 1C) un indicatore pi netto di
positivit, mentre il sottoslivellamento ascendente (Figura 1D, Figura 2) viene considerato
diagnostico di ischemia in caso di depressione persistente a 80 msec.
Il sopraslivellamento del tratto ST diagnostico se > 1 mm (0.1 mV) 80 msec dopo il punto J in
almeno tre complessi consecutivi (Figura 1E).

LECO-STRESS
Lecocardiografia da stress una metodica alternativa al tradizionale ECG da sforzo. Il principio
alla base che lischemia miocardica altera lattivit meccanica del cuore: il paragone fra la cinetica
ventricolare in condizioni basali (Figura 3) e quella osservata durante stress pu suggerire la
presenza di una stenosi coronarica, se lo stress si accompagna a un peggioramento contrattile
(Figura 4). Lo stress pu essere fisico (in genere effettuato al cicloergometro) o farmacologico; in
questo caso possibile impiegare farmaci inotropi come la dobutamina, che aumenta il consumo
miocardico di ossigeno attraverso lincremento della frequenza e della contrattilit, o farmaci
vasodilatatori come il dipiridamolo e ladenosina, che aumentano la perfusione dei tessuti irrorati da
coronarie sane e riducono la perfusione dei territori irrorati da coronarie stenotiche: un fenomeno
definito furto coronarico.
Leco-stress trova indicazione soprattutto nei pazienti con alterazioni dellECG a riposo, (blocco di
branca sinistra, sottoslivellamento del tratto ST>1mm, ritmo da pacemaker o sindrome di WolffParkinson-White) e in quelli con ECG da sforzo non dirimente.
LA TOMOGRAFIA ASSIALE COMPUTERIZZATA MULTISTRATO
una metodica non invasiva per la diagnosi di coronaropatia che va rapidamente estendendosi come
indicazioni cliniche. Unapplicazione emergente della TC la valutazione del paziente con dolore
toracico, in particolare nella diagnosi differenziale tra sindrome coronarica acuta, dissezione aortica
e trombo-embolia polmonare, nonch nella distinzione di queste dalle malattie pleuriche o
polmonari. La TC in grado di identificare le placche coronariche, specialmente quelle calcifiche, e
di valutarne la morfologia; in caso di occlusioni coronariche croniche, pu dare informazioni sulla
lunghezza dellocclusione, e sulla presenza di calcificazioni.
CARATTERISTICHE TECNICHE
La sfida nella TC rappresentata essenzialmente dalle dimensioni delle arterie coronarie (2-4
mm), dal loro decorso complesso, tortuoso, e soprattutto, dal loro continuo movimento.
Requisiti fondamentali ed imprescindibili di una metodica diagnostica non invasiva nello studio del
circolo coronarico sono lelevata risoluzione spaziale e temporale, lelevata velocit di esecuzione,
tale da consentire lacquisizione dei dati durante una singola apnea e ridurre cos gli artefatti da
movimenti respiratori, e la corretta sincronizzazione delle immagini ricostruite con il ciclo cardiaco.
Nel caso di frequenze cardiache superiori a 65 battiti per minuto, possibile impiegare algoritmi
multi-segmentali, ottenendo i dati necessari per la ricostruzione delle immagini da cicli cardiaci
contigui e non da un singolo ciclo.
E consigliabile, pertanto, studiare pazienti con frequenza cardiaca <65, impiegando in caso di
frequenze superiori ed in assenza di controindicazioni farmaci -bloccanti, somministrabili per os
45-60 minuti prima dellesame TC o per via endovenosa poco prima dellacquisizione TC.
LA TOMOGRAFIA ASSIALE COMPUTERIZZATA MULTISTRATO
una metodica non invasiva per la diagnosi di coronaropatia che va rapidamente estendendosi come
indicazioni cliniche. Unapplicazione emergente della TC la valutazione del paziente con dolore
toracico, in particolare nella diagnosi differenziale tra sindrome coronarica acuta, dissezione aortica
e trombo-embolia polmonare, nonch nella distinzione di queste dalle malattie pleuriche o
polmonari. La TC in grado di identificare le placche coronariche, specialmente quelle calcifiche, e

di valutarne la morfologia; in caso di occlusioni coronariche croniche, pu dare informazioni sulla


lunghezza dellocclusione, e sulla presenza di calcificazioni.
CARATTERISTICHE TECNICHE
La sfida nella TC rappresentata essenzialmente dalle dimensioni delle arterie coronarie (2-4
mm), dal loro decorso complesso, tortuoso, e soprattutto, dal loro continuo movimento.
Requisiti fondamentali ed imprescindibili di una metodica diagnostica non invasiva nello studio del
circolo coronarico sono lelevata risoluzione spaziale e temporale, lelevata velocit di esecuzione,
tale da consentire lacquisizione dei dati durante una singola apnea e ridurre cos gli artefatti da
movimenti respiratori, e la corretta sincronizzazione delle immagini ricostruite con il ciclo cardiaco.
Nel caso di frequenze cardiache superiori a 65 battiti per minuto, possibile impiegare algoritmi
multi-segmentali, ottenendo i dati necessari per la ricostruzione delle immagini da cicli cardiaci
contigui e non da un singolo ciclo.
E consigliabile, pertanto, studiare pazienti con frequenza cardiaca <65, impiegando in caso di
frequenze superiori ed in assenza di controindicazioni farmaci -bloccanti, somministrabili per os
45-60 minuti prima dellesame TC o per via endovenosa poco prima dellacquisizione TC.
LIMITI ATTUALI
Le aritmie, la capacit di apnea del paziente ed il tempo necessario per il post-processing e
ladeguata valutazione delle immagini costituiscono, sino ad ora, le principali limitazioni della TC
coronarica.
A tali limitazioni vanno aggiunte quelle che riguardano la valutazione del lume coronarico in caso di
marcata ateromasia calcifica, e la valutazione della perviet/stenosi dei bypass e delle loro
anastomosi distali in caso di elevato numero di clip chirurgiche lungo il decorso dei graft arteriosi; la
valutazione del lume degli stent invece legata in parte alle loro dimensioni: difficile analizzare
stent con diametro inferiore ai 3 mm, come accade per la maggior parte di quelli impiantati in
segmenti coronarici non prossimali .
INDICAZIONI CLINICHE
In attesa delle imminenti innovazioni, possibile ipotizzare per la TC un ruolo diagnostico concreto
come:
- alternativa allangiografia in pazienti con precedente stress-test equivoco;
- alternativa a stress-test o allangiografia in pazienti con rischio basso-intermedio di malattia
ischemica;
- follow-up in individui con sintomatologia atipica e precedentemente sottoposti ad intervento
chirurgico di rivascolarizzazione miocardica per lo studio dei by-pass;
- definizione delle anomalie coronariche.
Lo studio dei by-pass aortocoronarici (Figura 5) rappresenta attualmente la pi indiscussa
applicazione della tomografia assiale computerizzata cardiaca.

Capitolo 28
CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA
Sandro Betocchi, Maria Angela Losi, Massimo Chiariello
DEFINIZIONE
La cardiomiopatia ipertrofica definita come ipertrofia ventricolare sinistra non spiegata da cause
comuni d'ipertrofia (Patologia 28, Patologia 29), come l'ipertensione arteriosa o alcune valvulopatie
(ad esempio, stenosi aortica). La definizione si basa, clinicamente, sul rilievo ecocardiografico di
aumentato spessore parietale del ventricolo sinistro: ci non significa necessariamente che ci sia
ipertrofia (aumento della massa muscolare da prevalente aumento delle dimensioni dei
miocardiociti), perch situazioni in cui c', ad esempio, accumulo intra- o extracellulare di sostanze
(come nell'amiloidosi, nella malattia di Fabry, in alcune glicogenosi etc.) ricadono, impropriamente,
in questa definizione. Con questa definizione, la cardiomiopatia ipertrofica malattia relativamente
frequente, con una prevalenza di 1/500, che la rende la pi comune cardiopatia su base genetica.
EZIOLOGIA E PATOGENESI
La cardiomiopatia ipertrofica una malattia autosomica dominante a penetranza incompleta. Le
forme tipiche (a cui andrebbe riservato il nome di cardiomiopatia ipertrofica) sono dovute a
mutazioni di geni codificanti per proteine sarcomeriche. I geni pi frequentemente interessati sono
quelli delle catene pesanti della beta-Miosina, della proteina C legante la Miosina, e della Troponina
T, ma tutti i geni codificanti per proteine sarcomeriche (contrattili, modulatrici o strutturali) possono
determinare la malattia.
La penetranza incompleta, cio possono esserci individui genotipo+ e fenotipo-, e dipende dall'et
in modo variabile a seconda del gene causale: mentre la penetranza quasi completa entro la terza
decade per le mutazioni delle catene pesanti della beta-Miosina e della Troponina T, per quelle della
proteina C legante la Miosina la penetranza cresce costantemente fino alla vecchiaia.
Individui appartenenti alla stessa famiglia (e dunque portatori della stessa mutazione causale)
possono avere fenotipi molto diversi per morfologia del ventricolo sinistro e per quadri clinici. Ci
spiegabile solo se si pensa che la mutazione causale interagisce con altri geni e con fattori ambientali
per determinare il fenotipo. ancora soltanto un'ipotesi (ma basata su alcune evidenze solide) che
l'incorporazione di una proteina mutata nel sarcomero ne determini una ridotta efficienza contrattile;
questa aumenta lo stress sarcomerico con conseguente attivazione del signaling responsivo allo
stress e sintesi di fattori trofici. I fattori trofici agiscono sui miocardiociti, determinandone ipertrofia,
sui fibroblasti inducendo fibrosi interstiziale, e sulle cellule muscolari lisce della media delle
arteriole coronariche, provocandone l'iperplasia. Questa ipotesi spiega le tre fondamentali
caratteristiche morfologiche della cardiomiopatia ipertrofica: ipertrofia e malallineamento (disarray)
dei cardiomiociti (Patologia 28), fibrosi interstiziale ed ispessimento della media delle arteriole.
Questa ipotesi patogenetica ulteriormente supportata dall'osservazione, finora confinata all'animale
transgenico, che il fenotipo reversibile o prevenibile con l'uso di farmaci di cui nota l'interazione
con lo sviluppo ed il mantenimento dell'ipertrofia.
FISIOPATOLOGIA
Le tre principali caratteristiche fisiopatologiche della cardiomiopatia ipertrofica sono la disfunzione
diastolica, l'ostruzione al tratto d'efflusso del ventricolo sinistro e l'ischemia.
La disfunzione diastolica dipende da alterata affinit per il Ca++ delle proteine mutate, e da
rallentato re-uptake del Ca++ da parte del reticolo sarcoplasmatico. Ne deriva un incompleto
rilasciamento ed un'aumentata rigidit del muscolo. Un'altra causa di disfunzione diastolica, forse
pi rilevante clinicamente, secondaria all'ipertrofia ed alla fibrosi interstiziale, che determinano

una ridotta distensibilit del ventricolo sinistro (cio richiesta una maggiore pressione atriale per
riempirlo).
Altra rilevante caratteristica fisiopatologica l'ostruzione al tratto d'efflusso del ventricolo
sinistro. Il setto ipertrofico sporge nel tratto d'efflusso del ventricolo sinistro, e lo restringe
progressivamente durante la sistole. Il sangue costretto ad accelerare fino al punto in cui si genera
l'effetto Venturi, cio lo sviluppo di forze centripete che attirano il lembo della mitrale nel tratto
d'efflusso (Systolic Anterior Movement, o S.A.M.). Ci provoca un'ulteriore riduzione della sezione
del tratto di efflusso e lo sviluppo di ostruzione (Figura 1). Ovviamente, il S.A.M. determina anche
insufficienza mitralica. In conseguenza del meccanismo di generazione, l'ostruzione al tratto
d'efflusso del ventricolo sinistro meso-sistolica e dinamica (cio l'entit dell'ostruzione varia a
seconda del volume ventricolare e dello stato inotropo).
I pazienti con cardiomiopatia ipertrofica hanno spesso segni d'ischemia, anche in assenza di stenosi
coronariche epicardiche. L'ischemia la conseguenza dell'ispessimento della media arteriolare,
dell'ipertrofia (a causa dell'aumentato spessore non seguito da analogo aumento della densit
capillare), e dell'aumento della pressione telediastolica del ventricolo sinistro (che determina un
aumento delle resistenze coronariche estrinseche in diastole).
QUADRO CLINICO
La cardiomiopatia ipertrofica ha un decorso clinico benigno nella maggioranza dei pazienti. I
pazienti sintomatici lamentano soprattutto dispnea (dovuta a disfunzione diastolica e/o ad ostruzione
al tratto d'efflusso), palpitazioni, angina pectoris (anche in assenza di malattia coronarica, vedi
sopra), e sincope (in circa 1/3 dei pazienti).
La caratteristica clinica pi temuta di questa malattia la morte improvvisa. Si definisce come tale
la morte entro 24 ore dall'esordio di sintomi, ed tipicamente dovuta a fibrillazione ventricolare. I
bambini sono maggiormente interessati, con un'incidenza pi che doppia di quella degli adulti. In
questi ultimi, l'incidenza circa 1%/anno, e declina con l'et. Non molto noto circa i meccanismi
della morte improvvisa, ma si osservata un'associazione epidemiologica tra alcuni eventi (definiti
fattori di rischio) e la morte improvvisa. Questi sono:

familiarit per morte improvvisa


storia di sincope recente inspiegata
presenza di ipertrofia ventricolare sinistra massiva (massimo spessore di parete >= 30 mm)
risposta pressoria anomala all'esercizio (normalmente, la pressione arteriosa cresce costantemente
durante l'esercizio; in circa 1/3 dei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica la pressione invece
aumenta e poi diminuisce durante l'esercizio, oppure diminuisce fin dall'inizio)
tachicardia ventricolare non sostenuta all'ECG Holter

La tachicardia ventricolare sostenuta considerata equivalente di morte improvvisa abortita e non


un fattore di rischio.
Il paziente adulto con cardiomiopatia ipertrofica ha un rischio 6 volte maggiore rispetto alla
popolazione generale di sviluppare fibrillazione atriale parossistica o permanente, ed infatti circa 1/3
dei pazienti soffre di questa aritmia, ed pertanto frequente riscontrarla o durante Holter o durante
visita clinica.
DIAGNOSI
La cardiomiopatia ipertrofica generalmente sospettata per la presenza di un soffio cardiaco o di
anomalie elettrocardiografiche. Lostacolo alleiezione ventricolare sinistra dipendente
dallipertrofia settale genera un soffio sistolico eiettivo, che si ascolta soprattutto al mesocardio,
lungo la margino-sternale sinistra. La relazione fra lintensit del soffio e il volume ventricolare (il

soffio tanto pi intenso quanto pi il contenuto di sangue nel ventricolo si riduce) pu permettere
di diagnosticare allascoltazione del cuore la cardiomiopatia ipertrofica, e soprattutto distinguerla
dalla stenosi valvolare aortica (vedi Capitoli 2 e 16). Se, mentre si ascolta il cuore, si fa eseguire al
soggetto la manovra di Valsalva, ci si accorge che il soffio della stenosi valvolare aortica si riduce
dintensit mentre quello della cardiomiopatia ipertrofica aumenta. La manovra di Valsalva
(espirazione forzata a glottide chiusa), infatti, riduce la pressione negativa endotoracica, cio la forza
aspirativa (vis a fronte) che favorisce il ritorno venoso: diminuisce quindi il riempimento
diastolico dei ventricoli e con esso la gittata sistolica. La riduzione del volume ventricolare fa s che
nella cardiomiopatia ipertrofica il soffio aumenti di intensit con la manovra di Valsalva, mentre
diminuisce nella stenosi aortica, dove lintensit del soffio proporzionale alla gittata sistolica, cio
alla quantit di sangue che attraversa la valvola.
LECG anormale nella quasi totalit dei casi, anche se le anomalie presenti non sono
patognomoniche e possono essere diverse: pi comunemente si osserva ipertrofia ventricolare
sinistra, onde Q anomale e segni di ischemia ventricolare.
L'ecocardiogramma esame fondamentale, che mostra ipertrofia generalmente asimmetrica,
coinvolgente il setto interventricolare (Figura 2). La distribuzione dellipertrofia eterogenea e in
una piccola percentuale di pazienti localizzata al solo apice ventricolare (forma apicale,
identificata dapprima nelle popolazioni orientali, ma ubiquitaria; caratterizzata da buona prognosi).
Una stima dell'ipertrofia data dallo spessore parietale massimo, particolarmente rilevante poich
quando particolarmente aumentato (>= 30 mm) rappresenta un fattore di rischio per morte
improvvisa. In circa 1/3 dei pazienti presente ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro
a riposo. Nei pazienti con sintomi e senza ostruzione a riposo indicata lesecuzione di esercizio
fisico con valutazione del gradiente al picco dellesercizio; con questo approccio il 70% dei pazienti
ha ostruzione.
Con la risonanza magnetica nucleare (RMN) cardiaca possibile evidenziare tutte le pareti
miocardiche e pertanto quando la caratterizzazione anatomica risulta difficile con leco, vi
indicazione ad eseguirla. Inoltre, con la RMN viene misurata la massa ventricolare sinistra, non
possibile con lecocardiogramma per leterogenea distribuzione dellipertrofia. La somministrazione
di un mezzo di contrasto, il gadolinio, che si accumula tardivamente nell'interstizio (lateenhancement) consente di avere un'immagine della distribuzione di fibrosi in questi pazienti.
Vista l'eziologia di questa malattia, dopo aver identificato un probando (primo paziente identificato
in una famiglia) si deve procedere ad uno screening familiare con ECG, ecocardiogramma e, se
disponibile, analisi genetica.
TRATTAMENTO
Dopo aver determinato il profilo di rischio per morte improvvisa, si pu individuare una strategia
terapeutica. Ai pazienti con almeno 2 fattori di rischio per morte improvvisa va consigliato
l'impianto di un defibrillatore (ICD). I pazienti con un solo fattore di rischio costituiscono una zona
grigia, e l'impianto di un ICD va valutato caso per caso.
I pazienti senza fattori di rischio per morte improvvisa ed asintomatici non richiedono trattamento. I
pazienti sintomatici vengono posti in terapia con beta-bloccanti e/o Ca++-antagonisti non
diidropiridinici (verapamil o diltiazem o gallopamil). La terapia ha la finalit di ridurre i sintomi, ma
non ha effetto sulla prognosi.
Se presente ostruzione al tratto d'efflusso, ai beta-bloccanti si pu aggiungere la disopiramide (un
antiaritmico qui usato solo per il suo marcato effetto inotropo negativo, che contribuisce alla
riduzione dell'ostruzione). Se la terapia medica non efficace nella riduzione dell'ostruzione, questa
pu avvalersi di intervento chirurgico di miotomia-miectomia (asportazione di un cuneo di setto
sottoaortico per allargare in tratto d'efflusso), o dell'ablazione alcoolica (iniezione di etanolo in uno
o pi rami perforanti settali in modo da indurre infarto chimico della porzione alta del setto, sempre
allo scopo di allargare in tratto d'efflusso).

I pazienti che hanno fibrillazione atriale persistente o cronica debbono essere riportati in ritmo
sinusale: ci non sempre possibile, ma importante tentare il ripristino del ritmo sinusale finch
ragionevole. Il ripristino del ritmo sinusale si ottiene mediante cardioversione elettrica o
farmacologica. La prevenzione delle recidive di fibrillazione atriale usualmente ottenuta con l'uso
di amiodarone. In caso di fibrillazione atriale parossistica o persistente o cronica, per
l'anticoagulazione si applicano le linee guida usuali.

Capitolo 31
CARDIOMIOPATIA/DISPLASIA ARITMOGENA DEL VENTRICOLO DESTRO
Luciano Daliento, Barbara Bauce, Cristina Basso, Alessandra Rampazzo, Gaetano Thiene, Andrea
Nava
DEFINIZIONE
La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro una malattia caratterizzata, dal punto di vista
morfologico, da una sostituzione fibro-adiposa di tratti pi o meno estesi del ventricolo destro
(Figura 1), con un non raro interessamento del ventricolo sinistro.
Le alterazioni anatomiche sono responsabili di modificazioni morfofunzionali delle pareti
ventricolari, riconoscibili mediante le tecniche di imaging (Figura 2), e fungono da substrato per
linstaurarsi di aritmie da rientro (Figura 3). La malattia di origine genetica, nella maggior parte
dei casi con trasmissione autosomica dominante; sono stati finora identificati diversi geni-malattia.
Lespressione clinica pu essere diversa da soggetto a soggetto, sia per quanto riguarda le
modificazioni morfo-funzionali cardiache che per il grado di instabilit elettrica, anche in pazienti
portatori di unidentica mutazione.
QUADRO CLINICO
La presenza, in giovani adulti, di aritmie ventricolari con morfologia tipo blocco di branca
sinistra, associate ad alterazioni morfo-funzionali del ventricolo destro, soprattutto delle zone che
definiscono il cosiddetto triangolo della displasia (la regione sottotricuspidale, la punta e la
regione dellinfundibolo) caratterizzano il quadro clinico e rendono possibile la diagnosi. Prevalgano
in genere le forme di malattia con estensione lieve, e raramente il processo di sostituzione fibroadiposa cos diffuso da provocare importante cardiomegalia o severa riduzione della funzione di
pompa. Il fatto che venga interessato soprattutto il ventricolo destro spiega perch i pazienti affetti
siano capaci, nella maggior parte dei casi, di ottime prestazioni funzionali; molti di essi, anzi,
svolgono attivit sportiva e spesso gli eventi aritmici maggiori si avverano proprio durante una
intensa attivit fisica. Non raro, infatti, che la morte improvvisa sia la prima manifestazione clinica
nei giovani pazienti.
DIAGNOSI
Una Task Force della Societ Europea di Cardiologia ha definito i criteri diagnostici per la
Cardiomiopatia aritmogena, basati oltre che sui dati clinico-anamnestici anche sulle modificazioni
morfo-funzionali individuate con le varie tecniche di imaging (Tabella I).
Nello studio clinico di un soggetto con aritmie ventricolari fondamentale eseguire unattenta e
completa anamnesi familiare riguardo la presenza, nel gentilizio, di morti precoci ed inattese o
episodi sincopali. Le metodiche di imaging (ecocardiogramma, risonanza magnetica cardiaca ed
angiografia) sono indubbiamente le pi valide per la definizione diagnostica delle alterazioni morfofunzionali delle pareti ventricolari; lelettrocardiogramma, lesame Holter delle 24 ore e
lelettrocardiogramma ad alta amplificazione, assieme allo studio elettrofisiologico e alla
ricostruzione della mappa elettroanatomica ventricolare destra, sono utili soprattutto per la
stratificazione del rischio aritmico.
Elettrocardiogramma
LECG normale in circa il 20% dei soggetti con diagnosi clinica di cardiomiopatia aritmogena; in
questi generalmente presente una scarsa sostituzione fibro-adiposa. La maggior parte dei pazienti,
invece, presentano onde T negative nelle precordiali destre (Figura 4), ed in alcuni sono anche

evidenti in queste derivazioni onde epsilon, piccole deflessioni presenti nel tratto ST o nellonda T
che esprimono la depolarizzazione estremamente ritardata di alcune zone del ventricolo destro
(Figura 5).
Extrasistoli ventricolari o tachicardia ventricolare con morfologia tipo blocco di branca sinistra
sono molto comuni nella cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro; esistono anche forme con
aritmie ventricolari ripetitive polimorfe, associate ad un maggior rischio di morte improvvisa. La
morfologia dei complessi ectopici somiglia a quella del blocco di branca sinistra poich le aritmie
nascono nel ventricolo destro. Limpulso ectopico genera unattivazione non simultanea dei
ventricoli: dapprima si depolarizza il ventricolo destro, sede in cui limpulso nasce, e poi il processo
di attivazione si comunica al ventricolo sinistro; questa sequenza di diffusione dellimpulso nei
ventricoli identica a quella che si realizza nel blocco di branca sinistra. In questultimo caso, per,
il meccanismo da cui essa dipende lincapacit della branca sinistra a condurre limpulso, per cui il
processo di depolarizzazione si realizza prima nel ventricolo destro, la cui branca integra, e solo
tardivamente il fronte donda si trasmette anche al ventricolo sinistro.
Allelettrocardiogramma amplificato si registrano potenziali tardivi (Figura 6) nella quasi totalit dei
pazienti che presentano forme severe di cardiomiopatia aritmogena, nel 70-80 % dei pazienti con
forme moderate e in poco pi del 50% dei pazienti con forme lievi.
Il test ergometrico viene utilizzato non tanto per misurare la capacit funzionale, quanto per
osservare il comportamento delle aritmie e la loro eventuale scomparsa o insorgenza durante lo
sforzo.
Metodiche di imaging
Lecocardiografia (Figura 7), la risonanza magnetica nucleare (Figura 8) e la cineventricolografia
(Figura 9) sono metodiche idonee alla diagnosi anche nelle forme con scarsa compromissione
parietale. La presenza di un bulging (rigonfiamento) diastolico o di discinesie sistoliche della parete
infero-basale del ventricolo destro, giusto sotto la inserzione del lembo posteriore della valvola
tricuspide, la disomogeneit della architettura trabecolare, la dilatazione dellinfundibolo, lalterata
configurazione dei margini della parete libera, soprattutto dellapice, sono segni caratteristici della
malattia.
Riguardo la risonanza magnetica (Figura 8), si d ormai pi importanza al riscontro di alterazioni
della cinetica dei ventricoli che allaumento del segnale riferibile a grasso. Dati incoraggianti stanno
arrivando dallutilizzo del mezzo di contrasto gadolinio, capace di identificare le aree miocardiche
che presentano fibrosi (vedi Capitolo 7).
Al momento attuale, lindagine di imaging a maggior grado di sensibilit e specificit rimane la
cineventricolografia (Figura 9). La presenza di bulging diastolici della parete anteriore e
sottotricuspidale, associata a trabecole disposte trasversalmente, ispessite e intervallate da profonde
fessure, raggiungono la pi elevata sensibilit e specificit diagnostica. Linteressamento del
ventricolo sinistro pi frequente di quanto non si ritenesse in passato e solitamente lo si ritrova nei
soggetti adulti.
Biopsia endomiocardica
La biopsia endomiocardica rappresenta un valido supporto sia per la diagnosi, quando presente nel
prelievo sostituzione fibro-adiposa, sia per la stratificazione del rischio aritmico, poich la presenza
di una significativa componente infiammatoria o necrotica o di elementi apoptosici possono essere
messi in relazione con una fase attiva della malattia, in cui linstabilit elettrica particolarmente
spiccata.

GENETICA
Sono stati finora riconosciuti 11 loci di mutazione genetica associati alla cardiomiopatia aritmogena
(Tabella II). Una forma autosomica recessiva associata a keratoderma palmo-plantare e capelli ricci
stata descritta in pazienti che vivono nellisola greca di Naxos. Questa forma causata da una
mutazione del gene della Plakoglobina, localizzato nel cromosoma 17q21, che codifica per un
componente chiave dei desmosomi. In pazienti che presentavano criteri clinico-diagnostici per la
cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro sono state identificate mutazioni del gene della
Desmoplakina e della Desmogleina-2, proteine presenti nei desmosomi, dove svolgono un ruolo
fondamentale nellassicurare la giunzione tra una cellula e laltra (Figura 10).
In una famiglia con alta ricorrenza di morte improvvisa giovanile, aritmie ventricolari polimorfe, e
lievi alterazioni morfo-funzionali del ventricolo destro stata identificata una mutazione del gene
RyR2 che regola lattivit del recettore rianodinico cardiaco. Questo gene fra i pi grandi del
genoma umano, essendo costituito da 106 esoni, e codifica per il recettore rianodinico, che regola
lomeostasi intracellulare del calcio (Figura 11). La mutazione di questo gene provoca un aumento
della concentrazione di ioni calcio allinterno del miocita e favorisce linsorgenza delle aritmie
ventricolari durante sforzo.
Sulla base delle conoscenze genetiche, si pu ipotizzare che la patogenesi molecolare di questa
malattia risieda nel fatto che il danno della parete ventricolare con successivo processo riparativo sia
la conseguenza di una debolezza del sistema delle giunzioni desmosomiali (Figura 12). Dato che i
desmosomi sono presenti in tutto il miocardio, le alterazioni della proteine desmosomiali nei
soggetti con mutazione genica sono espresse sia a livello del miocardio ventricolare destro che
sinistro. Il fatto che in questa malattia siano prevalenti le alterazioni morfologiche a carico del
ventricolo destro verosimilmente dovuto al diverso spessore della parete ventricolare, molto pi
sottile a destra rispetto al versante sinistro. Gli studi pi recenti, eseguiti con risonanza magnetica ed
iniezione di gadolinio, un mezzo di contrasto che individua la fibrosi miocardica, supportano questa
spiegazione, mostrando a livello dellepicardio ventricolare sinistro la presenza di fibrosi, che in
genere non comporta alterazioni della cinetica ventricolare sinistra.
CENNI DI TERAPIA
Nella maggior parte dei casi lintervento terapeutico rivolto alla prevenzione della morte
improvvisa attraverso il controllo delle aritmie ventricolari. In presenza di aritmie complesse,
soprattutto se queste sono polimorfe o si aggravano sotto sforzo, il primo provvedimento quello di
limitare lattivit fisica ed iniziare un trattamento antiaritmico farmacologico. In presenza di episodi
ripetuti di tachicardia ventricolare sostenuta o di importanti sintomi aritmici si ricorre allimpianto di
un defibrillatore automatico. Esiste inoltre lopzione dellablazione con radiofrequenza (vedi
Capitolo 60) in presenza di una lesione localizzata, se durante lo studio elettrofisiologico
endocavitario si dimostra essere questa la fonte primaria dellaritmia ventricolare.

Capitolo 48

LE FUNZIONI DELLENDOTELIO
Marika Massaro, Egeria Scoditti, Maria Annunziata Carluccio, Raffaele De Caterina
LENDOTELIO VASCOLARE: DAL CONCETTO DI CONTENITORE PER LA
CIRCOLAZIONE A QUELLO DI CONTROLLO DELL OMEOSTASI VASCOLARE
I vasi sanguigni giocano un ruolo chiave nel mantenimento dellomeostasi cellulare e della fisiologia
dorgano. Essi infatti permettono al sangue di circolare ininterrottamente attraverso tutte le parti
dellorganismo, e cos assicurano sia la distribuzione capillare dei nutrienti e dellossigeno sia la
rimozione dei cataboliti e degli xenobiotici da tutti gli organi e dai tessuti. William Harvey fu il
primo a descrivere, agli inizi del quindicesimo secolo, i principi fondamentali della circolazione del
sangue. Egli rimase talmente impressionato dalla sua complessit da affermare nel suo libro
Exercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus che sentiva quasi che il moto
del cuore e del sangue potesse essere compreso realmente solo da Dio. Gli esperimenti di Harvey
confermavano i principi secondo i quali il sangue rifluiva e circolava nel sistema vascolare, unidea
gi presente nelle convinzioni di Galeno quindici secoli prima e che era stata successivamente
sviluppata da Andrea Cesalpino nella seconda met del 500. Da Cisalpino infatti per la prima volta
il moto del sangue fu definito circulatio e fu puntualizzato che il cuore, e non il fegato, costituiva
il centro del movimento. Ma la genialit della concezione di Harvey fu quella di considerare, per la
prima volta nella storia della medicina, la circolazione da un punto di vista meccanico e dinamico.
Egli tuttavia non riusc a stabilire quale fosse il punto di unione tra sistema arterioso e venoso ossia
come il sangue passa dalle arterie alle vene. Quindi, il suo circolo anatomico rest aperto
almeno fino a quando Marcello Malpighi non rivel, nel 1661, che arterie e vene erano collegate da
una finissima rete di capillari, unosservazione tanto importante da essere considerata la seconda
maggiore scoperta, dopo quella di Harvey, della medicina vascolare. Il passo successivo nella
caratterizzazione strutturale e funzionale dei vasi sanguigni, fu ad opera di von Recklinghausen, il
quale, nel 1861 dimostr che i vasi sanguigni non sono delle semplici strutture di conduzione che si
affondano inerti nei tessuti, ma sono costituiti, e internamente ricoperti, da organizzazioni cellulari
vitali. Altrettanto importanti acquisizioni furono ottenute verso la fine dello stesso secolo da
Starling, il quale attraverso la formulazione delle leggi sulla meccanica degli scambi capillari
(1896) dellapprezz lendotelio come una barriera selettiva. Tuttavia stato solo con gli studi di
microscopia elettronica condotti da Palade nella met degli anni 50 e con quelli di fisiologia
cellulare condotti da Gowans poco anni dopo che si dimostrata la possibilit di uninterazioni
fisica fra linfociti e cellule endoteliali e quindi si sancito in via definitiva il ruolo attivo giocato
dallendotelio nella fisiologia vascolare. Altra tappa fondamentale nella storia della biologia
vascolare stata la scoperta nel 1976 ad opera di Moncada e Vane, della prostaciclina (PGI2), per la
cui importanza biologica Vane stato insignito del premio Nobel nel 1982. Infine, nel 1980,
Furchgott e Zawadzki hanno dimostrato in vitro che il rilassamento arterioso in risposta
allacetilcolina era subordinato alla produzione, da parte delle cellule endoteliali, di un fattore poi
identificato da Moncada come nitrossido (NO), e per il quale riconoscimento Furchgott stato
insignito del premio Nobel nel 1987. Questa importante osservazione stata la scintilla per
lesplosione di nuova serie di conoscenze tutte concordanti nellindicare che lendotelio svolge un
ruolo chiave nellassicurare la flessibilit funzionale dellalbero vascolare. Gli innumerevoli studi
che da allora si sono succeduti hanno infatti permesso la caratterizzazione dellendotelio vascolare
come lorgano a pi ampia diffusione, eterogeneit e dinamicit dellorganismo umano espletando
funzioni vitali di carattere sintetico, secretorio, metabolico ed immunologico. Queste funzioni, come
si apprezzer nei paragrafi successivi, appaiono costantemente volte al mantenimento dellomeostasi
vascolare: in condizioni fisiologiche le cellule endoteliali garantiscono lintegrit vascolare
attraverso una modulazione funzionale della liberazione di vari fattori vasoattivi, mentre negli stati
patologici questa flessibilit, e dunque le potenzialit omeostatiche dellendotelio, diminuiscono a
favore di unattivit specifica che prende il sopravvento (Figura 1).

RUOLO DELLENDOTELIO NELLOMEOSTASI VASCOLARE


Le cellule endoteliali svolgono un ruolo importante in molti processi fisiologici ed eseguono una
grande quantit di funzioni, come la regolazione del trasporto di acqua e di soluti, la regolazione
delle reazioni immunologiche ed infiammatorie, il mantenimento della fluidit del sangue nonch la
regolazione del calibro dei vasi sanguigni nelle diverse condizioni emodinamiche od ormonali. Per
la loro strategica localizzazione anatomica, tra il sangue circolante e la muscolatura liscia, le cellule
endoteliali hanno la capacit di percepire variazioni emodinamiche (come le forze di shear stress e
di pressione) e chimiche (ormoni, sostanze liberate dalle piastrine e peptidi prodotti localmente), e di
rispondere a tutti questi stimoli con la produzione di molti fattori biologicamente attivi. Tali fattori
includono il nitrossido (NO), la prostaciclina (PGI2) e il fattore iperpolarizzante di derivazione
endoteliale (endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDHF), ma anche sostanze con effetti
opposti, ad azione vasocostrittrice, pro-aggregante e pro-mitogena, come il trombossano(TX) A2 la
prostaglandina (PG)H2, l'endotelina(ET)-1 e langiotensina(Ang) II (Figura 1). E per questo motivo
che lendotelio viene considerato uno dei pi importanti organi che partecipano allomeostasi
cardiovascolare (Tabella I). Cambiamenti in alcune di queste funzioni indotte da stimoli
qualitativamente o quantitativamente anormali possono risultare nellalterazione localizzata delle
propriet anti-emostatiche, del controllo del tono vascolare, e nellacquisizione di un fenotipo
iperadesivo verso i leucociti circolati o in una produzione aumentata di citochine e fattori di crescita.
Queste alterazioni sono collettivamente indicate con il termine di disfunzione endoteliale, e poich
sono diverse, con fenotipo spesso diverso (vedi lendotelio nellinfiammazione acuta contro
lendotelio nellaterosclerosi), appare appropriato il termine di disfunzioni, al plurale. Il termine di
attivazione endoteliale pi specificatamente designa linsieme delle disfunzioni endoteliali
caratterizzate dallacquisizione, sotto linfluenza di stimuli specifici, di nuove propriet antigeniche
e funzionali che condizionano soprattutto le interazioni dellendotelio con i leucociti circolanti.
MORFOLOGIA DELLE CELLULE ENDOTELIALI
Morfologicamente le cellule endoteliali si presentano di forma approssimativamente poligonale,
appiattite verso lestremit e leggermente ingrossate al centro in corrispondenza del nucleo cellulare.
Esse costituiscono un monostrato dello spessore di 0.2-4 m che riveste, in maniera ininterrotta, la
superficie interna dei vasi. Si stima che lendotelio possa coprire in media unarea di 5,000 m2 e che
la rete vascolare possa svilupparsi su 100,000 km di lunghezza. Inoltre, con un peso totale
approssimativo di 1 kg per 6 trilioni di cellule, lendotelio, rappresenta l1% dellintera massa
corporea, e per questo motivo pu a ben ragione essere considerato fra i pi grossi organi del
corpo umano. Sia la forma che lorientamento delle cellule endoteliali dipendono
dallorganizzazione del citoscheletro. In particolare lorientamento delle cellule endoteliali,
tipicamente nella direzione del flusso ematico, dipende dai processi di riorganizzazione cui vanno
incontro le fibre di stress in seguito alle sollecitazioni emodinamiche. Tali sollecitazioni sono in
grado infatti di determinare la riorganizzazione dei fasci di filamenti di actina ed actinina soprattutto
verso la periferia della cellula determinando cos lorientamento cellulare. Marcatori delle cellule
endoteliali sono lenzima di conversione dellangiotensina (angiotensin converting enzyme, ACE), il
fattore di von Willebrand (vWF, immagazzinato nei corpi di Weibel-Palade), i recettori per il fattore
di crescita endoteliale (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) di tipo 1 e di tipo 2, la
vascular endothelial (VE)-caderina, la platelet-endothelial cell adhesion molecole(PECAM)-1 (o
CD31), la P-selettina, la molecola simil-mucina CD34, e la E-selettina. Tuttavia, mentre la VEcaderina, la E-selettina e i recettori per il VEGF sono marcatori specifici per lendotelio, lACE, il
vWF, il CD31, la P-selettina e il CD34 sono presenti anche sui megacariociti, sulle piastrine e su
diversi altri tipi cellulari ematopoietici (Figura 2).

LA FUNZIONE DI BARRIERA DELLENDOTELIO


Il monostrato endoteliale si presenta strutturalmente molto compatto. Esso infatti mostra degli spazi
intercellulari molto ristretti tanto da costituire una barriera altamente selettiva al passaggio di
sostanze tra il sangue e i tessuti. Diversi fattori regolano la permeabilit e lintegrit del monostrato
endoteliale. Questi includono a) le giunzioni intercellulari, b) alcune proteine di legame espresse
sulla superficie cellulare, c) le cariche elettrostatiche della membrana cellulare e d) la struttura e la
composizione della membrana basale.
Le giunzioni intercellulari sono delle strutture che determinano uno stato di aderenza stretta tra le
membrane cellulari appartenenti a due cellule contigue. Esse sono formate da proteine transmembrana possibilmente legate a proteine citoplasmatiche e/o a proteine del citoscheletro, e
costituiscono un sistema cos dinamico e reversibile da assicurare entro pochi minuti, attraverso un
cambiamento nella propria organizzazione strutturale, il passaggio dei componenti del sangue
allinterno dei tessuti. I tre principali tipi di giunzioni intercellulari identificabili in un monostrato
endoteliale sono: le giunzioni strette (o tight junctions), le giunzioni comunicanti (o gap junctions) e
le giunzioni aderenti (zonulae adherentes) (Figura 3).
Le giunzioni strette
Le giunzioni strette sono quelle che determinano un contatto serrato fra due cellule endoteliali
adiacenti, tanto da impedire il passaggio paracellulare dei fluidi e dei soluti. La frequenza delle
giunzioni strette varia in relazione al letto vascolare: mentre nelle arterie cerebrali e nelle arterie di
grosso calibro la loro frequenza molto elevata, lendotelio delle venule postcapillari pu addirittura
non mostrare alcuna giunzione stretta. Strutturalmente sono costituite da una proteina
transmembrana, detta occludina, che sul versante intracellulare si associa con alcune proteine
citosoliche a localizzazione periferica come la zonula occludens(ZO)-1 e -2, la cingolina, e la rabl3
le quali, complessivamente, collegano loccludina al citoscheletro (Figura 3A). Nellendotelio, in
particolare, la ZO-1 si localizza immediatamente al di sotto della membrana plasmatica ed
interagisce direttamente con loccludina, mentre la cingolina e la ZO-2 fanno da ponte tra la ZO-1 e
i microfilamenti di actina del citoscheletro (Figura 3A). Studi recenti evidenziano che le giunzioni
strette proteggono lendotelio dallo sviluppo di lesioni aterosclerotiche. E stato osservato infatti che
il numero delle giunzioni strette aumenta nelle cellule endoteliali in coltura esposte a forze frizionali
di tipo laminare. Ci spiegherebbe quanto avviene in vivo in quelle regioni dellaorta esposte ad alti
livelli di forze frizionali (shear stress) e in cui la deposizione dei lipidi e la formazione delle lesioni
aterosclerotiche sono eventi piuttosto rari.
Giunzioni comunicanti
Le giunzioni comunicanti o gap junctions (sinonimi: nexuses, giunzioni facilitanti intervallate,
maculae communicantes) sono costituite da canali transmembrana che connettono i comparti
citoplasmatici di cellule adiacenti permettendo uno scambio diretto di ioni e secondi messaggeri. I
canali delle giunzioni comunicanti consistono di due emicanali chiamati connessoni ognuno dei
quali costituito da sei unit denominate connessine (Figura 3B). Le connessine fanno capo ad una
famiglia multigenica composta da 15 membri, ognuno dei quali esibisce differenti propriet di
permeabilit, di trasporto e dinterazione con gli altri membri della stessa famiglia. Le giunzioni
comunicanti costituiscono il mezzo di comunicazione intercellulare delezione sia tra tipi cellulari
omologhi (comunicazione omotipica se ad esempio tali giunzioni sono stabilite fra due cellule
endoteliali) che fra tipi cellulari diversi (comunicazione eterotipica se ad esempio stabilita fra
cellule endoteliali e cellule muscolari lisce o fra cellule endoteliali e leucociti). Questo genere di
comunicazione giunzionale gioca, ad esempio, un ruolo critico nella coordinazione della
migrazione, della replicazione e della successiva organizzazione strutturale delle cellule endoteliali,
dei periciti e delle cellule muscolari di supporto durante langiogenesi. Inoltre stato recentemente
ipotizzato un loro possibile coinvolgimento nellaterogenesi, essendo stata osservata unalterazione

nel quadro di espressione delle connessine endoteliali e muscolari sia nelle placche aterosclerotiche
umane che nelle lesioni sperimentalmente indotte in animali da laboratorio.
Giunzioni aderenti (zonulae adherentes)
Le giunzioni aderenti sono costituite da una serie di proteine transmembrana conosciute con il
termine di caderine (Figura 3C). Esse assicurano alle cellule endoteliali il riconoscimento omotipico
calcio-dipendente, ed per questa ragione che molti autori sostengono la loro essenzialit
nellorganizzazione dei contatti inter-endoteliali. Le giunzioni aderenti sembrano inoltre giocare un
ruolo importante nel controllo della migrazione, della crescita e della differenziazione delle cellule
endoteliali. Lendotelio esprime caderine specifiche e non specifiche. Le caderine non specifiche, e
quindi presenti in diversi tipi cellulari, includono la N-caderina, la P-caderina e la E-caderina. Il loro
ruolo nel mantenimento della struttura endoteliale rimane controverso. Diversamente, la VEcaderina espressa solo dalle cellule endoteliali tanto da rappresentarne un marker di
riconoscimento specifico. Solo recentemente stata investigata la sua espressione in relazione
allaterosclerosi. A questo riguardo emersa unalterazione della sua espressione nelle lesioni
aterosclerotiche in corrispondenza delle cellule endoteliali che hanno dato luogo a fenomeni di
neovascolarizzazione intraplacca. In particolare, la riduzione dellespressione della VE-caderina in
questi neovasi sembra coincidere con un aumento dellentrata di cellule immunocompetenti nella
matrice intimale circostante le strutture neovascolari. Ci suggerisce che la disorganizzazione delle
interazioni fra le cellule endoteliali entro la neovasculatura pu costituire un evento significativo alla
base della progressione della malattia aterosclerotica
LA REGOLAZIONE DEL TONO VASCOLARE E DELLA FUNZIONE PIASTRINICA
LNO: biochimica e funzioni
LNO il principale vasodilatatore prodotto dalle cellule endoteliali. Esso viene sintetizzato per
azione della ossido nitrico sintasi (nitric oxide synthase - NOS), che catalizza lossidazione
dellazoto contenuto nella L-arginina, producendo NO e L-citrullina in presenza di NADPH. Una
serie di studi di biologia molecolare ha portato allidentificazione di tre distinti geni che codificano
tre diverse isoforme dellenzima NOS: la NOS di tipo I o nNOS, contenuta nei neuroni e nel
muscolo scheletrico; la NOS di tipo II o iNOS, inducibile in molti tipi cellulari (leucociti,
endotelio, cellule muscolari lisce e miociti cardiaci); e la NOS di tipo III o eNOS, espressa
soprattutto nellendotelio, ma anche dalle piastrine, dai miociti cardiaci e dai neuroni
dellippocampo. Le tre isoforme enzimatiche condividono molte caratteristiche strutturali e
presentano dei meccanismi catalitici largamente sovrapponibili. Ad esempio, richiedono una serie di
cofattori e gruppi prostetici per esplicare la loro attivit, fra i quali il flavin adenina dinucleotide
(FAD), il flavin mononucleotide (FMN), leme, la calmodulina (CaM) e la tretraidrobiopterina
(BH4). Per la loro attivit catalitica sono necessari tre distinti domini, che a partire dallestremit
C-terminale sono: un dominio reduttasico, un dominio di legame della CaM, ed un dominio
ossigenasico. Il dominio reduttasico accoglie il FAD e lFMN e trasferisce gli elettroni dal NADPH
al dominio ossigenasico. Il dominio ossigenasico catalizza la conversione dallarginina in citrullina
ed NO, e contiene i siti di legame per leme, la BH4 e larginina.
La NOS di tipo II lunica isoforma inducibile e calcio-insensibile, dal momento che viene espressa
solo dopo attivazione cellulare ed attiva anche a basse concentrazioni di Ca2+. Questo avviene
perch la CaM rimane costantemente legata allenzima, comportandosi come una sua subunit. La
sua espressione pu essere indotta in diversi tipi cellulari, primi fra tutti i macrofagi, in seguito a
stimolazione con citochine proinfiammatrie come linterleuchina(IL)-1 ed il fattore di necrosi
tumorale(TNF)a. Si tratta dellisoforma responsabile della produzione massiva di NO che alla base
dellazione battericida e tumoricida dei macrofagi e dei neutrofili. Le isoforme NOS I e NOS III
sono invece espresse costitutivamente, e sono calcio-sensibili, in quanto lattivit basale pu essere
aumentata dal legame della CaM a seguito dallaumento dei livelli intracellulari di calcio. Le tre

isoforme differiscono per la localizzazione intracellulare: la NOS I nel tessuto nervoso localizzata
nella membrana post-sinaptica, mentre nel muscolo scheletrico associata con il citoscheletro,
tramite uninterazione con il complesso della distrofina; la NOS II, inizialmente ritenuta
citoplasmatica, risultata invece essere associata alla membrana plasmatica, sia pure in modo
ancora indefinito; la NOS III, infine, situata nella membrana plasmatica, in corrispondenza di
microdomini altamente specializzati detti caveole. Le caveole si presentano come invaginazioni
della membrana plasmatica composte essenzialmente da glicosfingolipidi e colesterolo, mentre le
principali proteine che ne formano limpalcatura strutturale sono le caveoline, proteine
palmitoilate di 20-24 kDa, di cui si conoscono almeno tre isoforme: la caveolina 1, presente in
unampia variet di cellule, endotelio compreso; la caveolina 2 espressa principalmente negli
adipociti; la caveolina 3 contenuta soprattutto nei muscoli striati, compreso il miocardio. Le caveole
svolgono una funzione chiave nella regolazione dellattivit enzimatica. La eNOS infatti lega la
caveolina o la CaM in una maniera mutualmente esclusiva: in condizioni basali il legame della
eNOS alla caveolina riduce lattivit enzimatica, mentre in condizioni di attivazione cellulare
laumento dei livelli intracellulari di calcio (in seguito ad esempio a stimolazione con acetilcolina o
bradichinina) promuove la dissociazione reversibile della eNOS dalla caveolina e il successivo
legame alla CaM che ne determina lattivazione. La produzione endoteliale di NO tuttavia
regolabile non solo a livello dellattivit enzimatica, ma anche a livello pre- e post-trascrizionale. Gli
estrogeni, alcuni componenti delle low density lipoprotein (LDL) come la fosfatidilcolina e lo shear
stress inducono lespressione della eNOS a livello trascrizionale. Diversamente, gli inibitori
dellenzima 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi, fra i quali la simvastatina, aumentano
lespressione della eNOS prolungando lemivita del suo messaggero. Infine sono state mostrate
forme di modulazione post-traduzionali dovute a meccanismi di interazione proteina-proteina come
con le heat shock protein 90 (hsp90), oppure ad eventi di fosforilazione a carico di siti specifici
come in ser1177 che aumentano lattivit enzimatica potenziando il flusso di elettroni dal dominio di
riduzione a quello ossigenasico.
LNO ha unemivita approssimativa di 3-5 secondi. Una volta prodotto, esso diffonde facilmente
verso le cellule della muscolatura liscia dove, attivando la guanilato ciclasi, determina il
rilassamento della muscolatura e la vasodilatazione. Lattivazione della guanilato ciclasi dovuta al
legame dellNO con leme dellenzima: questinterazione altera la conformazione delleme e disloca
il Fe3+ dal piano dellanello porfirinico. In questa maniera viene rimossa linibizione che il ferro
esercita sullenzima, e sinnesca una produzione massiva di guanosin monofosfato ciclico (cGMP) a
partire dalla guanosina-5-trifosfato (GTP). Il cGMP determina il rilassamento muscolare attraverso
diversi meccanismi, fra i quali la fosforilazione delle chinasi della catena leggera della miosina
(MLCK), che determina la riduzione nei tassi di fosforilazione della miosina e quindi aumenta la
stabilit della miosina inattiva, nonch attraverso la riduzione dei livelli intracellulari di calcio. Oltre
che in direzione abluminale, le cellule endoteliali liberano NO anche in direzione luminale e quindi,
nella circolazione sanguigna. Qui lNO pu venire in contatto con le piastrine e i leucociti circolanti
e sortire altrettanti importanti effetti biologici in termini sia di riduzione delladesivit leucocitaria
che delladesione e dellaggregazione piastrinica, sempre secondo meccanismi cGMP-dipendenti.
LNO nelle malattie cardiovascolari
Le alterazioni funzionali della trasduzione del segnale lungo la via biosintetica della L-arginina/NO
possono svolgere un ruolo importante nella fisiopatologia delle malattie cardiovascolari, in quanto si
associano ad una riduzione della vasodilatazione endotelio-dipendente con conseguente riduzione
potenziale del flusso ematico locale e ad un ridotto potere antitrombotico e antiaterogeno
dellendotelio. Nelluomo le coronarie con aterosclerosi presentano una ridotta risposta
vasodilatatoria allacetilcolina rispetto alle arterie normali; anche nei vasi di soggetti ipertesi tale
risposta risulta diminuita, ma non chiaro se questi comportamenti anomali siano primari o
secondari alla malattia. Il fatto che questa alterata vasomotilit sia presente anche in coronarie
angiograficamente integre ne suggerisce un ruolo primario. Corrispondentemente, in modelli animali

di ipercolesterolemia linibizione farmacologica della NOS accelera laterosclerosi, mentre


unaumentata disponibilit di NO diminuisce o addirittura reverte la formazione delle lesioni
aterosclerotiche. Tuttavia sebbene la somministrazione orale di L-arginina in animali
ipercolesterolemici abbia generalmente sortito effetti benefici, i risultati nelluomo sono stati pi
contrastanti, probabilmente a causa del numero limitato di soggetti arruolati e dei brevi periodi di
osservazione cui gli stessi soggetti erano sottoposti.
Prostanoidi
Il termine eicosanoidi indica diverse famiglie di mediatori lipidici bioattivi, quali le
prostaglandine (compresa la prostaciclina), i trombossani, i leucotrieni e gli acidi
idrossieicosatetraenoici. Queste sostanze derivano dal metabolismo di acidi grassi poliinsaturi a
venti atomi di carbonio, fra i quali il pi comune e il pi rappresentato lacido arachidonico, un
componente dei fosfolipidi della membrana plasmatica. La prima tappa nella biosintesi degli
eicosanoidi la liberazione dellacido arachidonico dalla membrana per azione della fosfolipasi A2
(Figura 4). Una volta liberato, lacido arachidonico pu essere convertito in prodotti ossigenati da
distinti sistemi enzimatici, fra i quali le prostaglandine H sintasi-1 e -2, detti anche
cicloossigenasi(COX)-1 e -2, i cui prodotti, raggruppati sotto il termine di prostanoidi, sono tra i pi
importanti mediatori prodotti dalla parete vasale. Mentre molti tessuti umani esprimono
costitutivamente COX-1, tanto da far considerare questa una housekeeping molecule, lespressione
di COX-2 inducibile in risposta a stimolazione con fattori di crescita, promotori tumorali,
citochine, lipopolisaccaride batterico (LPS) e trombina. Entrambi gli isoenzimi COX possiedono
unattivit cicloossigenasica, responsabile della captazione di due molecole di ossigeno e della
ciclizzazione della catena idrocarburica dellacido arachidonico, e unattivit perossidasica, che
catalizza la riduzione del gruppo idroperossido legato al carbonio 15 in gruppo idrossile, essenziale
per lattivit biologica. Il prodotto dellattivit cicloosigenasica, la PGH2, ha unemivita molto
breve, dellordine dei 5 minuti, e causa vasocostrizione. Esso tuttavia costituisce solo un prodotto
intermedio, e infatti subisce unimmediata conversione enzimatica in una prostaglandina(PG) del
tipo D2, E2, F2a, o in PGI2, oppure in TXA2, a seconda del tipo di isomerasi/sintasi che opera la
trasformazione (Figura 4). Poich esiste una variazione tessutale nellespressione delle isomerasi, il
profilo dei prostanoidi prodotti varia in maniera tessuto-specifica. I prostanoidi realizzano i loro
effetti cellulari previo legame a recettori appartenenti alla superfamiglia dei recettori accoppiati alle
proteine G. Nellendotelio in condizioni basali (di non attivazione), lazione costitutiva e concertata
della COX-1 e della PGI2 sintasi (PGIS) produce PGI2. Questa, attraverso lattivazione del
corrispondente recettore IP presente sulle cellule muscolari lisce e sulle piastrine, causa
vasodilatazione e inibisce laggregazione piastrinica secondo un meccanismo che prevede
lattivazione della adenilato ciclasi e laumento dei livelli intracellulari delladenosin monofosfato
ciclico (cAMP). Tuttavia, in condizioni proinfiammatorie (attivazione cellulare mediata da citochine
e fattori di crescita), linduzione di COX-2 determina, oltre allaccumulo di PGI2, un aumento
significativo nella produzione di PGE2 (e in minor misura di PGD2), anche per effetto della
concomitante induzione della PGE sintasi microsomiale (mPGES). Inoltre, le cellule endoteliali
sono anche in grado di sintetizzare il TXA2, un prostanoide fino a pochi anni fa ritenuto di esclusiva
produzione piastrinica. Altri prodotti endoteliali dellacido arachidonico sono rappresentati da una
nuova classe di biolipidi, noti come isoprostani. Gli isoprostani sono prodotti di perossidazione
dellacido arachidonico e strutturalmente possono essere considerati isomeri delle prostaglandine
convenzionali. Pur essendo mediata dai radicali liberi, la produzione di isoprostani nellendotelio
inibibile dallindometacina. E stato perci ipotizzato un modello secondo il quale COX-2
contribuisce alla produzione endoteliale di isoprostani non in termini di catalisi enzimatica classica
ma attraverso la generazione di specie radicaliche.
Il contributo relativo di COX-1 e di COX-2 alla fisiopatologia dellaterosclerosi rimane ancora
molto dibattuto nonostante lenorme interesse scientifico e la mole di lavoro prodotto. A differenza
delle arterie normali che esprimono prevalentemente COX-1, RNA messaggero sia per COX-1 che

per COX-2 stato dimostrato nelle placche aterosclerotiche umane in corrispondenza dei macrofagi,
delle cellule muscolari lisce e dellendotelio. E stato ipotizzato che linduzione di COX-2 in sede
lesionale possa contribuire allinstabilizzazione della placca favorendo la digestione del cappuccio
fibroso, secondo un meccanismo di accoppiamento funzionale fra COX-2 e la produzione, PGE2mediata, di metalloproteinasi della matrice(MMP). Inoltre, fenomeni di neoangiogenesi intraplacca
sono stati riconosciuti essere criticamente implicati nella crescita e nella instabilizzazione delle
placche aterosclerotiche umane. Poich diverse linee di evidenze sperimentali indicano un ruolo
proangiogenico dei prodotti enzimatici di COX-2, e poich stato osservato che COX-2, la MMP di
tipo 9, e la membrane type-1 MMP colocalizzano nelle cellule endoteliali dei vasa vasorum di
aorte aterosclerotiche umane, si ipotizza che la produzione di prostaglandine COX-2-mediata possa
contribuire alla crescita e allinstabilizzazione della placca aterosclerotica anche attraverso
linduzione e il mantenimento dei processi di neoangiogenesi.
L EDHF
Gi nei primi anni 80 diverse linee di evidenza cominciavano a indicare che la vasodilatazione
endotelio-dipendente non poteva essere spiegata esclusivamente con la produzione endoteliale di
PGI2 ed NO. Infatti, soprattutto nelle arterie di resistenza, linibizione farmacologica o il
silenziamento genico delle NOS, con e senza inibizione della produzione di PGI2, non riusciva ad
inibire completamente il vasorilassamento endotelio-dipendente indotto sia in risposta a stimoli
chimici (acetilcolina e bradichinina) che meccanici (shear stress). Si constat in seguito che tale
attivit vasorilassante residua implicava liperpolarizzazione delle cellule muscolari lisce (oltre che
dello stesso endotelio), indipendentemente dallaumento dei livelli intracellulari di nucleotidi ciclici.
Per queste ragioni si sospett lesistenza di quello che fu denominato fattore iperpolarizzante di
derivazione endoteliale(o endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDHF), e sipotizzo che
lEDHF avrebbe potuto sortire i suoi effetti inducendo, direttamente o indirettamente, lapertura dei
canali del potassio sulle cellule muscolari lisce oppure determinando liperpolarizzazione delle
cellule endoteliali che sarebbe stata, a sua volta, trasmessa alle cellule muscolari lisce da
unaccoppiamento elettrico tra i due tipi cellulari. Rimangono tuttora aperte molte questioni, prima
fra tutte quella dellidentit chimica dellEDHF. Si ritiene che leterogeneit tessutale e di specie
comporti lesistenza di forme diverse di EDHF, tanto che fino ad ora sono stati proposti almeno
quattro candidati. Evidenze ben documentate propongono un ruolo per i prodotti dellacido
arachidonico ottenuti attraverso la via dellepossigenasi P450, ossia degli acidi
epossieicosatetraenoici (EET), che almeno in alcuni letti vascolari funzionano come EDHF. Ci
basato sullosservazione che, a seguito di unadeguata stimolazione recettoriale, gli EET sarebbero
sintetizzati e liberati dallendotelio e diffonderebbero verso le cellule muscolari lisce nelle quali
indurrebbero liperpolarizzazione in seguito allapertura dei canali del potassio ad alta conduttanza
(BKCa). Una seconda candidatura stata proposta per un altro prodotto dellacido arachidonico,
ossia per il cannabinoide endogeno anandamide. Lanandamide infatti, attivando i recettori dei
cannabinoidi sia nelle cellule endoteliali che nelle cellule muscolari, induce iperpolarizzazione e
vasorilassamento. Una terza ipotesi riconosce gli ioni potassio (K+) come possibili EDHF. E stato
ipotizzato, infatti, che unadeguata stimolazione dei recettori endoteliali possa attivare lapertura dei
canali del potassio a bassa e media conduttanza (SKCa e IKCa) nelle cellule endoteliali, che
porterebbe alla liberazione di K + e quindi allaumento del K+ extracellulare. Questo, a sua volta,
indurrebbe liperpolarizzazione e il rilassamento delle cellule muscolari attivando i canali del K+ di
tipo rettificante in entrata (K IR) e la Na+ -K+ -ATPasi. Una quarta ipotesi, quella oggi pi accreditata,
riconosce nelle giunzioni comunicanti mio-endoteliali la struttura essenziale alla base dellattivit
vasodilatatoria endotelio-dipendente mediata dallEDHF. Il numero di queste giunzioni
eterocellulari infatti aumenta con la diminuzione del diamentro dellarteria, osservazione che
coincide con la prevalente attivit dellEDHF nei vasi di minori dimensioni. Si ritiene che questi
meccanismi non siano mutualmente esclusivi, ma anzi possano realizzarsi simultaneamente o
sequenzialmente cos da determinare un effetto additivo o sinergico. Gli effetti biologici dellEDHF

sono ridotti nella malattia vascolare aterosclerotica associata allinvecchiamento e


dallipercolesterolemia. Perci stato suggerito che una diminuizione della produzione di EDHF
possa essere responsabile, almeno in parte, delle alterazioni della risposta vascolare
nellaterosclerosi.
Endoteline
In netto contrasto con tutte le sostanze descritte fino ad ora, le endoteline (ET) sono dei potenti
vasocostrittori. Si tratta di polipeptidi strettamente affini alla safratossina (componente tossico di
alcuni veleni di serpente) e prodotti da diversi tessuti in tre forme: lET-l, lET-2 e lET-3. Le cellule
endoteliali producono solo lET-l, che stata isolata per la prima volta, nel 1988, proprio dal mezzo
condizionato di cellule endoteliali di aorta porcina. LET-1 deriva da un precursore a 203 residui
amminoacidici, detto pre-pro-endotelina, che viene processato in successione per essere
definitivamente convertito, in una reazione catalizzata dallenzima di conversione dellendotelina
(ECE), nella forma biologicamente attiva a 21 aminoacidi. In natura esistono diverse isoforme
dellECE, fra le quali la ECE-la, la ECE-lb e la ECE-2, ma le cellule endoteliali esprimono
esclusivamente lisoenzima-1a. Il 75% della produzione endoteliale di ET-1 diffonde
abluminalmente verso le cellule muscolari lisce, mentre il restante 25% liberato nel lume vasale,
cosicch bassi livelli di ET-1 sono misurabili nel plasma anche in soggetti sani. LET-1 realizza i
suoi effetti biologici attraverso la stimolazione di specifici recettori accoppiati alle proteine G, noti
come recettori di tipo A (ETA) e di tipo B (ETB). Le cellule muscolari lisce esprimono soprattutto il
recettore ETA e solo scarsamente il recettore ETB. La stimolazione di entrambi i recettori induce
vasocostrizione attraverso due differenti meccanismi: aumento dellinflusso di calcio e attivazione
della fosfolipasi C e della fosfolipasi A2. Gli stessi recettori ETB sono espressi anche dalle cellule
endoteliali, nelle quali la loro stimolazione induce la produzione e la liberazione di NO e PGI2, allo
scopo di ripristinare il normale tono vascolare. Unalterata produzione endoteliale di ET-1
caratterizza gli stati di disfunzione endoteliale legati alla malattia aterosclerotica. In accordo con
questo, molti dei fattori associati allo sviluppo delle lesioni aterosclerotiche, come le citochine
infiammatorie e le LDL ossidate, inducono la produzione endoteliale di ET-l. Inoltre laumento nella
produzione e nellespressione di ET-1 nelle placche aterosclerotiche umane ne conferma un
potenziale ruolo patogenetico. Si ipotizza inoltre che lET-1 possa contribuire allo sviluppo
dellaterosclerosi non solo inducendo perturbazioni del flusso ematico, ma anche stimolando la
proliferazione delle cellule muscolari lisce, lespressione endoteliale delle molecole di adesione e la
chemiotassi dei leucociti circolanti.
Il sistema renina-angiotensina nellendotelio
Il sistema renina-angiotensina un complesso apparato enzimatico-ormonale deputato alla
regolazione a lungo termine del bilancio idro-salino, della pressione sanguigna e del volume dei
liquidi extra-cellulari. In condizioni fisologiche, il sistema viene attivato quando si verifica
ipovolemia o una caduta di pressione (ad esempio in seguito ad unemorragia). In queste condizioni,
la diminuita perfusione dellapparato iuxtaglomerulare dei reni stimola le cellule iuxtaglomerulari a
liberare un enzima, la renina (che pu anche essere liberata dai vasi sanguigni in seguito ad insulto
meccanico o di altra natura), che converte un peptide inattivo di derivazione epatica,
langiotensinogeno, in angiotensina (Ang) I; questo peptide viene a sua volta convertito in Ang II
dallenzima di conversione dellangiotensina (angiotensin converting enzyme, ACE) espresso
principalmente dai capillari polmonari e in generale dallendotelio vascolare. LAng II agisce da
vasocostrittore, aumentando la pressione sanguigna e stimolando la secrezione di aldosterone, che a
sua volta promuove la ritenzione di sodio. Nei vasi sanguigni, lACE localizzato sulla superficie
luminale delle cellule endoteliali dove, oltre a convertire lAng I in Ang II, degrada e inattiva la
bradichinina, aumentando cos, con la sua attivit, leffetto vasocostrittorio. Gli effetti biologici
dellAng II sono generalmente mediati da una classe di recettori che comprende: AT1A, AT1B e AT2.
Nelle cellule muscolari lisce, gli effetti di contrazione e di stimolazione della proliferazione cellulare

sono mediati esclusivamente da AT1. Moltissime linee di evidenza suggeriscono un profondo


coinvolgimento del sistema renina-angiotensina nello sviluppo della malattia cardiovascolare.
Laccumulo dei lipidi allinterno della parete vascolare aumenta lespressione di tutti i componenti
del sistema renina-angiotensina, con il risultato di un aumento netto nella produzione di Ang II e
quindi dei suoi effetti vasocostrittori e pro-mitogeni. Inoltre lAng II pu modulare, in via diretta, lo
sviluppo delle lesioni aterosclerotiche attraverso un effetto pro-infiammatorio sulle cellule
endoteliali. Ci stato ampiamente dimostrato in vitro dallinduzione, Ang II-mediata, di una serie
di molecole di adesione, quali la vascular cell adhesion molecule(VCAM)-1 e la intercellular
adhesion molecule(ICAM)-1, caratteristicamente implicate nelle fasi precoci di reclutamento
leucocitario che accompagna la formazione della lesione aterosclerotica. Inoltre stato accertato che
questi effetti pro-infiammatori sono mediati dallattivazione dei recettori endoteliali di tipo AT1, dal
momento che il loro blocco farmacologico previene ogni effetto pro-infiammatorio dellAngII.
RUOLO DELLENDOTELIO NEL CONTROLLO DELLEMOSTASI
Lendotelio gioca un ruolo chiave nel controllo dellemostasi, influenzando la funzionalit
piastrinica, la coagulazione e la fibrinolisi. In condizioni normali lendotelio possiede propriet antipiastriniche, anti-coagulanti e pro-fibrinolitiche; linstaurazione di uno stato disfunzionale
caratterizzato dallo spostamento della bilancia emostatica da uno stato anti-trombotico verso un
franco stato pro-trombotico (Figura 1, Figura 6).
Controllo della funzionalit piastrinica
In condizioni normali le piastrine circolanti non interagiscono con lendotelio vascolare sia a causa
della liberazione costitutiva di NO e PGI2 da parte dellendotelio, sia per lespressione endoteliale,
anchessa costitutiva, dellenzima anti-piastrinico noto come ecto-ADPasi/CD39. LNO, oltre ad
esplicare un potente effetto vasodilatatorio, inibisce ladesione, lattivazione e laggregazione
piastrinica attraverso diversi meccanismi. Esso induce laumento dei livelli intrapiastrinici di cGMP,
inibisce lespressione della P-selettina, previene laumento intrapiastrinico di calcio, e promuove la
disaggregazione piastrinica inibendo lattivit della fosfatidil-inositolo 3-chinasi. Anche la PGI2,
oltre a regolare il tono vascolare, inibisce fortemente laggregazione piastrinica, attraverso
lattivazione dei recettori IP presenti sulle piastrine e il successivo aumento dei livelli di cAMP.
Altra attivit anti-piastrinica messa in atto dallendotelio normale quella che fa capo
allespressione della ecto-nucleasi di membrana conosciuta come ecto-ADPasi/CD39. LADP,
interagendo con il recettore piastrinico P2Y12, funziona da potente attivatore delle piastrine. La ectoADPasi endoteliale, essendo una ATP-difosfoidrolasi, metabolizza efficientemente lADP in AMP,
contribuendo in tal modo al mantenimento delle piastrine in una condizione basale di non
attivazione.
Propriet anticoagulanti dellendotelio
La coagulazione del sangue il risultato di una serie di processi che possono realizzarsi allinterno o
allesterno di un vaso sanguigno, e che portano alla formazione di un coagulo o un di trombo. Pur
essendo il processo di coagulazione unico, possibile distinguere una forma fisiologica, detta
emostasi, che avviene allesterno di un vaso e conduce alla riparazione di una ferita, e una forma
patologica, detta trombosi, consistente nella formazione di una massa solida nelle cavit cardiache o
vascolari, e che pu portare a conseguenze cliniche anche gravi. In entrambe le situazioni, la
stabilizzazione dellaggregato piastrinico primario subordinata alla formazione e alla deposizione
di un reticolo polimerico di fibrina. La fibrina deriva dalla scissione del fibrinogeno ad opera della
trombina, una serin-proteasi che oltre allattivazione del fibrinogeno contribuisce allattivazione di
diversi altri enzimi e cofattori della cascata coagulativa (Figura 5). Non sorprendente quindi che
diverse vie di contro-regolazione si siano evolute per contrastare fisiologicamente la generazione
eccessiva di trombina. In questo senso lendotelio gioca un ruolo di primo piano, orchestrando

almeno tre meccanismi anti-coagulanti: a) il sistema eparina-antitrombina; b) il sistema di inibizione


della via del fattore tessutale; c) il sistema anticoagulante della trombomodulina-proteina C. La
matrice extracellulare a contatto con lendotelio particolarmente ricca di eparansolfati e
glicosamminoglicani di derivazione endoteliale, molecole che promuovono lattivita dellantitromina(AT). Questo complesso inattiva la trombina, il fattore VIIa legato al fattore tessutale (TF), il
fattore X e Xa (Figura 5). Lespressione degli eparansolfati e dei glicosaminoglicani da parte
dellendotelio ridotta in condizioni pro-infiammatorie. Lendotelio previene la formazione di
trombina anche attraverso la produzione dellinibitore della via del TF (tissue factor pathway
inhibitor, TFPI), il quale lega e inattiva il fattore Xa in un complesso quaternario costituito da
TF/VIIa/Xa/TFPI (Figura 5). Sia la produzione di TFPI che di AT sono alterate negli stati
protrombotici che accompagnano le complicanze cliniche su base aterosclerotica. La
trombomodulina una proteina di 74 kDa sintetizzata dalle cellule endoteliali, ed espressa sulla
superficie luminale delle stesse a livello dei capillari, delle arterie, delle vene, e dei vasi linfatici. E
stato stimato che le cellule endoteliali della vena del cordone ombelicale possono esprimere fino a
50,000 molecole di trombomodulina per cellula. Quando la trombina viene legata dalla
trombomodulina (Figura 5), essa perde le sue propriet procoagulanti e il complesso diviene un
potente attivatore della proteina C, proteina a funzione anticoagulante prodotta e liberata dal fegato
fino al raggiungimento di una concentrazione plasmatica di 4 g/mL. Il tasso di attivazione della
proteina C pi alto quando essa si lega, in maniera reversibile (KD 30 nM), al rispettivo recettore
espresso dalle endoteliali noto come recettore endoteliale della proteina C (EPCR). Una volta
attivata, la proteina C (ora activated protein C, APC), mantiene la sua affinit di legame per
ECPR, ma questo complesso non sembra pi possedere attivit anticoagulante. LAPC infatti,
quando si dissocia da ECPR, forma un complesso con la proteina S, una molecola sintetizzata nel
fegato e nelle cellule endoteliali, catalizzando linattivazione dei fattori Va e VIIIa (Figura 5). Il
TNFa riduce lespressione della trombomodulina inibendo la trascrizione del suo RNA messaggero
e favorendo la degradazione della proteina matura nei lisosomi. Il riscontro di una ridotta
espressione in pazienti con angina instabile ha fatto ipotizzare un ruolo per la proteina S nello
sviluppo della malattia vascolare.
Propriet procoagulanti dellendotelio
Il passaggio chiave nella trasformazione dellendotelio da una superficie anti-coagulante ad una procoagulante consiste nellespressione del TF. Il TF una glicoproteina di 263 residui aminoacidici
strutturati in un dominio extracellulare di 219 residui, in una singola sequenza trans-membrana e in
un corto dominio intracitoplasmatico. Poich il TF catalizza lattivazione della via estrinseca della
coagulazione (Figura 5), in condizioni normali esso non espresso. Esso invece risulta
sovraespresso in corrispondenza di molte lesioni aterosclerotiche, e ci giustificherebbe lelevata
trombogenicit di alcune placche. Corrispondentemente, lespressione del TF inducibile in vitro in
risposta a diversi fattori pro-aterogeni, fra i quali le LDL ossidate, lo shear stress, le IL1a e , il
TNFa, oltre che dallattivazione del recettore del CD40 da parte di linfociti T e di piastrine
esprimenti il corrispondente ligando (CD40 ligando). Le cellule endoteliali possono anche liberare il
TF nel plasma, e questo avviene attraverso limmissione del TF allinterno di strutture
microparticellari. Infine le cellule endoteliali contribuiscono agli eventi coagulativi esprimendo sulla
propria superficie i recettori per la fibrina e per i suoi prodotti di degradazione.
Controllo della fibrinolisi
La fibrinolisi il processo mediante il quale il reticolo di fibrina viene dissolto dalla plasmina cos
da evitare la persistenza del coagulo e/o la formazione di trombi. La fibrinolisi ha inizio con la
trasformazione del plasminogeno in plasmina per azione degli attivatori del plasminogeno come il
tissue-type plasminogen activator (tPA) o lurokinase-type plasminogen activator (uPA). Sebbene
inizialmente si ritenesse che la produzione e la secrezione di tPA fosse propria di tutte le cellule
endoteliali, studi pi recenti condotti in vivo hanno dimostrato la produzione di tPA solo in alcune

sotto-popolazioni di cellule endoteliali microvascolari. Analogamente, luPA non viene prodotto in


condizioni basali, ma solo dopo stimolazione con plasmina. Lendotelio anche in grado di produrre
gli inibitori dellattivatore del plasminogeno (plasminogen activator inhibitor, PAI). Sebbene il
fegato rappresenti la maggiore sorgente di PAI, lesposizione a diversi stimoli pro-infiammatori
stimola le cellule endoteliali a produrre abbondanti quantit di PAI indipendentemente dal distretto
tissutale di appartenenza. Infine il legame della trombina alla trombomodulina determina
lattivazione di una proteasi conosciuta come inibitore della fibrinolisi attivabile dalla trombina
(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI). Il TAFI una carbossipeptidasi in grado di
scindere i residui carbossiterminali della fibrina. Ci risulta in una perdita dei siti di legame per il tPA, con conseguente rallentamento del processo fibrinolitico.
DANNO ENDOTELIALE E LESIONE ATEROSCLEROTICA
Le lesioni aterosclerotiche hanno origine in punti critici della circolazione sanguigna, principalmente
nei punti di diramazione di collaterali, nelle biforcazioni e sul lato convesso di arterie curve, dove gli
shear stress, cio le forze frizionali messe in gioco dallo scorrimento del sangue contro una parete
vascolare ferma, sono bassi od oscillanti. Tali condizioni circolatorie probabilmente favoriscono sia
il trasporto passivo di componenti del sangue arterioso nella parete vascolare che lespressione di
componenti della matrice (proteoglicani ricchi in condroitina), altamente ritensivi verso le LDL, che
cos vengono intrappolate nel sotto-endotelio. Le lesioni aterosclerotiche avanzate, come
abitualmente osservate nelladulto, prendono aspetti assai diversi e variegati, riflettendo stadi diversi
dellevoluzione delle placche e probabilmente storie naturali diverse tra placche diverse. A fronte di
questa notevole variet di aspetti tardivi, il primo stadio di sviluppo della placca aterosclerotica
ritenuto essere una lesione precoce denominata stria lipidica. Questo tipo di lesione il primo a
comparire nei modelli di aterosclerosi da ipercolesterolemia in diverse specie animali, compreso
quello della scimmia con ipercolesterolemia moderata, il modello animale sicuramente pi vicino
alla patologia aterosclerotica umana, ed stato riscontrato nelle coronarie del 50% di adolescenti tra
i 10 e i 14 anni, venuti allosservazione autoptica. La stria lipidica unarea di ispessimento intimale
focale, determinato dallaccumulo di macrofagi carichi di lipidi (cellule schiumose), circondato da
una matrice extracellulare e da un numero variabile di linfociti. Molti considerano questa lesione
reversibile, ma il consenso attuale che la stria lipidica, bench potenzialmente reversibile, proceda
invariabilmente verso lesioni pi avanzate. Placche aterosclerotiche si sviluppano negli stessi siti
dellalbero vascolare dove si localizzano inizialmente le strie lipidiche. Per questi motivi, lorigine
dellaterosclerosi pu essere ragionevolmente ricondotta alla patogenesi della stria lipidica. Oggi
generalmente accettato che linizio dellaterosclerosi non richieda un danno endoteliale, nella
forma di desquamazione focale con denudamento intimale, ma piuttosto lintero processo sembra
avere origine da un insieme meno evidente di alterazioni che non richiedono la perdita fisica dello
strato endoteliale. Come abbiamo visto nei paragrafi precedenti, in condizioni normali lendotelio
vascolare contribuisce allomeostasi della parete modificando adattativamente il proprio stato
funzionale. Alterazioni delle funzioni endoteliali indotte da stimoli qualitativamente o
quantitativamente abnormi possono modificare linterazione tra componenti cellulari e
macromolecolari che agiscono allinterfaccia sangue-parete vascolare. In generale, ladesione di
leucociti allendotelio viene riscontrata in un gran numero di disturbi infiammatori ed immunologici.
Famiglie diverse di proteine, ognuna con una distinta funzione, forniscono segnali di traffico per i
leucociti. Queste famiglie comprendono: a) le selettine, che riconoscono come ligandi i carboidrati
sialilati o fucosilati; b) i chemoattrattanti, alcuni dei quali, classici, come gli N-formil-peptidi,
componenti del complemento, il leucotriene B4 e il platelet-activating factor- PAF-, agiscono ad
ampio spettro, su neutrofili, eosinofli, basofli e monociti, altri, di pi recente caratterizzazione,
come la monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) e lIL-8 mostrano unelevata selettivit per
monociti e linfociti T; c) la superfamiglia delle immunoglobuline endoteliali quali ICAM-l, -2, e -3,
e VCAM-1, che riconoscono come ligandi integrine sulla superficie leucocitaria.

Mentre le selettine mediano il legame iniziale dei leucociti allendotelio, rallentandone la corsa e
provocando il loro rotolamento sulla superficie endoteliale, il legame pi tenace dei leucociti
allendotelio richiede linterazione dei ligandi integrinici sulla superficie leucocitaria con
immunoglobuline endoteliali quali VCAM-1 e ICAM-1. ICAM-1, il cui ligando coniugato
integrinico leucocitario la molecola CD11/CD18, costitutivamente espressa a bassi livelli sulla
superficie delle cellule endoteliali non stimolate, ma in seguito alla stimolazione con citochine
infiammatorie quali lIL-1, il TNFa e linterferone(IFN)-( la sua espressione aumenta notevolmente.
Il suo picco di espressione viene raggiunto dopo sei ore dalla stimolazione e rimane costante per
almeno 72 h. Lespressione di ICAM-1 regolata soprattutto a livello trascrizionale. Diverse
sequenze induttrici sono state riconosciute nel promotore di ICAM-1, fra le quali siti di legame per
nuclear factor(NF)- B, Spl, lactivator protein(AP)-1, elementi responsivi allacido retinoico e
C/EBP. VCAM-1 sembra giocare un ruolo chiave nel reclutamento leucocitario dellaterosclerosi, in
quanto media specificatamente ladesione dei monociti, dei linfociti e dei basofili allendotelio
attivato, ma non ladesione dei neutrofili. Noti induttori di VCAM-1 comprendono citochine come il
TNFa, e lIL-1, le LDL modificate e i prodotti di glicazione avanzata del diabete (advanced
glycation endproducts, AGE). In maniera simile a quella di ICAM-1, la regolazione trascrizionale di
VCAM-1 richiede lattivazione di NF- B e AP-1. La recente osservazione di un ridotto numero di
lesioni aterosclerotiche in topi geneticamente predisposti allo sviluppo dellaterosclerosi, ma
esprimenti un forma ipofunzionale di VCAM-1, ha fornito una forte evidenza a sostegno del ruolo
causale di VCAM-1 nellaterogenesi precoce. La fase finale di emigrazione dei leucociti attraverso
lendotelio implica invece un ruolo pi attivo per la PECAM-1. Questa molecola normalmente
localizzata in corrispondenza delle giunzioni intercellulari, dove interazioni omodimeriche legano
due cellule endoteliali adiacenti (Figura 2, Figura 6). Poich PECAM-1 anche espressa sulla
superficie dei leucociti, la rottura del dimero endoteliale PECAM-1/PECAM-1 a favore della
formazione di un nuovo dimero fra leucocita emigrante e la cellula endoteliale costituisce levento
alla base della diapedesi dei leucociti, Tuttavia il ruolo patogenetico di PECAM-1 nellaterogenesi
ancora incerto poich non si osservano modificazioni significative della sua espressione in
corrispondenza delle placche aterosclerotiche umane o in topi geneticamente predisposti allo
sviluppo dellaterosclerosi.
Ruolo del fattore di trascrizione NF- B nella disfunzione endoteliale
L'espressione genica delle molecole di adesione endotelio-leucociti come VCAM-1, ICAM-1 e di
alcuni chemoattrattanti endoteliali solubili quali MCP-1 e IL-8, aumentata di parecchie volte in
risposta ai diversi mediatori molecolari del rischio cardiovascolare, come le LDL modificate, gli
AGE o le citochine infiammatorie IL-1 e il TNFa. Le cellule endoteliali a riposo, non attivate,
esprimono quantit trascurabili o assai basse di tali molecole, con leccezione di ICAM-1. Poich la
maggior parte delle molecole di adesione non viene espressa in condizioni basali, lattivazione
richiede evidentemente linizio di una trascrizione del corrispondente gene. Inoltre lespressione
delle diverse molecole di adesione procede simultaneamente allespressione dei fattori endoteliali
solubili. Dunque necessario che avvenga unattivazione concertata di tali geni, e ci reso
possibile dallattivazione di uno o di pochi fattori di trascrizione, tra cui NF- B. Questultimo, in
particolare, ha ricevuto unattenzione crescente negli ultimi anni come denominatore comune
dellattivazione endoteliale, legato causalmente allespressione delle molecole di adesione.
Sequenze nucleotidiche capaci di legare specificamente fattori NF- B-simili sono stati identificati in
molti geni, tra cui quelli delle molecole di adesione inducibili e delle citochine solubili. Il sistema
NF- B comprende una famiglia di fattori di trascrizione originariamente identificati nelle cellule B e
poi scoperti essere ubiquitariamente espressi oltre che filogeneticamente conservati, essendo stati
riconosciuti anche in Drosophila. I membri di questa famiglia comprendono: p65 (RelA), RelB, cRel, NF- B1 (p50), e NF- B2 (p52), come pure le loro subunit inibitorie I Ba, I B, e I B(. Le
subunit di NF- B formano complessi sia omo- che etero-dimerici, il pi comune dei quali
leterodimenro p65/p50 che si lega alla sequenza consensus decamerica GGGRNNTYCC (R=G o A,

Y=C o T, N un qualsiasi nucleotide), cos inducendo lespressione dei geni bersaglio. Normalmente
tale dimero sequestrato nel citoplasma in forma inattiva attraverso linterazione con la subunit
inibitrice. Sotto linfluenza di diversi stimoli fisiopatologici, tra i quali TNFa, IL-1,
lipopolisaccardide batterico (LPS), AGE, alta concentrazione di glucosio, shear stress, LDL ossidate
e ischemia/riperfusione, si assiste alla degradazione proteolitica di I B e alla conseguente
migrazione di NF- B nel nucleo, dove NF- B attiva una variet di geni implicati nellattivazione
endoteliale. Una peculiarit di NF- B rappresentata dalla natura rapida e transitoria della sua
attivazione che lo rende ben adatto a regolare lespressione di quei geni che necessitano di essere
espressi su domanda e per un periodo di tempo limitato. Indipendentemente dallo stimolo,
lattivazione di NF- B pu essere inibita dal trattamento con antiossidanti o chelanti dei metalli. Per
questo motivo stato suggerito che lattivazione di NF- B possa essere stimolata da modificazioni
nel bilancio redox cellulare.
Il sistema NF- B quindi una potenziale via comune per coordinare lespressione di un gran
numero di geni implicati nellattivazione e nella disfunzione endoteliale come VCAM-1, E-selettina,
IL-1, IL-6, IL-8, TF, PAI-1, COX-2, e iNOS. Questo concetto supportato dal fatto che
lattivazione di NF- B risulta ben evidente nelle lesioni aterosclerotiche umane ed animali.
CONCLUSIONI
E stato ormai definitivamente accettato che lendotelio non costituisce una semplice barriera di
separazione statica tra sangue e tessuti, ma svolge un ruolo attivo nel mantenimento dellomeostasi
vascolare. Attraverso la secrezione di una serie di molecole specifiche, le cellule endoteliali
assicurano lappropriata regolazione del flusso ematico, prevengono lattivazione delle piastrine e
gli eventi indiscriminati di coagulazione. In condizioni normali, ad esempio, le cellule endoteliali
rispondono a stimoli diversi modificando dinamicamente le proprie propriet funzionali a sostegno
della crescita dei vasi o della loro riparazione, o per guidare la risoluzione di un processo. Queste
alterazione transitorie del fenotipo endoteliale terminano di solito con la ristabilizzazione
dellomeostasi vascolare. Tuttavia in certe condizioni patologiche, come nellaterosclerosi, in cui il
comportamento delle cellule endoteliali cronicamente perturbato, le alterazioni della fisiologia
endoteliale assumono una connotazione patologica e dnno lavvio allo sviluppo della malattia.
Negli ultimi ventanni lesplorazione della biologia endoteliale ha caratterizzato dal punto di vista
cellulare e molecolare le funzioni dellendotelio, compresi i meccanismi alla base delle sue
modificazioni funzionali acute e croniche. Tutti gli sforzi fatti per comprendere le caratteristiche
fisiologiche dellendotelio, i meccanismi che sottendono i cambiamenti a lungo termine e la
possibilit di correggerli certamente costituiscono la migliore via, e forse lunica, per la scoperta di
nuove strategie terapeutiche per il trattamento di condizioni patologiche in cui la disfunzione
endoteliale gioca un ruolo patogenetico di primo piano.