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VIRUSES WE INHALE

Una delle ragioni per cui le infezioni delle vie respiratorie sono diffuse semplicemente che le vie
respiratorie sono difficili da evitare, perch se si entra in una stanza, in cui presente un individuo
che ha appena starnutito o tossito, tutto quello che si pu fare trattenere il respiro. E unaltra
ragione per cui questi virus scelgono di entrare, attraverso le vie aeree, che per loro la via pi
facile. Ho preso in considerazione 2 virus che possiamo inalare: il virus dellinfluenza e il rhinovirus,
perch offrono degli ottimi esempi di diverse strategie che utilizzano per risolvere i loro problemi
di riproduzione, diffusione ed evasione. In realt ci sono 3 tipi di virus influenzale umano: A, B e C.
linfluenza di tipo A la pi pericolosa delle tre e gli anticorpi contro un tipo non proteggono
contro gli altri.

REPLICAZIONE
Ognuno di questi virus ha un genoma a RNA a singolo filamento ed entrambi utilizzano la propria
RNA polimerasi per produrre mRNA virale e nuovi RNA virali (vRNAs). Questa strategia di
replicazione tutta a RNA fa in modo che questi virus siano indipendenti dalla replicazione cellulare,
che invece utilizza DNA e per questo le cellule epiteliali che rivestono le vie aeree sono un facile
bersaglio per linfezione.
Ma, mentre il virus dellinfluenza ha un genoma rappresentato da segmenti di RNA a polarit
negativa, il rhinovirus presenta un unico filamento di RNA a polarit positiva, che entra nella
cellula pronto per essere tradotto. Entrambi i virus penetrano nella cellula per endocitosi, mediata
da recettori, ma il virus dellinfluenza presenta un envelope proteico, mentre il genoma del
rhinovirus racchiuso da un capside proteico. Questa diversa struttura porta a diverse strategie
replicative. Il virus dellinfluenza, una volta che entrato nella cellula ospite per endocitosi, si
trova racchiuso nellendosoma cellulare, quindi racchiuso allinterno di una porzione della
membrana plasmatica cellulare, che contiene una pompa protonica. Questa pompa protonica,
normalmente, trasporta protoni fuori dalla cellula, ma quando si forma lendosoma, la membrana
cellulare si inverte e la pompa protonica trasporta i protoni allinterno dellendosoma. Come
risultato si ha che lambiente interno dellendosoma diventa progressivamente pi acido e quando
il pH arriva intorno a 5.0, avviene un cambiamento conformazionale dellenvelope virale, che
permette la fusione tra lenvelope e lendosoma e in questo modo, il genoma virale pu essere
rilasciato nel citoplasma. Ma il genoma influenzale ha bisogno del nucleo cellulare per replicarsi,
perch l ci sono i segnali per le proteine virali. Mentre, il legame del rhinovirus con i recettori

cellulari, destabilizza il capside virale e il genoma viene rilasciato direttamente nel citoplasma
cellulare e la sua replicazione avviene allinterno di una vescicola.
Le cellule umane non hanno polimerasi che replicano molecole di RNA e per questo motivo, i virus
a RNA codificano per una propria polimerasi. Per quanto riguarda il virus dellinfluenza, avendo un
genoma a RNA single-strand a polarit negativa, non pu essere tradotto subito in proteine, ma
una volta che entra nel nucleo cellulare, la polimerasi virale entra in azione per produrre copie
complementari di mRNA a polarit positiva. Durante la sintesi di questo mRNA, il virus influenzale
fa qualcosa di piuttosto sgradevole: sfrutta tutto il macchinario biosintetico della cellula, infatti le
catene nascenti di RNA virale sfruttano le sequenze CAP degli mRNA cellulari per poter essere
trasportate nel citoplasma ed essere tradotte. Inoltre, il virus influenzale sfrutta il macchinario
cellulare di splicing, per sintetizzare pi proteine a partire dalla stessa sequenza genomica.
Il rhinovirus, invece, usa un trucco diverso per ottenere lattenzione della cellula: lRNA del
rhinovirus contiene una speciale sequenza di avvio, che consente ai ribosomi di iniziare la
traduzione dellmRNA virale, senza lausilio del CAP (normalmente necessario per dire ai ribosomi
da dove iniziare il loro lavoro).
Entrambi i virus sono citolitici, perch lasciano la cellula ospite morta o morente. Ma, mentre i
nuovi virus influenzali lasciano la cellula ospite per gemmazione, i nuovi rhinovirus la lisano.
Quando le particelle virali dellinfluenza si preparano ad uscire dalla cellula infettata, si trovano ad
affrontare un problema di fuga, perch la cellula infettata ha sulla sua superficie dei recettori che
contengono molecole di acido sialico a cui lemagglutinina del virus si pu legare ( in questo
modo che il virus entrato nella cellula!!!). Il nuovo virus ha sulla superficie del suo envelope sia
lemagglutinina si a il recettore per lemagglutinina (perch gemmando si porta nellenvelope pezzi
di membrana cellulare). Di conseguenza, i nuovi virus che escono possono essere catturati dalla
cellula infettata, perch le molecole di emagglutinina si possono rilegare ai recettori per
lemagglutinina presenti sulla superficie cellulare ed inoltre, i virus in uscita possono aggregarsi fra
loro. Per risolvere questo problema il virus influenzale produce una seconda proteina: la
neuroaminidasi, che come lemagglutinina, viene inserita nella membrana cellulare, durante
linfezione. Questa proteina funziona come un rasoio, che rade enzimaticamente i residui di ac.
sialico dalla superficie della cellula infettata. Una volta che le molecole di ac. sialico sono state
rimosse, i virus possono gemmare.

DIFFUSIONE
La morte delle cellule infettate, nel tratto respiratorio, viene accompagnata da uninfiammazione,
che causa colpi di tosse e starnuti e le microgocce che contengono le particelle virali vengono
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espulse e possono essere inalate da altri individui, causando cos la diffusione dellinfezione. Ma,
tra i due virus c una sottile differenza verso le cellule bersaglio: infatti a causa della struttura
capsidica, il rhinovirus pi contagioso a T che sono un po al di sotto della temperatura
corporea. Infatti la T preferita del rhinovirus di circa 32,8 C, temperatura che si ha nella cavit
nasale e nelle vie aeree superiori. Mentre, la T preferita del virus influenzale di circa 37 C, che
la temperatura delle vie aeree inferiori. Quindi, CAPSIDE CONTRO ENVELOPE!

EVASIONE
Dopo aver descritto le propriet di questi virus, dovremo aspettarci che entrambi inducano
lespressione di grandi quantit di INTERFERON. Questo sicuramente vero per il virus
dellinfluenza, infatti ci si spiega come questo virus provochi i sintomi influenzali. Per proteggersi
dallinterferon che viene prodotto, il virus dellinfluenza ha evoluto dei meccanismi che riducono
leffetto dellinterferon sulle cellule che infetta. Mentre, in rhinovirus ha un approccio diverso per
affrontare il sistema dellinterferon, infatti stronca sul nascere la produzione di interferon.
Quindi, il virus dellinfluenza un potente induttore della produzione di interferon, ma quando il
virus infetta una cellula, che ha avvertito la presenza di interferon, la cellula inizia a produrre
grandi quantit di una CHINASI, che si lega allRNA double-strand (ad es. replicando RNA virale) e
viene attivata ( quindi la chinasi funzione come un sensore che rileva RNA double-strand). La
chinasi nella sua forma attiva ha come bersaglio una proteina che fosforila. Quando, questa
proteina, riceve il fosfato dalla chinasi, non pu pi partecipare alla sintesi proteica, che si blocca.
Siccome, sia la cellula infettata che il virus hanno bisogno di proteine per sopravvivere, vanno
incontro a morte. Ma il virus influenzale produce unaltra proteina (NS1), che si lega allRNA
double-strand e rimane legata nel momento in cui si attiva la chinasi. Ma il virus dellinfluenza non
riesce ad acquisire abbastanza tempo per completare il suo ciclo di replicazione. E siccome il virus
influenzale uccide le cellule che infetta, il sistema immunitario non ci mette molto a scoprire che
c stata uninvasione e adotta subito le misure per distruggere i virus, che vengono eliminati nel
giro di 2 settimane. Mentre il rhinovirus interferisce con la produzione di interferon, bloccando il
sistema cellulare utilizzato per trasportare linterferon fuori dalla cellula infettata. Come risultato,
le cellule infettate dal rhinovirus producono molto meno interferone di quanto non facciano le
cellule infettate dal virus dellinfluenza. Il rhinovirus non genera molta produzione di interferon
perch non ha investito molto nellevadere il sistema di avviso di produzione di interferon.
Quando i virus respiratori entrano nei loro ospiti, incontrano uno strato di muco che ricopre il
tratto respiratorio, dove sono presenti le cellule epiteliali ciliate che spostano questo muco in 2
direzioni: o il muco viene mosso verso lalto dal tratto respiratorio inferiore o viene mosso verso il
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basso dalla cavit nasale. In questo modo, i virus, vengono spazzati via da tutto il tratto
respiratorio in direzione della gola e vengono o inghiottiti o espulsi con la tosse. I virus influenzali
devono nuotare verso le vie respiratorie inferiori, quindi contro la corrente del muco. Mentre, il
rhinovirus utilizza la scala muco ciliare verso il basso e si fa un giro allinterno della cavit nasale,
dove la T ottimale per linfezione. Naturalmente i rhinovirus che stanno troppo in giro possono
essere ingeriti ed essere distrutti dal pH acido dello stomaco. Infatti il capside del rhinovirus si
disintegra nel bagno acido, ma questo va bene per prevenire le infezioni intestinali.
Durante uninfezione influenzale dobbiamo ringraziare il sistema immunitario adattativo (cellule
B e T), mentre per il rhinovirus interviene il sistema immunitario innato ( fagociti, cellule natural
killer). Gli anticorpi anti-neuroaminidasi non impediscono che il virus influenzale entri nella
cellula, ma piuttosto limitano il numero di particele virali che escono dalle cellule infettate e gli
anticorpi anti-emagglutinina aspettano il virus allingresso della cellula e in qualche modo
interferiscono con la riproduzione virale. Ma come fa il virus influenzale a sottrarsi al sistema
immunitario ed espandersi nella popolazione umana? Utilizzando la strategia BAIT AND SWITCH
con il meccanismo di ANTIGENIC DRIFT e ANTIGENIC SHIFT. Durante la replicazione, la polimerasi
virale ERROR-PRONE introduce delle mutazioni nel genoma virale. Il risultato di questa ANTIGENIC
DRIFT che quasi tutti i virus dellinfluenza sono geneticamente diversi luno dallaltro.
Ma il virus dellinfluenza A (ma non quella B e C) ha un trucco aggiuntivo (ha un asso nella
manica!). I virus influenzali hanno un genoma costituito da segmenti di RNA e il virus influenzale di
tipo A in grado di infettare gli uccelli e in particolar modo gli uccelli acquatici e con il
meccanismo dellANTIGENIC SHIFT ha acquisito la capacit di infettare gli esseri umani. Mentre,
negli esseri umani il virus provoca uninfezione respiratoria acuta, nelle anatre il virus provoca
uninfezione del tratto digestivo, che si trasmette per via oro-fecale. Prima di iniziare la loro
migrazione, alla fine dellestate, le anatre selvatiche si riuniscono nei laghi del Canada. L, il virus
viene escreto ad alte concentrazioni con le feci, che vengono ingerite dalle anatre non infette, che
bevono lacqua del lago contaminata. Il numero di anatre talmente grande che linfezione
molto efficiente e le anatre selvatiche rappresentano un grande serbatoio di nuovi ceppi virali
dellinfluenza di tipo A. il virus riesce a sopravvivere al pH dello stomaco delle anatre perch
meno sensibile.
Gli esseri umani raramente vengono infettati direttamente dal virus dellinfluenza aviaria. Tuttavia,
il maiale pu ospitare sia il virus dellinfluenza aviaria sia il virus influenzale umano di tipo A. In
ununica cellula del maiale possono riprodursi entrambi i virus. Quando questo accade emergono
dei ceppi virali totalmente nuovi (ANTIGENIC SHIFT). Ma come possibile che ci possano essere

contemporaneamente 2 virus diversi? Dipende dal recettore e il maiale li ha entrambi, cio ha


entrambe le molecole di ac. sialico che presentano i 2 tipi di legame, cio l-2,3 e l-2,6. Quindi,
con lANTIGENIC SHIFT c la sostituzione totale del gene. Mentre, il rhinovirus, avendo un unico
segmento di RNA e non avendo un serbatoio non umano, non usa la strategia dell ANTIGENIC
SHIFT. Tuttavia,anche lRNA polimerasi del rhinovirus ERROR-PRONE e pu utilizzare lANTIGENIC
DRIFT per rimanere un passo avanti rispetto al sistema immunitario adattativo (prende tempo!).
Ma il rhinovirus con la sua tattica di Attacco e mi arrendo velocemente in grado di infettare pi
volte lo stesso individuo. un virus intelligente che ci fa ammalare con tosse e starnuti per
diffondersi rapidamente, ma sempre meglio di stare a casa a letto!
Infine, interessante sapere che i macrofagi che si attivano in risposta allinfezione da rhinovirus,
producono INTERLEUCHINA-1, una citochina che pu scatenare febbre di basso grado e laumento
della T una caratteristica utile per controllare la diffusione del virus, da parte della risposta
immunitaria innata.