IMPORTANCIA CLINICA DE LA MICROALBUMINURIA

EN DIABETICOS
Manuel E. Jimnez Daz*

RESUMEN

La microalbuminuria es el principal
parmetro empleado en pacientes diabticos
para la evaluacin clnica de la enfermedad
renal incipiente. El presentea artculo presenta
una revisin sobre los aspectos ms relevantes
de la microalbuminuria y su relacin con la
nefropata diabtica. Tambin se comentan
aspectos generales sobre la recoleccin de la
muestra,
su
almacenamiento
y
los
procedimientos de laboratorio (cualitativos y
cuantitativos) empleados para su determinacin.
(Rev. Cost. Cienc. Med. 1996, 17-1:47-55)

Palabras clave: microalbuminuria, diabetes,

diabetic nephropathy, screening, methods.
INTRODUCCIN
La proteinuria clnica generalmente se
define como una excrecin de protenas totales
en orina, superior a 500 mg/24h. En pacientes
diabticos est asociada usualmente con
enfermedad de larga duracin, pero es poco
frecuente que se presente durante los primeros
7 aos de la enfermedad (1 - 3). Sin embargo,
su aparicin sugiere nefropata (1-4), con el
consiguiente
deterioro
rpido
de
la

* Departamento de Anlisis Clnicos, Facultad

Microbiologa, Universidad de Costa Rica.

de

funcin renal, el desarrollo de insuficiencia renal

y muerte (4,5). El tratamiento en esta fase
puede retardar el progreso de la enfermedad
pero no detenerlo o revertirlo, de manera que el
pronstico de la nefropata diabtica depende
en gran medida del diagnstico temprano de la
proteinuria (6). Sin embargo, an en nuestros
das, esta complicacin se detecta tardamente
en la diabetes, cuando ya hay una fase
avanzada de nefropata. Esto ocurre, por lo
general, hasta que en un anlisis general de
orina, la proteinuria se hace evidente mediante
cintas reactivas comunes (1, 3). Para mejorar el
pronstico de la nefropata, esta debe
diagnosticarse en una etapa ms temprana.
En la fase incipiente de la nefropata
diabtica se presenta una elevada tasa de
excrecin urinaria de albmina, no detectable
por los mtodos de rutina (1, 3, 4). De manera
que es posible el diagnstico temprano de la
enfermedad renal mediante el hallazgo de una
pequea elevacin de la excrecin de albmina
en esta fase.
Aunque la albmina es la protena
plasmtica ms comn, normalmente slo se
excretan en orina cantidades inferiores a 30
mg/24 h (7). La excrecin renal de albmina
representa un balance entre la filtracin
glomerular y la reabsorcin tubular. La filtracin
es afectada o influenciada por la tasa de
filtracin glomerular,
el
tamao de la
molcula y su carga
elctrica. Ms del
95%
de la albmina y de lgG que son

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filtradas normalmente son reabsorbidas por un

mecanismo tubular que se encuentra casi
saturado (8). Al aumentar la filtracin glomerular
de albmina, aumenta su excresin, por
saturacin de la capacidad de reabsorcin, sin
que necesariamente est ocurriendo una
disminucin de la funcionalidad tubular, ya que
algunos marcadores de esta, como la excresin
de -2 microglobulina y lisozima no est
aumentada (9).
La glicosilacin de protenas estructurales
y circulantes puede tambin ser importante en
este contexto. La membrana basal glomerular
acta como un filtro cargado negativamente, el
cual aumenta o favorece la filtracin de
policationes y retarda el pasaje de polianiones
circulantes, tales como la albmina. Los
pacientes diabticos tienen aumentadas las
concentraciones de protenas glicosiladas. La
prdida de albmina puede ser el resultado de
la glicosilacin y de la disminuida sulfatacin de
los proteoglicanos de la membrana glomerular,
la cual consecuentemente pierde su carga
negativa (10, 11).
Por las razones anteriores se considera
que la albuminuria es un indicador temprano de
enfermedad renal diabtica tratable.
DEFINICION
DE MICROALBUMINURIA
El trmino microalbuminuria se emplea
para describir aumentos subclnicos de la
concentracin
de albmina en orina, que no
son detectables con
pruebas comunes de
cintas reactivas para protenas urinarias. La tasa
de excrecin de albmina en adultos sanos
flucta entre 2,5 y 26 mg/ 24h (< 20 g/min,
relacin albmina) creatinina < 0,01). Estos
niveles de excresin se definen como normoal-

buminuria. Los pacientes diabticos con orina

positiva con las cintas reactivas, generalmente
tienen tasas de excrecin superiores a 250
mg/24h
(>200
g/min,
relacin
albmina/creatinina > 0,2). Estos niveles se
definen
como
una
albuminuria
clnica
persistente o macroalbuminuria. Por lo tanto, en
pacientes diabticos con resultados negativos
con cintas reactivas puede presentarse un
amplio intervalo de hipersecrecin subclnica de
albmina. Estas tasas de excrecin, usualmente
entre 20 y 200 g/min (30 y 250 mg/ 24h,
concentracin de albmina mayor a a 20 mg/L),
exceden el intervalo normal pero no llegan al
nivel de deteccin de las pruebas comunes para
proteinuria. Las tasas de excresin de este
grado se definen como microalbuminuria (3, 4,
8). Algunos investigadores utilizan un valor
ligeramente superior, una excrecin de albmina
de 30 -200 g/min (45 a 250 mg/24 h) (12) y
otros investigadores, cuando analizan la
excrecin nocturna, usan 15 g/min como el
lmite inferior (13).
El trmino microalbuminuria aunque
generalmente
aceptado,
puede
generar
confusin, ya que implica una versin pequea
de la molcula de albmina, ms que una
excrecin urinaria de albmina superior a la normal. Un trmino ms exacto puede ser
paucialbuminuria
(14).
Sinnimos
de
microalbuminuria tambin incluyen, albuminuria
leve y nefropata diabtica incipiente (15).
SIGNIFICADO CLINICO DE LA
MICROALBUMINURIA
La relacin entre microalbuminuria y
nefropata
diabtica
clnica
se
demostr mediante
estudios prospectivos
de
grupos
de pacientes
con

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Rev. Cost. de Ciencias Mdicas. Vol. 17/ N o 1, Marzo de 1996. Pg. 48

diabetes tipo I (diabetes mellitus insulina

dependiente, DMID) (2, 3). Los resultados de
estos estudios, sugirieron la existencia de un
umbral de la tasa de excrecin de albmina
sobre el cual est aumentado el riesgo de
avance a proteinuria clnica y el progresivo
descenso de la funcin glomerular (16).
Pacientes diabticos con una tasa de excrecin
de albmina entre 20 y 200 g/min, tienen un
riesgo 20 veces mayor de desarrollar nefropata
clnica. Mientras que slo un 4% de los
pacientes diabticos con tasas de excresin
normales desarrollan la nefropata clnica (2-5).
Cuanto mayor y ms consistente sea la tasa de
excrecin, mayor es el riesgo de progreso y
subsecuente deterioro en la funcin renal [17].
Algunos estudios han evaluado tambin
el valor pronstico de la microalbuminuria en
grupos de pacientes con diabetes tipo II
(diabetes mellitus no insulina dependiente,
DMNID) (18, 19). En este tipo de diabetes, al
menos 5% de los pacientes presentan
microalbuminuria al momento del diagnstico,
esta proporcin alcanza un 25% despus de 20
aos de diabetes (19). La prevalencia de la
nefropata diabtica clnica se ha reportado
entre 15% y 40% en diabticos tipo II con al
menos 10 aos de duracin de la enfermedad
(20). Se ha demostrado, en un intervalo de 1014
aos,
un
riesgo
significativamente
aumentado de mortalidad cardiovascular y
proteinuria clnica en pacientes con microalbuminuria (18-20). Por lo tanto los pacientes
microalbuminricos representan un grupo con
un alto riesgo de desarrollar la nefropata
diabtica si no se les da ningn tratamiento.
Estos estudios han llevado a emplear
como
principal
parmetro, para la
evaluacin
clnica
de
enfermedad
renal
temprana,
la
tasa
de
excrecin

urinaria de albmina de los pacientes diabticos

(21). Este parmetro no slo est relacionado a
diagnstico, sino que es tambin importante
para una temprana intervencin, por ejemplo un
buen
control
metablico
(22)
y
ms
especficamente
un
tratamiento
temprano
antihipertensivo
(22-25).
Algunas
investigaciones demuestran que en pacientes
con diabetes tipo 1 y en pacientes relativamente
jvenes con diabetes tipo II, los cuales
presentan microalbuminuria, el tratamiento con
agentes inhibidores de la enzima convertidora
de
angiotensina
y
otros
agentes
antihipertensivos, disminuye la albuminuria y es
probable que retarde el descenso de la tasa de
filtracin glomerular (23-25, 26).
La primera aplicacin de la det erminacin
de microalbuminuria ha sido en diabetes
mellitus, pero debido a que este desorden refleja
un aumento generalizado en la tasa de escape
transcapilar de albmina, es tambin un
marcador de enfermedad microvascular (11). La
microalbuminuria
predice
mortalidad
en
enfermedad cardiaca en pacientes de la tercera
edad (27) y quizs tambin en la enfermedad
vascular coronaria y perifrica en la poblacin
general (27). Ha sido sugerida como un
parmetro para seguimiento de la terapia o el
control de la preeclampsia (28). La microalbuminuria puede ser un marcador no especfico
de enfermedad aguda y puede tener un valor
pronstico indicando la severidad de la
enfermedad aguda o la respuesta al tratamiento
(29).
RECOLECCION DE LA MUESTRA
Y ALMACENAMIENTO
No existe un consenso general en cuanto
a como
debe
recogerse
la muestra de
orina.
Se
sugiere que
las
4
siguientes
formas
de
recoleccin
son

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aceptables
para
el
diagnstico
de
microalbuminuria: 1- orina de 1 a 2 horas
recogida en el laboratorio; 2- orina nocturna
cronometrada (el paciente debe antes de
acostarse vaciar su vejiga completamente y
anotar
la
hora;
al
levantarse
debe
inmediatamente recoger en forma completa la
primera orina y anotar la hora); 3- orina de 24
horas y 4- primera orina de la maana (15). La
forma de recoleccin utilizada, debe basarse
probablemente en que es lo ms conveniente
para el paciente y el laboratorio. La primera
orina de la maana es una muestra bastante
adecuada para fines de tamizaje. Si la excresin
de albmina est aumentada en esta muestra,
debe
recogerse
una
orina
nocturna
cronometrada o una orina de 24 h para evaluar
la tasa de excresin de albmina (6, 30-32).
Deben analizarse al menos 3 muestras
debido a la alta variacin intraindividual en la
tasa de excrecin de albmina (CV de 30-50%)
y a la variacin diurna (50-100% mayor
excresin durante el da que durante la noche)
(30). El hallazgo de una nica muestra con una
elevada excrecin de albmina no indica
necesariamente una nefropata inicial. La
microalbuminuria
que
se
presenta
ocasionalmente se denomina microalbuminuria
intermitente. Se presenta una microalbuminuria
persistente, cuando al menos 2 de las 3
determinaciones son positivas en un lapso de 3
- 6 meses (6, 15, 30).
La excresin urinaria de albmina
aumenta por factores fisiolgicos, tales como
ejercicio, postura y diuresis. Por este motivo el
mtodo de recoleccin de orina debe estar
estandarizado (6, 15, 30).
Las variaciones en la tasa de flujo de
orina en un individuo, pueden corregirse
expresando la albmina en relacin a la
creatinina (albmina/ creatinina en mg/mg
mg/mmol) (15, 30, 32).

Las muestras no deben recogerse

despus del ejercicio o despus de una carga
aguda de lquido. Tampoco debe realizarse la
determinacin si el paciente tiene un mal control
diabtico, pues esto aumenta la tasa de
excrecin de albmina. No debe evaluarse la
excrecin de albmina si el paciente presenta
una infeccin del tracto urinario. La enfermedad
aguda con fiebre tambin aumenta la tasa de
excresin de albmina (30). Adems, se
recomienda que las pacientes no sean
examinadas durante la menstruacin, ni cuando
experimentan cualquier otra descarga vaginal,
debido a la probable contaminacin de la
muestra (30).
Recientes estudios muestran que la
molcula de albmina es muy estable bajo
condiciones de almacenamiento usuales; an a
temperatura ambiente por 1 semana o
almacenada en el refrigerador por 2- 3 semanas
o
(33-37). Si se congelan las muestras (-20 C o
70 C) debe tenerse el cuidado de mezclar bien
antes de realizar la determinacin, de lo
contrario se obtendrn valores falsamente
disminuidos (33-37).
Los resultados de la microalbuminuria
pueden expresarse como la concentracin de
albmina
(mg/L),
como
la
relacin
albmina/creatinina (mg/mg mg/mmol) o como
la tasa de excresin de albmina (g/min) (15,
30, 32).
METODOS PARA LA
DETERMINACION DE LA
MICROALBUMINURIA
1-Mtodos semicuantitativos:
Se
han
descrito
varias
pruebas
semicuantitativas
para
la
determinacin
de
microalbuminuria:
basadas en
turbiedad
(38),
el
principio del
error

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proteico de los indicadores (39), colorimetra

(40) y en la aglutinacin de partculas de ltex,
para esta ltima prueba se seala una
sensibilidad y una especificidad de un 95% (4143).
Tambin
existen
cintas
reactivas
especialmente desarrolladas para el tamizaje de
microalbuminuria. Una de estas cintas utiliza
azul de bromofenol en una matriz alcalina para
detectar concentraciones de albmina que
excedan 40 mg/L. Se detectan tambin otras
protenas y se declara una especificidad de un
80-90% y una sensibilidad de 90-95% (15, 42).
Otra de estas cintas utiliza un anticuerpo
monoclonal lgG contra albmina unido a galactosidasa. La albmina en la orina se une al
conjugado anticuerpo-enzima en la cinta de
prueba. El exceso de conjugado se retiene en
una zona de separacin que contiene albmina
inmovilizada y nicamente difunden a la zona de
reaccin
los
inmunocomplejos
conjugadoalbmina. Estos reaccionan con el sustrato
(galactsido de clorofenol) para producir una
coloracin roja. La intensidad de color despus
de 5 mm es proporcional a la concentracin
urinaria de albmina. Para este sistema se
seala una sensibilidad y una especificidad de
90 a 95% y 80 a 93% respectivamente (30, 44,
45).
Los mtodos semicuantitativos tienen
ciertas limitaciones: ya que no son mtodos
exactos, un valor normal no descarta
enfermedad renal y adems con ellos no se
puede realizar un seguimiento del paciente para
detectar alguna tendencia en la tasa de
excresin de albmina.

en el intervalo de 2 a 200 mg/L. Los mtodos

basados en unin de la albmina a indicadores
y en la precipitacin proteica, que normalmente
se usan para proteinuria son poco sensibles e
inespecficos (15, 35, 46]. Adems se ha
demostrado, que no hay una relacin lineal
entre la albuminuria y la excresin de protenas
totales en orina (35, 47). Todas las pruebas
sensibles y especficas, descritas hasta ahora,
para la determinacin de albmina en orina
tienen fundamentos inmunoqumicos y utilizan
anticuerpos contra albmina humana. Existen
varias opciones: el radioinmunoensayo (48), que
fue el mtodo que se estableci primero, ha sido
desplazado por pruebas inmunoenzimticas
(ELISA) (46, 49, 50), mtodos nefelomtricos
(51), pruebas inmunoturbidimtricas (52-53) y la
inmunodifusin radial. Cada mtodo tiene
ventajas y desventajas. Todos los sistemas
tienen sensibilidad, especificidad e intervalo
analtico similares (27). Debido a que estas
pruebas son bastante exactas, la eleccin del
tipo de sistema depende del equipo de que se
dispone y de la experiencia del personal de
laboratorio.
En el Departamento de Anlisis Clnicos
de la Facultad de Microbiologa, trabajamos en
el desarrollo de un mtodo cuantitativo,
espectrofotomtrico, sencillo y barato, que
puede ponerse en prctica en los laboratorios
clnicos nacionales, los cuales en la actualidad,
salvo alguna excepcin, no realizan esta
determinacin.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE
LA MICROALBUMINURIA

2- Mtodos cuantitativos:
Los
mtodos
para la cuantificacin
de
microalbuminuria
deben
ser
sensibles,
especficos y reproducibles

Al obtenerse un hallazgo positivo por

microalbuminuria, deben descartarse primero
otros posibles factores como por ejemplo un mal
control metablico, hipertensin o un fuerte

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ejercicio fsico, los cuales aumentan la tasa de

excresin
de
albmina.
Adems,
otras
nefropatas glomerulares, las cuales daan la
pared capilar pueden naturalmente provocar
una elevada excresin de albmina. En diabetes
tipo I se puede pensar tambin en una
nefropata no diabtica, cuando se presenta una
elevada excresin de albmina poco tiempo
despus del inicio de la enfermedad (< 5 aos).
Las proteinurias de origen tubular pueden ser
excluidas mediante la simultnea determinacin
de los correspondientes marcadores tubulares
como por ejemplo la d-1 -microglobulina (54).

tengan ms de 5 aos de inicio de la

enfermedad [26]. En nuestro pas es necesario
establecer este anlisis en todos los
laboratorios, para poder darle un adecuado
seguimiento y tratamiento a los pacientes
diabticos y as disminuir la incidencia de
nefropata diabtica en nuestra poblacin.
AGRADECIMIENTO
A los doctores Karl Schosinsky y
Francisco Hernndez por la revisin del
manuscrito y sus valiosas sugerencias.

CONCLUSIONES
Debido a las posibilidades terapeticas
por un lado y al mal pronstico de un
diagnstico tardo de la nefropata por el otro, se
debe efectuar a cabo un tamizaje adecuado
para
detectar
en
forma
temprana
la
microalbuminuria en diabticos tipo I y tipo II.
Por esta razn la Asociacin Americana de
Diabetes (ADA) recomienda que se realice al
menos una determinacin anual de albmina en
orina
para
todos
los diabticos tipo II y
para
aquellos
diabticos
tipo I
que

ABSTRAT
The measurement of small but abnormal
amounts of albumin in urine (microalbuminuria)
is the main parameter used in diabetic patients
for the dm1-cal evaluation of early renal disease.
In
this
article,
relevant
aspects
of
microalbuminuria and its association with
diabetic nephropathy are reviewed. Current
concepts in laboratory methodology, including
urine collection techniques, storing conditions
and measurement systems (semiquantitative
and quantitative assays) are also summarized.

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Rev. Cost. de Ciencias Mdicas. Vol. 17 / N 1, Marzo de 1996. Pg. 55