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Choque Sptico

Renato G. G. Terzi
Sebastio Arajo
Desanka Dragosovac
Antonio Luis Eiras Falco

INTRODUO
O ser humano est continuamente exposto a microorganismos capazes, em tese, de causar infeco com risco de vida. O indivduo jovem
e sadio defende-se por efetivos mecanismos fsicos, humorais e celulares
que lhe garantem a incolumidade. A sepse grave e o choque sptico no
ocorrem em pessoas higidas. Ocorrem, freqentemente, em pessoas com
doena grave preexistente, que sofreram doenas catastrficas ou
traumatismos extensos. Desses pacientes, os que tm maior risco de bito
so os idosos, os imunodeprimidos, os portadores de neoplasia, os
cirrticos ou os portadores de doenas crnicas de base, como a insuficincia cardaca, a insuficincia renal ou o diabetes.
Os avanos da prtica mdica e dos recursos tecnolgicos disponveis aumentaram o risco de sepse e de choque sptico. Podem ser citados, como exemplos, o uso agressivo e s vezes indiscriminado de cateteres e outros equipamentos invasivos, as prteses implantveis, a administrao de quimioterpicos a pacientes oncolgicos e de corticides
ou outros agentes imunossupressores a pacientes com doenas inflamatrias ou que sofreram transplantes de rgos. Isto no significa que esses
avanos da medicina s tenham contribudo para a piora da sade da
populao. Pelo contrrio, o progresso da medicina tem permitido prolongar a vida dos idosos, assim como a dos portadores de doenas metablicas, neoplsicas e imunolgicas. Mas no podemos nos esquecer que
so pacientes de risco para adquirirem uma infeco e desenvolverem
choque sptico.
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EPIDEMIOLOGIA
A grande dificuldade em se ter dados precisos quanto incidncia
da sepse reside na prpria definio de sepse e choque sptico. Para
exemplificar h relatos, na literatura, de mortalidade para o choque sptico que variam de 10%109, passam por 70%95 e chegam at 90% 73.
evidente que to diferentes mortalidades s podem estar relacionadas
com diferentes patologias.
O choque sptico constitui hoje um dos problemas mais srios encontrados em unidades de terapia intensiva, pois apesar dos elevados
custos que esses pacientes exigem, os resultados continuam frustradoramente desanimadores.
Tran e col.105, estudando 487 pacientes admitidos consecutivamente
em UTI, observaram que 196 (40%) desenvolveram sepse, dos quais 86 (42%)
faleceram. Em contrapartida, dos 291 sem sepse, somente 45 faleceram (16%).
Bone e col.18 apontam uma mortalidade de 13% para a sndrome sptica,
que sobe para 43% quando o choque sptico surgiu como uma complicao associada sepse. Uma reviso recente da epidemiologia da sepse
pode ser acessada no Relatrio do Consenso Brasileiro de Sepse 200392,93.
QUADRO CLNICO
Na fase inicial do choque sptico, o paciente apresenta-se hiperdinmico: taquicrdico, taquipnico, freqentemente agitado e hipotenso.
Ao exame clnico, a despeito da hipotenso arterial, apresenta extremidades quentes, indicando vasodilatao perifrica. A presso diastlica,
em geral, tende a diminuir mais que a presso sistlica, determinando
um aumento da presso diferencial. Por este motivo, a despeito da
hipotenso arterial, o pulso cheio, hiperdinmico, lembrando o pulso
da insuficincia artica, sendo freqentemente possvel detectar sinais
perifricos de hipotenso diastlica, como a ausculta do pulso sobre a
artria femoral (pistol shot).
O quadro hiperdinmico pode ser documentado pela medida do
dbito cardaco por termodiluio, utilizando-se tcnica invasiva com o
cateter de Swan-Ganz. Na fase hiperdinmica do choque sptico, o dbito cardaco duas a trs vezes o dbito cardaco normal, sendo
registrados, freqentemente, dbitos cardacos de 10 a 15 litros por minuto. Como h uma hipotenso associada, a resistncia vascular sistmica
calculada estar diminuda, de um normal de 1.200 dinas/seg/cm-5 para
400 a 800 dinas/seg/cm-5.
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Por monitorizao invasiva possvel, tambm, medir a diferena

artriovenosa de contedos de oxignio pela anlise gasomtrica do sangue arterial e do sangue venoso misto, este colhido em tronco de artria pulmonar. A diferena arteriovenosa, que normalmente de 5ml
de oxignio por 100ml de sangue, encontra-se reduzida na fase hiperdinmica do choque sptico, pelo aumento do contedo de oxignio
no sangue venoso misto. Esse aumento devido a uma menor taxa de
extrao de oxignio pelos tecidos. No porque os tecidos consumam
menos oxignio na fase hiperdinmica do choque. Pelo contrrio, em
resposta inflamao sistmica da sepse, os tecidos at consomem mais
oxignio. Como a quantidade de sangue que perfunde os tecidos e
portanto a oferta de oxignio duas a trs vezes o normal (um aumento proporcionalmente muito maior que o aumento do consumo de
oxignio), compreensvel que a taxa de extrao seja menor, resultando num maior contedo de oxignio residual no sangue venoso.
Nessas circunstncias, a presso parcial de oxignio do sangue venoso misto ser superior a 40mmHg, a sua saturao estar acima de 75%
e a diferena arteriovenosa de contedos de oxignio ser inferior a
4,4ml%.
A depleo volmica observada no incio da fase hiperdinmica manifesta-se por queda da presso venosa central e da presso de capilar
pulmonar. A oligria, um parmetro essencial na avaliao de outros tipos de choque, pode no ser um bom parmetro de estimativa de gravidade, pelo menos na fase hiperdinmica do choque sptico, que freqentemente mantm um volume urinrio nesta fase. A oligoanria no
curso de um quadro sptico aps a adequada reposio volmica pode
ser a expresso de uma insuficincia renal que, associada falncia de
outros rgos, pode verter para a falncia de mltiplos rgos e sistemas. O tratamento da insuficincia renal nesse contexto extrapola o escopo deste captulo, mas uma reviso atual pode ser acessada no Relatrio do Consenso Brasileiro de Sepse 20038,35.
FISIOPATOLOGIA DO CHOQUE SPTICO
A resposta inflamatria sistmica infeco ocorre por um complexo
mecanismo imunolgico que envolve dezenas, seno centenas de substncias mediadoras da sepse, muitas delas ainda desconhecidas.
Somente nos ltimos anos esses mecanismos comearam a ser compreendidos e, apesar das investigaes serem fragmentadas e freqentemente limitadas a experimentaes animais, pela primeira vez surge
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a possibilidade de se atuar sobre esses mediadores, diretamente por inibio de sua sntese ou, indiretamente, bloqueando os seus receptores.
Alguns trabalhos fundamentais sero abordados, na tentativa de compreender os princpios fisiolgicos que regem os novos agentes que atingem no somente as recentes revistas mdicas, mas tambm as prateleiras do mercado farmacutico, tais como o anti-LPS HA-1A ou os antagonistas das citocinas, os anticorpos monoclonais para TNF e antagonistas para os receptores da interfeucina (IL-1ra).
O PAPEL DA ENDOTOXINA NO CHOQUE SPTICO
H dados suficientes para se afirmar que a endotoxina tem importncia na patognese da sepse por Gram-negativos, choque e falncia
de mltiplos rgos e sistemas31,73,74.
A endotoxina, um componente complexo lipopolissacride (LPS) da
membrana de germes Gram-negativos tem sido responsabilizada pelos
efeitos hemodinmicos e metablicos do choque sptico. Entretanto, parece claro que outros constituintes microbianos, no necessariamente
Gram-negativos, sejam capazes de provocar a resposta inflamatria do
hospedeiro como, por exemplo, as peptdeo-glicinas na clula do Staphylococcus aureus e outras bactrias49.
Hoje tem-se como certo que tanto a endotoxina como outras macromolculas microbianas no atuam diretamente como toxinas, mas como
estmulos s clulas fagocticas do hospedeiro, que, atuando em diversos
sistemas de contato, medeiam as diversas manifestaes da sepse. Entre esses mediadores conhecidos como citocinas, est a caquetina ou TNF
(Tumor Necrosis Factor), produzido e liberado pelos macrfagos em resposta a estes estmulos, provavelmente o mais importante mediador direto ou indireto das principais manifestaes da sepse.
Para avaliar a ao da endotoxina, vrios estudos em animais de experimentao e em voluntrios humanos vieram esclarecer o mecanismo
elicitador da resposta humoral e celular da endotoxemia. Particularmente
em seres humanos, a administrao permite avaliar as respostas iniciais
que so ativadas aps a exposio a um componente bacteriano comum
e importante. O conhecimento desses mecanismo de resposta permite
um melhor entendimento da fisiopatologia e dos fatores que eventualmente
poderiam ser controlados durante a fase crtica da sepse.
bvio que as limitaes impostas pelo mtodo devem ser anotadas. As doses de endotoxina administradas a voluntrios humanos bem
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menor que as quantidades de endotoxina liberadas na corrente sangnea

durante uma infeco grave. No obstante, as alteraes observadas nos
mediadores da sepse em voluntrios humanos sero qualitativamente,
embora no quantitativamente, semelhantes quelas observadas no quadro completo do choque sptico. Alm disso, na sepse clnica, outros
fatores no relacionados com a endotoxina, assim como doenas orgnicas de base, preexistentes, podem facilitar a falncia de rgos.
Mesmo com essas limitaes, o modelo de resposta do ser humano
normal injeo de endotoxina permanece de interesse, pela possibilidade de aplicar novas tecnologias, assim como expandir nossos conceitos
sobre a resposta inflamatria sistmica.
Os trabalhos originais com endotoxina empregavam vacinas elaboradas a partir de bactrias mortas118. O emprego de material purificado
facilitou bastante a padronizao da resposta em animais e seres humanos como a endotoxina de cepas como Salmonella tiphosa, Pseudomonas
sp. (Piromen) ou Salmonella abortus equii (Lipexal ou Pirexal). Estas ltimas foram empregadas em estudos clnicos 39,119. H muitos anos, o
FDA, pelo Office of Biologics, desenvolveu uma endotoxina padronizada
para ajudar na uniformizao de bioensaios e de pesquisas com endotoxina. Essa endotoxina-padro (Reference Standard Endotoxin Escherichia coli O 13:H 10:K negativa, lote EC-5) uma preparao homognea, bem caracterizada e tem permitido a comparao de estudos em
seres humanos realizados em diferentes instituies70,104.
Em voluntrios humanos, a administrao de 2 a 4ng/kg (nanogramas
por quilo de peso) de endotoxina de referncia seguida de um aumento da temperatura central que ocorre uma hora aps a injeo, acompanhada de calafrios. Outros sintomas associados so cefalia, mialgias,
artralgias, nuseas, vasoconstrio perifrica e mal-estar geral. Freqentemente, os sintomas regridem em trs a quatro horas, e resolvem completamente em seis a oito horas. Embora em decbito dorsal no haja
hipotenso significante com 4ng/kg de endotoxina, os indivduos podem
apresentar hipotenso ortosttica.
A febre e os sintomas decorrentes da endotoxina podem ser abolidos com a administrao prvia de inibidores de ciclo-oxigenase (ibuprofen)54,57,104,108. Ao contrrio, os inibidores da fosfodiesterase (pentoxifilina) so ineficazes para melhorar os sintomas ou a febre associados
endotoxemia54,118. Inibidores da ciclo-oxigenase tm sido utilizados experimentalmente em ensaios teraputicos, para otimizar as doses toleradas
de endotoxina em pacientes com neoplasias39.
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ALTERAES DA FUNO DE RGOS DECORRENTE

DA ADMINISTRAO DE ENDOTOXINA EM SERES HUMANOS
J h algum tempo sabe-se que a endotoxina em doses pirognicas
est associada a uma resposta cardiovascular hiperdinmica (aumento do
dbito cardaco e reduo de resistncia perifrica)74. Mais recentemente,
Suffredini e col.97 avaliaram a resposta de seres humanos normais, com
monitorizao invasiva e termodiluio, na fase inicial aps a administrao de endotoxina.
Trs horas aps a injeo de endotoxina, o ndice cardaco aumentou
53% e a freqncia cardaca aumentou 76%. A presso arterial sistmica
caiu 18% e o ndice de resistncia vascular caiu 46%. Logo aps essas
medidas, foi realizada uma prova de volume para avaliar a resposta ventricular a diferentes pr-cargas. Assim, em mdia, um total de 2,2 litros
de soro fisiolgico foram infundidos em incrementos gradativos. Aps a
sobrecarga de volume, a frao de ejeo ventricular caiu em 1%. Em contraste, no grupo-controle que s recebeu o volume sem a endotoxina,
a frao de ejeo aumentou em 14%.
Essa falta de resposta da frao de ejeo, em condies semelhantes
de pr-carga e ps-carga, sugere que a administrao de endotoxina resulte em uma anormalidade intrnseca da funo ventricular97.
Outros parmetros de funo ventricular tambm foram estudados: o
ndice sistlico e o trabalho sistlico normalizados para o ndice de volume telessistlico, assim como a presso de pico sistlico normalizada
para o ndice de volume sistlico. Os valores dessas relaes normalizadas foram comparados antes e aps a infuso de soluo salina e se mostraram
significativamente diferentes daqueles observados no grupo-controle97.
Essas variaes independiam do volume do ventrculo esquerdo ou
da resistncia vascular perifrica e eram muito semelhantes quelas observadas no choque sptico clnico, novamente confirmando uma depresso da funo ventricular. No sentido de prover uma adequada oferta de
oxignio aos tecidos, sabe-se que a resposta cardiovascular febre
complexa e geralmente hiperdinmica. Curiosamente, na administrao
da endotoxina, a resposta hiperdinmica independe do aumento da temperatura.
Assim, a administrao de ibuprofen suficiente para evitar os sintomas e a febre da endotoxina, no diminui a resposta hiperdinmica nem
melhora a depresso ventricular previamente descrita99.
Com a administrao da endotoxina, e em conseqncia do estado
hiperdinmico, a oferta de oxignio aumenta em aproximadamente 50%.
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Paralelamente, o consumo de oxignio aumenta nos mesmos nveis, o

que mantm constante a taxa de extrao de oxignio. Esta no se modifica, mesmo aps a administrao de volume99. Aqui, tambm, a ausncia de febre no reduz significativamente o aumento do consumo ou
da oferta de oxignio aps a administrao de endotoxina.
Dessa forma, tanto o estado hiperdinmico e a funo ventricular,
assim como o transporte de oxignio, aps a administrao de endotoxina, no dependem da febre, mas resultam exclusivamente da endotoxina ou dos mediadores inflamatrios endgenos.
Com o aumento do consumo de oxignio e com a febre h um aumento da freqncia respiratria e queda da presso parcial de gs
carbnico no sangue arterial, mas no ocorrem variaes na presso parcial de oxignio no sangue arterial63,118.
A administrao de fluidos, suficiente para aumentar a PCP para
18mmHg, resulta em alargamento do gradiente alvolo-arterial e queda
discreta da presso parcial de oxignio no sangue arterial (PaO2)99. Como
esses achados no ocorreram no grupo-controle que s recebeu os fluidos mas no a endotoxina, possvel que a endotoxina tenha alguma ao
sobre a permeabilidade do capilar, levando alterao VA/Q resultante do
aumento da resistncia das vias areas. Com a administrao de endotoxina no ser humano no se observa aumento de presso de artria pulmonar97, ao contrrio de estudos em animais aos quais foram administradas doses subletais de endotoxinas21. Essa diferena pode ocorrer por se
tratar de diferentes doses de endotoxina ou por variaes previamente
descritas de reatividade vascular pulmonar em diferentes espcies60.
Estudos em animais mostram que dentro de algumas horas aps a
administrao de endotoxina h migrao de neutrfilos para dentro do
parnquima pulmonar. Os neutrfilos podem ser recuperados do lquido do lavado broncoalveolar em ovelhas, realizado trs horas aps a
administrao da endotoxina101. Entretanto, no ser humano, aps a administrao de endotoxina, apesar de ter sido comprovada uma granulocitopenia (< 1.500 granulcitos/ml) uma hora aps e uma granulocitose
(> 9.000 granulcitos/ml) seis horas aps, no foi possvel recuperar
granulcitos no lavado broncoalveolar realizado at 24 horas aps a administrao da endotoxina.
Embora no pudessem ser recuperadas protenas (IgG, albumina) no
lavado broncoalveolar, a depurao de radioistopos (Tc99m-DTPA) inalados aumentou significativamente99. Essas observaes sugerem que, na
dose de 4ng/kg de endotoxina, o pulmo humano parece razoavelmente
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protegido dos processos inflamatrios sistmicos. A permeabilidade a

pequenas molculas est aumentada e, com a administrao de lquidos,
h um alargamento do gradiente alvolo-arterial e discreta queda da presso parcial de oxignio do sangue arterial.
A funo renal est relativamente conservada. A excreo de uria
e de creatinina no difere dos controles42. O fluxo renal est aumentado e esse fato ocorre mesmo em indivduos com bloqueio de resposta
pirtica endotoxina19.
Em seres humanos, a administrao de endotoxina acompanha-se de
um aumento da permeabilidade intestinal dentro de algumas horas69. Em
doentes graves, essa alterao de permeabilidade intestinal pode acentuar e contribuir para a translocao bacteriana ou de endotoxina, que
podem provocar ou potencializar a disfuno de rgos na sepse ou no
choque sptico.
Do ponto de vista endcrino, a administrao de endotoxina acompanha-se da produo de cortisol, glucagon e catecolaminas, que so importantes em manter a homeostase em situaes de estresse ou trauma,
a reao do eixo hipotalmico-hipofisrio j conhecida h algum tempo37,118. Esses hormnios, assim como a arginina-vasopressina e o hormnio liberador da corticotropina, ambos hipotalmicos e importantes na
liberao do ACTH108, aumentam abruptamente duas horas aps a administrao da endotoxina, atingem um pico em aproximadamente trs a
quatro horas e voltam aos nveis normais seis horas aps a administrao da endotoxina70,42,108,58,81.
Todas essas respostas endcrinas podem ser atenuadas pela administrao prvia de ibuprofen, sugerindo que substncias relacionadas com
a ciclo-oxigenase sejam mediadoras da resposta ao estresse.
RESPOSTAS INFLAMATRIAS HUMORAIS

PROTENAS FIBRINOLTICAS
Microtromboses e depsitos de fibrina so encontrados em vrios rgos tanto na sepse como no choque sptico, de forma que esse mecanismo parece ser fundamental na determinao de falncia de rgos.
Em seres humanos, a administrao de 4ng/kg de endotoxina se acompanha de ativao do sistema fibrinoltico98. O ativador de plasminognio tissular (tPA) aumenta uma hora aps. Trs horas aps, entretanto, ocorre
um estado de hipercoagulabilidade, determinado por um aumento do
inibidor do tPA e, portanto, de uma reduzida atividade fibrinoltica.
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O sistema calicrena/cinina ativado dentro de algumas horas aps

a administrao de endotoxina, de forma que tanto a calicrena como a
bradicinina podem contribuir para as respostas inflamatrias e hemodinmicas do hospedeiro. O complemento pode ser ativado pela endotoxina in vitro 62. Entretanto, esse fato no foi demonstrado aps a administrao endovenosa de endotoxina108.

CITOCINAS
Nveis elevados de TNF-alfa circulante foram demonstrados aps a
injeo de endotoxina no ser humano54,58.
A importncia do TNF-alfa na etiopatogenia do choque sptico foi
demonstrada em vrios estados de sepse no homem23,25,33,48,50,70.
O TNF-alfa tem-se mostrado benfico em numerosas situaes. um
importante mediador da inflamao, participando na comunicao
intercelular em tecidos normais e doentes. O TNF-alfa protege os animais em algumas situaes de infeces por Legionella pneumoniae13,
Salmonella 65 e Listeria monocytogenes 34,64,119. Por outro lado, o excesso de
produo de TNF-alfa pode contribuir para a morbidade e a mortalidade
da doena. No choque sptico, grande parte da leses no ocorre pelo
patgeno invasor, mas pela reao do hospedeiro a este agressor. Que
o TNF-alfa esteja implicado nessa reao do hospedeiro j no se questiona, pois tanto em animais como no ser humano a injeo de endotoxina se acompanha de aumento do TNF e das reaes patolgicas
da sepse 50,30,80,102,103. A administrao de anticorpos neutralizadores do
TNF previne essas reaes45,91.101. Por causa dessa dupla ao do TNF-alfa,
a primeira na defesa natural do organismo ao agente agressor e a segunda como uma auto-agresso do hospedeiro, de crucial importncia estudar os mecanismos que controlam aproduo de TNF-alfa e a extenso da sua atividade biolgica.
O TNF-alfa pode ser detectado j uma hora aps a administrao de
endotoxina, com picos sendo atingidos 90 a 120 minutos aps. A seguir,
desaparece rapidamente da circulao, voltando aos nveis basais em trs
a seis horas44,58. O nvel de aumento observado freqentemente se aproxima daquele observado em paciente em sepse ou choque sptico54.
A concentrao do TNF-alfa cerca de duas vezes e meia maior no
sangue colhido nas veias hepticas do que no sangue colhido
simultanemente de artria radial, sugerindo que o leito esplncnico seja
o stio de maior produo do TNF42. A produo do TNF controlada
em diferentes nveis, entre os quais a ativao gentica de alguns gru Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.

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pos de clulas que apresentam genes ativados para transcrio. Clulas monocelulares contm uma fonte de mRNA para TNF de forma que
a sua biossntese se inicia logo aps a ativao celular. Tanto o TNF
como a interleucina- 1 (IL-1) so sintetizados em quase todos os rgos
que contm fagcitos e em clulas mononucleares, em resposta a inmeros estmulos, entre os quais leucotrienos (LTB4), interferon-gama,
interleucina-4 (IL-4) e antgenos virais48,56.
A sntese das citocinas reciprocamente estimulada entre o TNF-alfa
e a IL-1. A endotoxina , particulamente, um forte estmulo para a produo de ambas as citocinas. O TNF produzido in vitro por macrfagos
pulmonares, clulas de Kuppfer, macrfagos peritoneais e clulas endoteliais. O TNF produzido por essas clulas pode exercer uma importante
ao parcrina (ao hormonal local, no necessariamente sistmica). Por
isso, a concentrao local de citocinas pode ser mais importante do que
a concentrao medida na circulao na mediao dos mecanismos de
resposta inflamatria. Este , provavelmente, o motivo pelo qual, em
muitas situaes de sepse, nem sempre possvel detectar nveis mensurveis de citocinas no sangue circulante. Esse fato ainda mais expressivo com a IL-1, que parece ligar-se membrana celular e atua como mediador ligado s clulas. Quando detectada na circulao separada dos
moncitos, indica a presena de importante resposta inflamatria sistmica
por infeco grave, como na meningite meningoccica ou na prpura
sptica. Por outro lado, nem a interleucina-l-alfa nem a interleucina-l-beta
foram identificadas aps a administrao de endotoxina a voluntrios humanos, enquanto nveis de TNF-alfa e IL-6 foram facilmente identificados58.

XIDO NTRICO (NO)

O xido ntrico (NO) uma molcula com mltiplos efeitos biolgicos, cujo efeito vasodilator tem sido responsabilizado pelo quadro
vasoplgico e hiperdinmico do choque sptico. O NO sintetizado pela
ao da xido-ntrico-sintase, que existe na isoforma constitutiva (tipo I
e III) e na isoforma induzvel (tipo II). As isoformas constitutivas (cNOS)
so responsveis pelas reaes de homeostasia, e as isoformas induzveis
(iNOS) esto associadas a situaes de estresse, como aquelas induzidas
pelo LPS ou citocinas. No h, ainda, uma avaliao clnica dos inibidores
da NOS. Em estudos experimentais de L-NAME (N-mega-nitro-L-arginine
methyl ester) administrados a animais foram demonstradas isquemia e
fibrose miocrdica32,88 atribudas a distrbio da auto-regulao coronariana
causando espasmos vasculares61.
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PR-CALCITONINA
A elevao dos nveis sricos de pr-calcitonina em pacientes com
sepse grave e choque sptico tem chamado a ateno dos pesquisadores, recentemente, considerando-se que no sangue de voluntrios sadios os seus nveis so menores que 0,1ng/ml.
Ainda no est claro se ela um mediador ou um modulador da
sepse20. Os primeiros trabalhos concluram que os nveis sricos de prcalcitonina aumentam no choque sptico, principalmente os decorrentes
de infeces bacterianas, e no em situaes de resposta inflamatria no
infecciosa e doenas fngicas117. Outros trabalhos, porm, evidenciaram
a presena de pr-calcitonina em diversos processos inflamatrios, tais
como: politraumatismo, queimaduras, pancreatite, ps-circulao extracorprea, entre outros 59. Suprin e col., em seu trabalho sobre monitorizao de pr-calcitonina e proteina C reativa em pacientes crticos com
SIRS inflamatrio e sepse, concluram que a pr-calcitonina no pode
discriminar com segurana a inflamao da infeco100.
A procalcitinina precursora de calcitonina. O principal regulador
da liberao de calcitonina o nvel srico de clcio ionizado. O papel
principal de calcitonina a inibio de reabsoro osteoclstica de ossos. Alguns autores relatam, tambm, outros efeitos da pr-calcitonina,
como analgsico, neurotransmissor, efeito local parcrino, entre outros16.
A pr-calcitonina um polipeptdeo constitudo de 116 aminocidos, com
peso molecular de 13 kilodaltons, normalmente produzido pela tireide.
Nos pacientes spticos, com tireoidectomia prvia, h aumento de prcalcitonina, o que sugere a sua produo em outros tecidos, principalmente no fgado77,78.
Oberhoffer e col., em seu trabalho com leuccitos humanos, confirmaram a presena de pr-calcitonina nos leuccitos de pacientes spticos,
o que pode ajudar em futuras pesquisas sobre a pr-calcitonina e sepse68.
Considera-se que a pr-calcitonina uma das protenas da resposta
rpida. Nijsten e col. induziram a liberao de pr-calcitonina pelo fgado,
in vitro, estimulando o tecido heptico com fator de necrose tumoral alfa
(TNFa) e interleucina 6 (IL-6)66.
Em trabalho de Werra e col.117 no qual foi feita a dosagem de prcalcitonina, TNFa, IL-6, nitratos e nitritos em vrias situaes clnicas (voluntrios sadios, choque sptico, choque cardiognico, broncopneumonia),
a pr-calcitonina foi detectada somente em pacientes com choque sptico, enquanto as citocinas e outros mediadores estiveram presentes em
todas as patologias. Os autores concluram que a presena de pr Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.

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calcitonina representativa no s de inflamao, mas tambm de uma

concomitante alterao perfusional.
No modelo de sepse experimental, a pr-calcitonina injetada junto
com E. coli aumentou a mortalidade em ratos, e a sua inibio pr-infeco aboliu a mortalidade, aps a aplicao da bactria, por 72 horas.
Os autores concluram que a presena de pr-calcitonina na sepse aumenta a mortalidade e que a inibio desse mediador poderia diminuir
a mortalidade em pacientes spticos67.
A presena de pr-calcitonina no lquido asctico pode diferenciar a
peritonite primria da ascite no-infectada, uma vez que, nem sempre,
na vigncia da infeco, possvel isolar a bactria na cultura110. O diagnstico diferencial entre pancreatite inflamatria e infecciosa pode ser
feito pela monitorizao da pr-calcitonina, cuja presena, em nveis elevados, sugere infeco.
A presena de pr-calcitonina no sangue de pacientes com sepse
pode ser um indicador de gravidade de infeco e tambm servir como
ndice prognstico, pois seus nveis sricos so mais altos em no-sobreviventes quando comparados com sobreviventes72,106.
Nos pacientes transplantados, a dosagem de pr-calcitonina poderia
ajudar no diagnstico diferencial entre infeco e rejeio, pois altos nveis sricos so encontrados em pacientes spticos96.
Em pacientes com sndrome de angstia respiratria aguda (SARA),
nas primeiras 72 horas, a pr-calcitonina detectada somente em SARA
por sepse e no em casos inflamatrios no-infecciosos22.
Parece que a pr-calcitonina exerce um papel importante na sepse,
e futuras pequisas so necessrias para melhor conhecimento e possvel
controle teraputico desse mediador.
Em nosso meio, Pinheiro e col.75 no conseguiram demonstrar uma
correlao entre a pr-calcitonina com o resultado das culturas de lavado broncoalveolar (BAL) em pacientes sob ventilao mecnica e com
suspeita de pneumonia associada. Tambm no foi possvel correlacionar
o BAL com a protena C-reativa.

PROTENA C-REATIVA
Soares e David conseguiram demonstrar aumento da protena Creativa (PC-r) somente no primeiro dia de avaliao dos pacientes com
suspeita de sepse. No segundo, terceiro e quarto dia de avaliao, no
foi observada diferena significante da PC-r entre os pacientes com e
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sem sepse. Por outro lado, no primeiro dia de avaliao, a PC-r mostrouse mais elevada em pacientes que utilizaram ventilao mecnica ou
monitorizao invasiva, que apresentaram culturas positivas e os que
evoluiram para o bito. Concluem que a PC-r um bom marcador prognstico, mas alertam que deve ser interpretada juntamente com outros
dados disponveis para o diagnstico de sepse. O melhor ponto de corte
da PC-r foi identificado como o de 5,08mg/dL94 confirmando-se dados
publicados por Povoa e col., que relataram nveis de PC-r acima de 50mg/L
como altamente sugestivos de sepse (sensibilidade de 98,5% e especificidade de 75%) concluindo que a PC-r como marcador de sepse, mais
sensvel que a temperatura e a leucocitose76.
TRATAMENTO

RESSUSCITAO INICIAL NO CHOQUE SPTICO

Como em outros casos de choque, a ressuscitao imediata do paciente em choque sptico deve ser a primeira medida teraputica. Administrar oxignio por mscara ou cateter nasal, se o paciente estiver em
condies de manter uma ventilao espontnea. Se houver dvidas
quanto manuteno da perviedade das vias areas ou se a ventilao
pulmonar for inadequada, o paciente deve ser colocado sob ventilao
mecnica com oxignio suplementar. Se o paciente estiver em choque
e no h resposta imediata expanso de volume, tambm dever ser
submetido a ventilao mecnica, pela possibilidade de fadiga muscular
dependente de inadequada perfuso dos msculos respiratrios47,83.
O paciente com choque sptico e hipotenso deve receber de imediato 500ml de Ringer-lactato, sndo este volume repetido a cada cinco ou 10 minutos. O mdico assistente dever permanecer beira do
leito nesta fase de instabilidade hemodinmica, observando o estado de
conscincia, a respirao, a presso arterial, a freqncia cardaca, a
perfuso perifrica, a presso venosa central e a diurese.
A administrao de volume deve continuar at que seja obtida uma
presso sistlica acima de 90mmHg e haja evidncia clnica de uma
perfuso perifrica adequada ou at que se reconhea que o paciente
no responde reposio de volume.
Uma terapia inicial do choque sptico com metas bem definidas tem
sido propostas por Rivers e col.82, tais como o ajuste da pr-carga, da
ps-carga, da contratilidade e do equilbrio entre a oferta e demanda do
oxignio. Uma srie de pacientes que procuraram a Sala de Emergn Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.

215

cia com quadro sptico e submetidos a este protocolo (grupo-protocolo, n = 130) foram comparados com um grupo submetidos a uma teraputica-padro (grupo-controle, n = 133). A mortalidade hospitalar foi de
30,5% para o grupo-protocolo contra 46,5% no grupo-controle. No intervalo de 7 a 72h aps o incio do tratamento, a saturao da hemoglobina
do sangue venoso central foi de 70,4% 10,7% contra 65,3% 11,4 %
para o grupo-controle, o lactato de 3,0 4,4 contra 3,9 4,4 mmol/L,
um deficit de base de 2,0 6,6 contra 5,1 6,7 mmol/L e um pH de
7,40 0,12 contra 7,36 0,12 para o grupo de teraputica-padro. Durante
o mesmo perodo, a pontuao APACHE II foi menor no grupo-protocolo que no grupo-controle (13,0 6,3 contra 15,9 6,4, P < 0,001) indicando menor disfuno de rgos.

ANTIBIOTICOTERAPIA
O paciente sptico requer a avaliao de possveis focos de infeco, com a obteno de material para cultura bacteriolgica. Como o
resultado das culturas e do antibiograma no imediato, deve-se iniciar
antibioticoterapia emprica para cobrir uma infeco polimicrobiana. Publicaes especficas tratam deste tema 86,87 e uma reviso da antibioticoterapia pode ser acessada no Relatrio do Consenso Brasileiro de
Sepse 2003 24.

SUPORTE CARDIOVASCULAR
Se, aps a administrao de dois a trs litros de Ringer-lactato, no
h melhora do quadro hemodinmico ou h evidncia de sobrecarga de
volume, expressa por aumento da presso venosa central acima de
16cmH2O e/ou aparecimento de estertores pulmonares, deve-se adicionar drogas vasoativas.
Inicialmente, a dopamina, na dosagem de 2 a 5mcg/kg/minuto, alm
de melhorar o desempenho cardaco, preserva a funo renal, pelo aumento da circulao renal e esplncnica. No havendo resposta, a dose
de dopamina pode ser aumentada para 10 ou mais microgramas/kg/minuto, dose alfa-adrenrgica e vasoconstritora perifrica. Alternativamente, pode ser empregada a noradrenalina. Drogas vasoconstritoras tm
efeitos adversos (isquemia intestinal e de extremidades, piora da acidose
lctica) e por isso o seu uso tem sido bastante controvertido. De qualquer forma, se forem empregadas drogas vasoconstritoras, a sua dosagem
dever ser cuidadosamente titulada, para minimizar efeitos indesejveis.
216

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Se no houver resposta expanso de volume e ao uso de drogas

vasoativas, dever ser instalada a monitorizao invasiva pelo cateter de
Swan-Ganz. Somente com a medida da presso de capilar pulmonar, do
dbito cardaco, do consumo de oxignio e o clculo da resistncia perifrica ser possvel otimizar a oferta de oxignio aos tecidos pela adequada reposio volmica e a correta titulao das drogas vasoativas.
H evidncias de que pacientes com choque sptico, capazes de
manter uma presso arterial aceitvel a despeito da reduzida resistncia
vascular perifrica, tm mais probabilidade de sobreviver do que aqueles
que no conseguem manter a presso arterial 14,84,89. Embora esse fato
esteja mais na dependncia da reserva cardaca de cada paciente em
particular e, portanto, seja pouco sensvel teraputica empregada, tem
sido sugerido que o suporte cardiovascular seja dirigido para se obter um
dbito cardaco e um consumo de oxignio mais elevado que o normal89.
Alguns autores chegam a sugerir que tanto a oferta como o consumo de oxignio sejam medidos periodicamente, manipulando o dbito
cardaco no sentido de aumentar a oferta de oxignio at o ponto em
que cessa o aumento de seu consumo109. Por outro lado, h evidncias
de que as drogas vasoativas podem aumentar o consumo de oxignio por
ao direta ou por aumentar a oferta de oxignio decorrente do aumento
do dbito cardaco. Em pacientes que no estavam em acidose lctica,
Vincent e col.113 demonstraram que o aumento do dbito cardaco e da
oferta de oxignio no se reflete em aumento do consumo de oxignio.
Por esses motivos, o suporte farmacolgico permanece controvertido.
Uma abordagem razovel, no presente momento, a tentativa de se atingir um dbito cardaco e um consumo de oxignio suficientes para manter uma presso arterial mdia acima de 60mmHg, associada a uma
oxigenao adequada de rgos e tecidos. Isto se expressa, na clnica,
pelo desaparecimento da depresso do sistema nervoso central, por
extremidades quentes e por uma diurese acima de 1ml/kg/hora. A febre dever ser controlada na sepse, pois aumenta ainda mais o consumo de oxignio. Uma reviso recente pode ser acessada no Relatrio do
Consenso Brasileiro de Sepse 20032.

SUPORTE VENTILATRIO
O suporte mecnico da ventilao pulmonar freqentemente necessrio quando a sndrome de angstia respiratria aguda (SARA) se
instala no curso do quadro sptico. Tcnicas de ventilao mecnica e
critrios de indicao fogem ao escopo deste captulo mas podem ser
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217

encontradas em bibliografia pertinente3 ou acessadas no Relatrio do

Consenso Brasileiro de Sepse 20037.

TRATAMENTO CIRRGICO
Mais da metade dos casos de choque sptico em UTI deve-se a infeces que requerem interveno imediata. Embora algumas situaes
possam ser estabilizadas inicialmente com antibiticos, para permitir uma
interveno eletiva em segundo tempo, na grande maioria dos pacientes a interveno cirrgica para a remoo do foco de infeco ou para
o debridamento de tecido necrtico deve ser indicada assim que a
ressuscitao inicial tenha sido completada.
A instabilidade hemodinmica persistente, mesmo aps as medidas
de suporte cardiovascular e cobertura antibitica adequada, no motivo para retardar a interveno cirrgica. Muito pelo contrrio, esta ser
uma indicao para a drenagem imediata ou o debridamento do foco de
infeco que mantm a instabilidade hemodinmica.

IMUNOTERAPIA
Trabalhos realizados em seres humanos demonstram que plasma contendo anticorpos anti-E. coli mutante poderia ser utilizado como teraputica aplicvel no choque sptico1,120,121.
Dois anticorpos monoclonais, um murino chamado E5 e um humano chamado HA-1A, foram testados para o tratamento de pacientes com
infeces por germes Gram-negativos em estudos prospectivos,
randomizados e multicntricos43,120
O primeiro estudo clnico do anticorpo monocional E543 foi realizado pela administrao endovenosa de 2mg/kg de anticorpos em dois dias
consecutivos. Um grupo-controle recebia o mesmo volume como soro
fisiolgico. No houve reduo da mortalidade no grupo total de pacientes (468 ao todo) e nem entre os 316 pacientes com uma sndrome
sptica por bactrias Gram-negativas. Entretanto, houve uma reduo
estatisticamente significante na mortalidade do subgrupo de 137 pacientes
que deram entrada sem choque, quando comparado com os 179 pacientes que se apresentaram com choque. Esse achado no antecipado
no foi confirmado em um estudo semelhante utilizando o anticorpo monoclonal E5 em 835 pacientes com sndrome sptica e sem choque, dois
teros dos quais comprovadamente por infeco por germes Gramnegativos116.
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O segundo anticorpo monoclonal, o HA-1A, foi estudado em 543

pacientes com o diagnstico inicial de sepse por germes Gram-negativos 120.
Os pacientes foram divididos aleatoriamente para receber ou uma
nica dose de 10 mg de HA-1A ou volume semelhante de albumina
humana. Dos 543 pacientes, 401 tinham infeces por germes Gram-negativos, dos quais 200 se apresentavam com culturas positivas. Nos pacientes restantes, com infeces no bacterimicas por germes Gramnegativos, 117 foram classificados como provveis infeces por germes
Gram-negativos e 84 como possveis infeces por germes Gram-negativos.
O anticorpo monoclonal HA-1A no reduziu a mortalidade da populao como um todo, nem nos pacientes com infeces no-bacterimicas. Entretanto, houve reduo estatisticamente significante no subgrupo
de pacientes com infeces bacterimicas por germes Gram-negativos.
Apesar do trabalho aparentemente otimista e encorajador de Ziegler
e col. 120 , h ainda muita dvida quanto eficcia dos anticorpos
monoclonais no tratamento do choque sptico. O anticorpo monoclonal
HA-1A chegou a ser aprovado comercialmente em vrios pases europeus, mas o FDA americano decidiu que a eficcia do HA-1A ainda no
estava definitivamente comprovada e solicitou um novo estudo melhor
controlado23.
O HA-1A foi retirado do mercado, pois estudos multicntricos posteriores demonstraram que, alm de no haver uma melhora da mortalidade de pacientes com infeces por germes Gram-negativos, houve
um aumento de mortalidade de pacientes com choque sptico causado
por germes Gram-positivos.
Uma outra abordagem imunolgica a atuao sobre as citocinas liberadas sistmica e localmente2. Intensos estudos experimentais e clnicos
tem sido realizados com anticorpos monoclonais anti-TNF40,102,112, assim
como com o antagonista da interleucina-1 (IL-1a)71,114.
Apesar de intensa investigao imunolgica avanando para a biologia molecular e a engenharia gentica, todas essas abordagens carecem
ainda de extensas avaliaes clnicas multicntricas.
At o momento, vrios estudos clnicos (fase III), prospectivos, randomizados e duplo-cegos, utilizando anticorpos monoclonais, no mostraram benefcios na evoluo desses pacientes. No houve qualquer
diferena na taxa de mortalidade entre os grupos, no mostrou qualquer diferena na taxa de mortalidade entre os grupos placebo e os tra Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.

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tados com infuso de um anticorpo monoclonal anti-TNF79 Apenas num

sub-grupo de pacientes com concentrao srica de IL-6 superior a 1.000pg/ml,
a taxa de mortalidade mostrou uma tendncia diminuio. O
INTERSEPT (International Sepsis Trial Study Group) tambm relatou que
a taxa de mortalidade no vigsimo oitavo dia de hospitalizao foi similar
entre os grupos27. Um estudo envolvendo 1.900 pacientes com choque
sptico1, novamente no demonstrou alterao na taxa de mortalidade,
embora nos pacientes tratados com anti-TNF tenha havido menor incidncia de coagulao intra-vascular disseminada.
O choque sptico um quadro complexo, cujo modelo dificilmente
reproduzido. Muitos dos resultados experimentais so controvertidos. A
sepse uma sndrome clnica determinada por diferentes tipos de bactrias. Pode-se apontar a endotoxina como representativa das bactrias
Gram-negativas ou utilizar um determinado alvo de interveno a citocina
ou alguma outra molcula mediadora. A dificuldade na interpretao dos
resultados experimentais que o choque sptico uma doena maior
que as suas partes. um processo complexo no qual a interveno em
determinada rea, embora produza excelentes resultados experimentais
in vitro, tem um efeito irrelevante no resultado final in vivo.
A necessidade de estudos adequados em seres humanos absolutamente indispensvel antes de se adotar uma conduta teraputica definitiva.
No podemos nos esquecer que, por no termos observado essa
premissa, o choque sptico foi tratado com corticides por mais de 30
anos. Estudos clnicos adequadamente conduzidos vieram mostrar que os
corticides no so efetivos no tratamento do choque sptico17,47,107. Porm, estudos mais recentes, reenfatizam a importncia do corticide na
sepse. O estudo de 189 pacientes em choque sptico revelou uma correlao entre o prognstico e os nveis basais de corticide, assim como
a capacidade de resposta corticotropina16. Tambm, a resposta aos
vasoconstritores, normalmente alterada nos pacientes spticos pode ser
modulada pelos corticides5,10. Estudo em fase III41, utilizando o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) recombinante humana ou placebo, em
pacientes spticos evidenciou uma reduo na taxa de mortalidade de
15%, porm sem significncia estatstica (p = 0,22). Porm, Opal e col.72,
analisando uma grande casustica composta por pacientes com sepse
grave e choque sptico, demonstraram que a infuso de Il-1ra no esteve associada reduo da taxa de mortalidade.
De acordo com as recomendaes do Consenso Brasileiro de Sepse85
a maioria dos estudos clnicos com Antagonistas do TNF-alfa, fase III no
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mostru benefcios. Entretanto, o grupo de pacientes com nveis sricos

de IL-6 superior a 1.000 pg/ml, apresentou reduo de mortalidade quando tratados com anticorpos monoclonais. A concluso de que os resultados so conflitantes quanto real eficcia tanto dos antagonistas do
TNF-alfa como os dos antagonistas da IL-1.

ANTITROMBINA III
A ativao da coagulao e a depleo de fatores endgenos da coagulao so frequentemente observados em pacientes com sepse grave
e choque sptico. A formao de microtrombos pode induzir disfuno
de rgos e sistemas. Com o objetivo de se utilizar a antitrombina III
para evitar a FMOS e melhorar a sobrevida em pacientes graves foram
realizados estudos iniciais cuja metanlise (n = 122) demonstrou uma reduo de mortalidade aos 30 dias de 22,9% em relao ao grupo placebo. Estudo posterior, randomizado, prospectivo, duplo-cego (n = 2314),
entretanto, revelou que doses elevadas de antitrombina III no tm efeito
na mortalidade de pacientes spticos, aos 28 dias, quando a droga
administrada dentro das primeiras seis horas aps o surgimento do quadro
sptico. Outro fato relevante foi o maior risco de acidentes hemorrgicos
quando a heparina foi concomitantemente administrada. Aparentemente,
a antitrombina III teria beneficiado o grupo de pacientes que no receberam heparina. O Consenso Brasileiro de Sepse conclui qua a antitrombina III no deve ser utilizada at que novos estudos venham comprovar seu real benefcio85.

O USO DA PROTENA C ATIVADA NO TRATAMENTO DA SEPSE GRAVE

A fisiopatologia da sepse continua sendo motivo de intensas pesquisas, debates e controvrsias, como pode ser depreendido de distintas vises e enfoques acerca da mesma em importantes revises do
assunto publicadas recentemente 15,28,29,46. No entanto, todos tm realado a estreita relao entre a ativao do sistema de coagulao e
a resposta inflamatria na fisiopatologia da sepse, onde a via anticoagulante da protena C parece ter um papel de grande importncia na modulao da resposta de ambos os sistemas na vigncia de
infeco.
A protena C recombinante humana ativada, um anti-coagulante, o
primeiro agente antiinflamatrio a se mostrar efetivo no tratamento da
sepse grave, como demonstrado num grande estudo clnico randomizado
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221

de fase III, publicado em 2001 (estudo PROWESS Recombinant

Human Activated Protein C Worldwidw Evaluation in Severe Sepsis)12. Nesse estudo, a protena C ativada administrada a pacientes spticos resultou numa reduo da mortalidade em relao ao grupo controle (24,7%
vs. 30,8%; p = 0,005), correspondendo a uma reduo de 19,4% no risco
relativo e de 6,1% no risco absoluto de morte. A protena C ativada inativa os fatores Va e VIIIa, prevenindo a gerao de trombina55. A eficcia de um agente anti-coagulante em pacientes com sepse tem sido
atribudo ao mecanismo de feedback entre o sistema de coagulao e a
cascata inflamatria55. A inibio da gerao de trombina pela protena
C ativada diminui a inflamao pela inibio da ativao das plaquetas,
do recrutamento de neutrfilos e degranulao dos mastcitos. A protena C ativada tem propriedades antiinflamatrias diretas, incluindo o bloqueio da produo de citocinas pelos moncitos e bloqueio das clulas
de adeso.
Muito embora tenha sido aprovada para uso clnico nos Estados Unidos e na Europa, o debate acerca do uso apropriado da protena C ativada, assim como sobre seus potenciais efeitos adversos, particularmente
o alto risco de sangramentos, tem sido discutido em artigos e editoriais
recentes, publicados em renomados peridicos de circulao internacional4,6,26,36,38,52,53,90,111,115. Atualmente, o uso da protena C ativada est
aprovado apenas para uso em pacientes spticos com disfunes orgnicas graves e que apresentem alta probabilidade de bito com base na
pontuao APACHE II. O maior risco associado ao uso da protena C ativada hemorragia115, de tal forma que seu uso fica praticamente proscrito em pacientes com RNI > 3,0 ou uma contagem de plaquetas <
30.000/mm3. Alm disso, seu uso est contra-indicado em diversas outras condies clnicas associadas, tais como: sangramento interno ativo,
AVCH recente (< 3 meses), TCE etc.
Em suma, o uso da protena C ativada no tratamento coadjuvante da
sepse deve ser ponderado judiciosa e criticamente, com base nos seguintes dados: 1) h apenas um grande estudo clnico randomizado que d
suporte sua indicao (o estudo PROWESS), e mesmo assim com resultados inconsistentes, como por exemplo a sua eficcia em apenas um
subgrupo de pacientes (aqueles mais graves); 2) os seus reais mecanismos de ao ainda no se encontram plenamente esclarecidos; 3) o risco
de efeitos adversos graves (especialmente sangramentos) no desprezvel e 4) o alto custo do tratamento (cerca US$7.000,00). Dessa forma,
como ponderado por Eichacker e Natanson36, novos estudos so necessrios para elucidar esses aspectos ainda obscuros.
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PROGNSTICO
A despeito dos suportes cardiorrespiratrio, farmacolgico e
intervencionista, a mortalidade por choque sptico relatada em grandes
sries permanece ainda entre 40% e 75%17,107,120.
O prognstico piora com a idade e com germes resistentes, como
por exemplo, Pseudomonas, imunodepresso e doenas pregressas do
paciente. Uma vez estabelecido, o choque sptico est associado a um
mau prognstico quando h hipotenso intratvel requerendo altas doses
de drogas vasoativas, leucopenia, coagulao intravascular disseminada,
funo miocrdica comprometida e falncia de mltiplos rgos e sistemas.
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