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Hepatitis asociada a la anemia aplsica (HAAA) es una variante poco frecuente pero distinta de

la anemia aplstica en el que aparece pancitopenia dos a tres meses despus de un ataque
agudo de hepatitis. HAAA se presenta con mayor frecuencia en los varones jvenes y es letal si
dejar sin tratar. Se propone la etiologa de este sndrome que se atribuye a varios hepatitis y
virus de la hepatitis no. Varios virus de la hepatitis tales como HAV, HBV, HCV, HDV, HEV y HGV
se han asociado con este conjunto de sntomas. Los virus distintos de los virus de hepatitis
tales como el parvovirus B19, citomegalovirus, virus de Epstein bar, Transfusion virus de
transmisin (TTV) y el virus de la hepatitis no-AE (virus desconocidos) tambin se ha
documentado para desarrollar el sndrome. Evidencias considerables, incluyendo las
caractersticas clnicas, grave desequilibrio del sistema inmune de las clulas T y la respuesta
efectiva a la terapia inmunosupresora fuertemente presente HAAA como un mecanismo
inmune mediada. Sin embargo, ninguna asociacin de HAAA se ha encontrado con las
transfusiones de sangre, drogas y toxinas. Adems de la hepatitis y el virus de la hepatitis y no
fenmeno inmunopatogenia como agentes causantes de la enfermedad, la mutacin de la
telomerasa, un factor gentico tambin ha sido predispuesto para el desarrollo de anemia
aplsica. El diagnstico incluye manifestaciones clnicas, el perfil de la sangre, pruebas de
marcadores serolgicos del virus, el funcionamiento inmune y examen hipocelularidad mdula
sea. Los pacientes que presentan las caractersticas de HAAA han sido tratados en su mayora
con mdula sea o trasplante de clulas hematopoyticas de donante HLA compatible, y si no
est disponible entonces por la terapia inmunosupresora. Nuevos enfoques teraputicos
implican la administracin de esteroides especialmente los glucocorticoides para aumentar la
respuesta terapia inmunosupresora. Pancitopenia tras un episodio de hepatitis aguda
respuesta mejor a trasplante de clulas hematopoyticas que la terapia inmunosupresora.

Fondo
La anemia aplsica, adquirir o anemia congnita asociada con "graso o vaco" hipoplasia de
mdula sea y dyshematopoiesis mundial, ha sido descrita por primera vez por Paul Ehrlich en
el ao 1888 [ 1 ]. La fisiopatologa se cree que es idioptica[ 2 ] o fenmeno inmune mediada
con la destruccin activa de clulas madre hematopoyticas [ 3 ]. La respuesta inmune
anormal puede ser provocada por exposiciones ambientales, tales como a los productos
qumicos, frmacos, infecciones virales y antgenos endgenos generados por clulas de
mdula sea genticamente alterados[ 4 ]. Una pequea fraccin de los genes implicados en la
pancitopenia ha sido representado por los sndromes congnitos BM fracaso (relativamente
raros) que ltimamente se desarrollan en los sndromes clnicos como la anemia de Fanconi,
disqueratosis congnita y el sndrome de Shwachman-Diamond [ 5 , 6 ].

Hepatitis asociada a la anemia aplsica (HAAA) es una variante bien reconocido y distinta de
sndrome clnico, adquirida anemia aplsica, en la que un ataque agudo de hepatitis conduce a
la insuficiencia de la mdula y pancitopenia [ 7 - 9 ]. HAAA ha sido reportado por primera vez
en dos casos de Lorenz y Quaiser en 1955[ 8 ] y el nmero de los casos aumenta hasta el valor
de 200 para el ao 1975[ 10 - 12 ]. Sin embargo, este sndrome se ha descrito en 2.5% de los
casos de oeste y 04.10% en el rea de mayor prevalencia de la hepatitis y el virus de
inmunodeficiencia Humanos (VIH) en el Lejano Oriente[ 12 , 13 ], que pertenece a la zona de
bajo nivel socioeconmico[ 14 , 15 ]. HAAA no se considera en relacin con la edad, el sexo y la

gravedad de la hepatitis[ 14 ], predominantemente se ha encontrado en los nios[ 13 ], los


varones adolescentes y jvenes en edades comprendidas entre los hombres[ 10 , 16 ].

La aparicin del sndrome, pancitopenia, por lo general tarda de dos a tres meses [62 das:
entre 14 y 225) despus de un ataque de hepatitis aguda [ 12 , 14 ]. Hepatitis asociada con la
anemia aplstica puede ser aguda y crnica [ 7 ], leves y transitorios[ 16 ], autolimitada y
fulminante y el desarrollo de AA es siempre mortal si no se trata a tiempo[ 7 , 10 ]. La mayora
de los casos se han encontrado tan fulminante, donde la tasa de mortalidad alcanza hasta el
85%[ 17 ]. Etiologa del sndrome se ha atribuido a diversos agentes y factores [ 7 ] que pueden
incluir virus patgenos, respuestas autoinmunes, procedimiento de trasplante de hgado[ 18 ]
El trasplante de mdula sea, la radiacin[ 19 ] y los medicamentos administrados para
controlar la replicacin viral[ 14 ].

Anemia asociada virus de la hepatitis aplstica


Varios virus de la hepatitis tales como Hepatitis A [ 20 ], B[ 21 , 22 ], C[ 23 ], y E, G[ 24 ] se han
previsto para ser asociado con este conjunto de sntomas[ 7 ]. No se ha encontrado asociacin
con la transfusin de sangre, las toxinas y las drogas[ 17 ]. En un estudio Safadi y colaboradores
(2001) encontraron que los sueros de ocho de los pacientes tena la existencia de IgG de la
hepatitis C. y / o anticuerpos anti-HBs que fue sugerida debido a la exposicin el pasado y el
efecto de la inmunizacin y eran incapaces de establecer cualquier relacin directa con
hepatitis B aguda[ 14 ]. Como no-A, los agentes de la hepatitis no-B son generalmente
responsables de la hepatitis asociada anemia aplsica; la prevalencia de anticuerpos contra el
virus de la hepatitis C contra es similar en HAAA y aplasia de otros orgenes[ 25 ].
Seropositividad VHC se ha observado en los pacientes que desarrollan la citopenia siguiente-A
no hepatitis no-B (NANBH). La viremia del VHC se ha observado con frecuencia sin detectar
anticuerpos anti-VHC en la sangre de los pacientes que reflejan la infeccin por el VHC
transfusin asociada [ 25 , 26 ]. Sin embargo, tambin se ha informado de que el VHC no es
generalmente implicado como un agente causante de la hepatitis anterior anemia aplsica[ 27
].

Hepatitis G virus (HGV) ha sido reportado como un posible agente etiolgico de la hepatitis
aguda, dysfuntioning heptica crnica y hepatitis fulminante y hepatitis asociada anemia
aplsica. Una relacin del virus de la hepatitis G con hepatitis desarrollar posteriormente en la
anemia aplsica se ha visto en una persona de 24 aos mediante la medicin de la
hematolgica, bioqumica, serolgica y los parmetros virolgicos y la deteccin de HGV en su
suero ARN por PCR y electro-inmunoensayo[ 24 ].

El desarrollo de la anemia aplstica en general, se encontr que se produzca en la hepatitis no


causado por los virus de la hepatitis A y la hepatitis B comnmente conocidos como la no-A noB y hepatitis asociada anemia aplsica que se inform en el anterior del 80% de los casos de
hepatitis precedente citopenia grave [ 28 , 29 ].

Los virus de la hepatitis que no sean asociados con la anemia aplsica


Los virus distintos de los virus de la hepatitis tambin se han implicado como un agente
causante de AA [ 1 , 5 ] que incluyen parvovirus B19[ 19 , 30 , 31 ], virus de la barra de
citomegalovirus, Epstein[ 19 , 31 , 32 ], Echovirus 3[ 33 ], el virus GB-C[ 34 ], de Transfusin de
virus de transmisin (TTV)[ 35 ], el virus de la SEN y el virus de la hepatitis no-AE (virus
desconocidos)[ 7 ].

El parvovirus B19, un virus de bajo hepatotropo reconocido, se documenta como un agente


causal de HAAA. Su manifestacin heptica infeccin causa que van desde el funcionamiento
anormal del hgado a una insuficiencia heptica fulminante y la anemia aplsica[ 30 ]. El sitio
primario de infeccin de este virus es de clulas progenitoras eritroides en la que se detiene el
erythropoises y conduce a la anemia en huspedes inmunocomprometidos. El ADN de este
virus ha sido detectado en el hgado de la insuficiencia heptica fulminante que se manifiesta
con aplapsia mdula sea y en el suero de los nios de la hepatitis fulminantes de origen
desconocido[ 36 , 37 ].

Asociacin de virus Torque Teno, ADN circular de cadena sencilla tiene el hgado como un
husped susceptible, as como diversos otros tejidos incluyendo mdula sea. Se ha informado
en primer lugar en 12 aos de edad sufri de nio japons citopenia siguiente hepatitis aguda
mediante la deteccin de ADN del virus de Torque Teno de anticuerpos genotipo 1a e IgM
contra este virus en la sangre y la mdula sea clulas mononucleares perifricas que impide
que el fracaso de mdula sea aguda preocupaciones con majorly infeccin de virus TTV a las
clulas progenitoras hematopoyticas. Sin embargo, otros estudios tambin se han realizado
sobre la evaluacin de la TTV como agente etiolgico de HAAA[ 33 , 38 ].

En un estudio de un nio de 6 aos de edad, se experiment la anemia aplsica dos meses


despus de la aparicin de la hepatitis aguda asociada con el virus ECHO-3 [ 33 ]. Como anemia
aplstica idioptica se asocia con el aumento del nivel de secrecin de INF- y TNF- a partir de
clulas T que inhibe la proliferacin de clulas hematopoyticas [ 39 ], el aumento de nivel de
suero de INF- y TNF- similar se encontr en el paciente cuatro semanas despus de la
aparicin de la anemia aplsica[ 33 ]. Del mismo modo distinto grado de citopenia se ha
relacionado con la infeccin por el VIH y las condiciones anmicas aplstica severa desarrollan
despus de la posterior ataque de HSV-6[ 17 , 40 ].

Infeccin por el virus de Epstein Bar, que participan en la hepatitis, se manifiesta la


patognesis de la aplasia medular [ 40 ]. El mecanismo patognico involucrar en la infeccin
por VEB es citotoxicidad directa o media la respuesta inmune del husped[ 7 , 17 , 14 , 41 ].

Inmunopatognesis de HAAA
La anemia aplstica puede ser adquirida o congnita [ 1 , 42 ]. A medida que la anemia
aplstica despus de la hepatitis se ha elucidado como una insuficiencia de la mdula sea

grave con un episodio de hepatitis aguda, siguiendo las variaciones de linfocitos ocurrir
durante el curso del sndrome: activacin de clulas T citotxicas circulantes aumentan,
tienden a acumularse en el hgado, amplio sesgando golpeteo de reportrie de clulas T en la
sangre perifrica de los formularios de los pacientes, un gran nmero de infiltracin de clulas
T a partir de parnquima de hgado se produce[ 13 , 26 , 43 , 44 ] monocitos defectuoso a la
diferenciacin de los macrfagos[ 45 ] y la disminucin de circulante nivel de interleucina-1 se
producen[ 46 ].

Varias alteraciones inmunolgicas han sido responsables para el desarrollo de anemia aplsica
siguiente hepatitis. Las alteraciones inmunolgicas con HAAA muestran que las clulas de
Kupffer CD8 + deteccin por biopsias hepticas aparecen como un mediador de este sndrome.
En un estudio se ha informado de que el paciente mostr una disminucin en la proporcin de
clulas CD4 / CD8 y un alto porcentaje de clulas CD8 que puede ser citotxica y myleopoietic
durante el estudio in vitro de la anemia aplsica[ 10 , 20 ]. El residente de las clulas CD8 en la
mdula sea durante HAAA produce un alto nivel de interfern gamma (INF-) y clulas
derivadas de la mdula sea de localizacin en el hgado puede activar estas clulas T
citotxicas provocando su acumulacin intraheptica fuertemente afectada por el factor alfa
de necrosis tumoral ( TNF-) y el interfern gamma (INF-) que causa el dao a las clulas del
hgado espectador de modelo de ratn genticamente modificado. Sin embargo, tambin se
ha demostrado en varios estudios que aumento del nivel de las formas de los receptores de IL2 soluble la razn principal de la inflamacin no especfica de HAAA[ 47 , 48 ]. La patognesis
de la HAAA en los nios ha sido sugerido para relacionarse con la interrupcin en el equilibrio
de las subpoblaciones de linfocitos y la activacin de linfocitos T[ 49 ].

La vulnerabilidad gentica de HAAA


Al ser una enfermedad adquirida, grave HAAA tambin se ha presentado como un fracaso
familiar Sndrome de mdula sea (FBMFS) en un estudio, mientras que la bsqueda de la
familia de donantes de trasplante de HSC para el tratamiento del paciente con insuficiencia
heptica idioptica fulminante que ha desarrollado el sndrome mielodisplsico despus de la
aparicin de aplstica severa anemia. El hermano donante tambin encontr que se
desarrollar la leucemia linfoblstica aguda despus de diagnosticar la hypocelluarity de
mdula sea. El caso de la bsqueda de estos dos casos familiares muestra el sndrome de
insuficiencia de la mdula sea para ser heredado[ 50 ].

HAAA no se ha aclarado con cualquier tendencia gentica [ 18 ]. La mutacin en los genes del
complejo de la reparacin de los telmeros, TERC (el gen para el componente ARN de la
telomerasa) y de TERT (el gen de la telomerasa transcriptasa inversa de la enzima cataltica),
reducir la capacidad de regeneracin sea, por lo que los genes portadores de la mutacin
susceptibles al desarrollo de aplsica se ha iniciado una vez que la anemia[ 42 ].

Caractersticas clnicas

La mayor parte de las caractersticas clnicas relacionadas con la anemia aplsica despus de la
hepatitis incluyen: palidez y hemorragias de la piel mltiple [ 11 ], linfocitopenia,
hypogammaglobulin[ 51 ] bajo nmero de clulas CD8 relacin / T[ 12 ] y el aumento de
nmero de clulas citotxicas[ 48 ] La neutropenia, fiebre[ 17 ]. La infeccin bacteriana y
fngica puede emerger como secundario en la presentacin de la enfermedad [ 2 ].
Complicaciones posteriores pueden desarrollar sobre todo la participacin de mielodisplasia[ 4
]. Las vctimas de la anemia aplstica grave despus de la hepatitis experimentan una
deficiencia inmune grave que pudiera ser debido a la hepatitis o anemia aplsica que an no se
ha descubierto[ 51 ].

El diagnstico de la hepatitis asociada anemia aplsica


En un curso de HAAA, hepatitis puede ser detectada en algunos de los siguientes parmetros:
subsiguiente aumento en suero de alanina Trasnaminase (ALT), aspartato transaminasa (AST),
por al menos tres veces por encima de los valores normales que son de 6 a 41U / l, 9-34U / l, 558U / L para la ALT y AST, respectivamente [ 12 , 18 , 30 , 35 , 36 , 43 , 52 , 53 ], el aumento de
la fosfatasa alcalina srica (ALP), gamma glutarilo transferasa (GGT) y bilirrubina (39-117U / l,
5-58 U / l, y 2-7 micromol / L, respectivamente). Recuento de sangre perifrica puede ser
determinada por anlisis de citometra de flujo con anticuerpos monoclonales conjugados
directamente para CD2, CD3, CD4, CD8, CD19 y HLA-DR, mientras que la insuficiencia
hematopoytica con hipocelularidad mdula sea puede ser dilucidado en trminos de
recuento absoluto de neutrfilos (menos de 500 por mm 3 ), el recuento de plaquetas (menos
de 20.000 por mm3), el recuento de reticulocitos (menos de 60.000 por mm 3 )[ 53 ] y la
Protrombina ndice (%): el valor normal 70-100%[ 24 ]. Para establecer el inicio de la siguiente
pancitopenia hepatitis, hypocelluarity de mdula sea por debajo del 50% puede obtenerse a
travs de aspiracin de mdula sea[ 14 ] y trpano biopsia[ 11 ].

Varios marcadores virolgicos y serolgicos estn disponibles para la deteccin de la hepatitis


A, B, C, D, E, G, TTV y parvovirus. Entre estas pruebas, los anti-VHA Ig anticuerpos totales,
HBsAg, antgeno HB ncleo, anticuerpos HBsIgG, diversos antgenos recombinantes del VHC y
hepatitis E virus IgM e IgG se estn en uso. Sin embargo, para determinar la naturaleza causal
de todos los virus de la hepatitis, el ARN del genoma de los virus que contienen ARN tales
como HCV, HDV, HEV y HGV pueden ser cualitativamente detectado por reaccin de RT-PCR y
el ADN de parvovirus B19 y TTV puede ser detectada por PCR anidada[ 14 , 53 ]. Anticuerpo IgG
para el citomegalovirus, EBV y parvovirus se ha encontrado una herramienta til para los fines
de diagnstico[ 18 ]. Sin embargo, serolgicos y parmetros virolgicos para la hepatitis A, B, y
C se encontraron negativo en la mayora de los casos HAAA reportados en varios estudios[ 17 ,
23 , 27 ].

Tratamiento
La terapia estndar que se emplea para el tratamiento de HAAA es alognico de mdula sea
(BM) de tratamiento de trasplante de HLA emparejado hermanos [ 13 , 54 ]. HAAA est
ocurriendo sobre todo en los nios y que sera ms fcil para encontrar el donante HLA
compatible. Como muestra HAAA mal pronstico, con mayor frecuencia haber sido tratado por

trasplante de progenitores hematopoyticos[ 26 , 55 ]. El tratamiento inmunosupresor ha


demostrado su eficacia despus de trasplante de BM. Varios frmacos inmunosupresores con
nombre globulina antitimoctica (ATG) y ciclosporina se han administrado sin provocar efectos
secundarios agudos. Esteroides tales como glucocorticoides tambin se han empleado en
combinacin con medicamentos inmunosupresores para el tratamiento de los pacientes HAA[
26 ]. Una remisin duradera de HAA se ha logrado por la administracin de la dosis alta de
ciclofosfamida (CY), un inmunosupresor altamente, que provoca su efecto mediante la
destruccin fcilmente los linfocitos y clulas mieloides comprometidos. Las clulas madre
hematopoyticas no son susceptibles a los efectos txicos de la CY debido a la liberacin de la
enzima aldehdo deshidrogenasa que inactiva el frmaco. Sin embargo, la restauracin del
proceso de hematopoyesis puede lograrse por una alta dosis de CY que media ataque
autoinmune en las clulas madre haematopoiectic HSC[ 13 ].

Los pacientes insensible a la IST son propensos a ser curados por donante no relacionado
trasplante de mdula sea [ 18 ]. El tratamiento inmunosupresor podra haber resultado como
un tratamiento seguro y alternativa para HAAA despus de mdula sea o trasplante de
clulas madre hematopoytica[ 55 ]. Varios estudios mostraron que Parvovius anemia
aplstica inducida mejora por la administracin de la terapia retroviral[ 21 , 56 ]. La terapia
antiviral para el tratamiento de la hepatitis B HAAA asociado ha sido todava desconocido; sin
embargo, ha sido probado por la administracin del anlogos de nuclesidos, lamiviudine,
contra la anemia aplsica secundaria a la infeccin por el virus de la hepatitis B y la remisin se
produce a partir de la anemia aplsica severa acompaada con la infeccin viral de la hepatitis
B. El interfern, una terapia eficaz para la hepatitis B y C infecciones virales, no puede ser
empleado como un enfoque potencial para el HAAA debido a sus efectos mylosuppressive [ 21
]. El aciclovir ha sido utilizado para el tratamiento de la anemia aplsica causada por el virus
Epstein Bar[ 32 ]. El conteo sanguneo llega al rango normal despus de cinco aos de
tratamiento[ 55 ], la anemia aplsica sin embargo, las posibilidades de recuperacin de la
hepatitis conexos obtenidos es raro[ 57 ].

Se han encontrado factores de crecimiento deficiencias para ser responsable de la mayora de


los casos con anemia aplsica [ 1 ]. A medida que estos factores de crecimiento liberados por
las clulas estromales son esenciales para la supervivencia, proliferacin y diferenciacin de
clulas madre hematopoyticas[ 58 , 59 ], un aumento transitorio en los granulocitos se ha
encontrado eficaz en ensayos anmicos ms aplsica mediante la administracin de la
eritropoyetina, factores de crecimiento, factor estimulante de colonias de granulocitos, factor
estimulante de colonias de macrfagos y granulocitos, interleucina-3[ 1 ] y los andrgenos[ 5 ].

Los factores limitantes en el xito de la terapia inmunosupresora se encuentran para ser el


grado en que el rgano ha sido destruido, la capacidad de regeneracin de los tejidos y lo ms
importante efecto de la farmacologa de las drogas que no es suficiente para una respuesta
inmune potente incontrolada [ 1 ].

La supervivencia de los pacientes tratados con trasplante de clulas hematopoyticas y la tasa


de respuesta a la terapia inmunosupresora encontr que 85% y 70%, respectivamente [ 7 ]. Los
nios de respuesta mejor que los adultos a un trasplante de mdula sea y la tasa de
supervivencia con el trasplante de mdula sea de donantes HLA compatibles se encuentran
para ser similar a la de la hepatitis asociada aplstica anemia no[ 14 ].

Tambin se ha informado de que los parmetros de disfuncin heptica tienden a mejorar


cuando pancitopenia comienza presentndose [ 18 , 28 ]. Aunque la mayora de los pacientes
sobrevive despus de la anemia aplsica tiende a tener una recuperacin completa, la tasa de
mortalidad es todava muy alto[ 52 ]. La tasa de supervivencia media tras el desarrollo de la
aplasia medular severa ha sido 2 meses y los rangos de tasas de mortalidad 78 a 88%[ 28 , 60 ,
61 ].

Conclusin
HAAA es una variante bien documentado y diversa del sndrome clnico de la anemia aplsica,
en la que un ataque agudo de hepatitis conduce a la insuficiencia de la mdula y pancitopenia
que puede ser aguda o crnica. Este trastorno se ha reportado en 2-5% de los casos en West,
4-10% en Extremo Oriente y en la zona de alta de un nivel socioeconmico bajo. HAAA no est
relacionado con la edad, el sexo y la gravedad de la hepatitis, predominantemente, se ha
encontrado en los nios, nias y adolesecent en jvenes hombres de mediana edad. Un
nmero de virus de la hepatitis manifestar los sntomas de la enfermedad. Entre los virus de la
hepatitis, el VHB, el VHC y el HGV seropositividad se ha observado en su mayora comnmente
en los casos denunciados de HAAA. El agente causante de HAAA se puede detectar usando
hematolgicos, bioqumicos, inmunolgicos y virolgicos marcadores. Las caractersticas
clnicas relacionadas con HAAA son palidez y piel sangrado mltiple, linfocitopenia,
hypogammaglobulin, bajo nmero de relacin de clulas CD8 / T y el aumento de nmero de
clulas citotxicas, neutropenia y fiebre etc. Para HAAA, la terapia inmunosupresora es ms
eficaz despus de trasplante de BM.