ESTEROIDES PARA LA LESIN MEDULAR AGUDA

Bracken MB
Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 02 de enero de 2002
Esta revisin debera citarse como: Bracken MB. Esteroides para la lesin medular aguda (Revisin Cochrane
traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:
http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John
Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes
La lesin medular aguda es devastadora y habitualmente afecta a los jvenes, principalmente a los
hombres. El tratamiento con esteroides en las primeras horas de haberse producido la lesin tiene
como finalidad reducir el grado de parlisis permanente durante el resto de la vida del paciente.
Objetivos
Analizar los ensayos aleatorios de esteroides para la lesin medular aguda.
Estrategia de bsqueda
La revisin se bas en la estrategia de bsqueda desarrollada por el Grupo Cochrane de Lesiones
(Cochrane Injuries Group). Adems, se analizaron los archivos del Estudio Nacional para Lesin
Aguda de Mdula Espinal (NASCIS) y tambin se realiz una bsqueda en MEDLINE.
Criterios de seleccin
Todos los ensayos controlados aleatorios, publicados o no, del tratamiento con esteroides para
lesin medular aguda redactados en cualquier idioma.
Recopilacin y anlisis de datos
Se obtuvieron datos de los informes de los ensayos originales. Para los ensayos NASCIS
japoneses y franceses, se obtuvieron datos adicionales (p.ej. las desviaciones estndar) de los
autores originales.
Resultados principales
Existen pocos ensayos sobre esta rea de atencin mdica. Slo se ha estudiado de forma
exhaustiva un esteroide, el succinato sdico de metilprednisolona, que demostr mejorar el
resultado neurolgico al ao de la lesin, si se administra dentro de las ocho horas despus de
haberse producido la lesin y en un rgimen de dosis de: bolo de 30 mg/kg administrado durante
15 minutos con una infusin de mantenimiento de 5,4 mg/kg por hora, infundida durante 23 horas.
Se replic el ensayo norteamericano inicial en un ensayo japons pero no en el francs. Se
obtuvieron datos a partir de los ltimos estudios para permitir el metanlisis apropiado de los tres
ensayos. Este anlisis indica la recuperacin significativa en la funcin motora despus del
tratamiento con metilprednisolona cuando la administracin comienza dentro de las ocho horas de
haberse producido la lesin.
Un ensayo ms reciente indica que si el tratamiento con metilprednisolona se administra durante
24 horas ms (por un total de 48 horas), se observa una mejora adicional en la funcin
neurolgica motora y el estado funcional. Esto se observa particularmente si el tratamiento no se
puede comenzar dentro de las tres a ocho horas despus de haberse producido la lesin.
Se observ que el mismo tratamiento con metilprednisolona es efectivo para lesiones cervicales
por latigazo, y se demostr que un rgimen modificado mejora la recuperacin postoperatoria de la
enfermedad del disco lumbar.

Conclusiones de los autores

La administracin de dosis altas del esteroide metilprednisolona es el nico tratamiento
farmacolgico que mostr tener eficacia en un ensayo aleatorio de Fase III cuando se lo puede
administrar dentro de las ocho horas despus de haberse producido la lesin. Un ensayo reciente
indica beneficios adicionales al prolongar la dosis de mantenimiento de 24 a 48 horas si se debe
retrasar el inicio del tratamiento entre tres y ocho horas despus de producida la lesin.
Hay una necesidad urgente de ms ensayos aleatorios sobre el tratamiento farmacolgico para la
lesin medular aguda.
Esta revisin debera citarse como:
Bracken MB Esteroides para la lesin medular aguda (Revisin Cochrane traducida). En: La
Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:
http://www.update-software.com. (Traducida deThe Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester,
UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS

Se aadir en el futuro.

ANTECEDENTES
Se calcula que la lesin medular aguda afecta a 40 personas por milln de habitantes cada ao
(Bracken 1981) aunque los clculos de incidencia pueden variar considerablemente entre los
pases. En todos los pases esta es una lesin que afecta principalmente a los hombres jvenes
(habitualmente entre los 20 a 35 aos de edad) (un ndice hombre-mujer de 4:1 es frecuente) y la
parlisis permanente que se establece provoca una discapacidad grave, una expectativa de vida
ms corta y un coste econmico significativo (Berkowitz 1992). La experimentacin en animales
con el tratamiento farmacolgico para la lesin medular aguda comenz a fines de la dcada de
1960 (Ducker 1969), se hizo ms frecuente en la dcada de 1970 y condujo al primer Estudio
Nacional para Lesin Aguda de Mdula Espinal (NASCIS 1) que comenz en 1979 y finaliz en
1984 (Bracken 1984/85). Hasta donde se puede determinar, ste fue el primer ensayo aleatorio de
cualquier modalidad teraputica para todos los aspectos de la lesin medular. Posteriormente, le
sigui el segundo Estudio Nacional para Lesin Aguda de Mdula Espinal (Bracken 1990/93). Un
ensayo multicntrico de Japn (Otani 1994) y un ensayo de centro nico de Francia (Petitjean
1998) evaluaron uno de los brazos de tratamiento del NASCIS 2 que representa la primera
repeticin de un ensayo en esta rea. Se ha informado del tercer ensayo NASCIS (Bracken
1997/98).

OBJETIVOS
Recoger y examinar los ensayos aleatorios de esteroides para la lesin medular aguda.
La revisin tiene como objeto:
a) resumir las pruebas de los ensayos realizados y sentar las bases para la incorporacin de las
pruebas de los futuros ensayos.
b) ser utilizada como gua en los futuros protocolos de ensayos clnicos.
c) promover ms ensayos aleatorios del tratamiento para la lesin medular aguda.

CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN

Tipos de estudios
Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios de cualquier esteroide.
Tipos de participantes
Pacientes ingresados en los centros mdicos con diagnstico de lesin medular aguda. Esta
revisin incluye ensayos de pacientes con lesin por latigazo cervical y de aquellos pacientes
tratados por enfermedad del disco lumbar debido a la posibilidad de presentar lesin medular en
estas afecciones.
Diferentes ensayos imponen sus propias restricciones de elegibilidad: por ejemplo, la exclusin de
pacientes jvenes, con lesiones por heridas de bala o con comorbilidad severa - traumatismo
craneoenceflico particularmente grave. La mayora de los ensayos de lesin medular aguda
excluyen a los pacientes que presentan solamente dao de la raz nerviosa o sndrome de la cola
de caballo.
Tipos de intervencin
Se restringe la revisin al tratamiento con esteroides.
Tipos de medidas de resultado
La recuperacin neurolgica de la funcin motora a las seis semanas, los seis meses y al ao, la
mortalidad y la incidencia de las infecciones forman las medidas de resultado principales. En esta
revisin no se evalan formalmente la recuperacin de la sensacin de dolor ante el pinchazo con
un objeto punzante y de tacto suave u otras medidas sensoriales.

ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS

Ver: estrategia de bsqueda Cochrane Injuries Group

La revisin se bas en la estrategia de bsqueda desarrollada por el Grupo Cochrane de Lesiones

(ver estrategia de bsqueda del Grupo de Lesiones) y la bsqueda manual de ms de 40 revistas y
resmenes de congresos realizados por el Grupo de Lesiones. Tambin se buscaron ensayos en
los archivos del Estudio Nacional para Lesin Aguda de Mdula Espinal. Esta organizacin se
fund en 1977 y ha rastreado los ensayos en esta rea. Adems se realizaron bsquedas en
MEDLINE a travs de Pub Med desde 1966 hasta diciembre de 2001 mediante los trminos:
randomized controlled trial, acute spinal cord injury, spinal injury, steroids and corticosteroids, sin
restricciones de bsqueda.

MTODOS DE LA REVISIN
Un revisor seleccion y evalu los ensayos y extrajo los datos. Se evalu la calidad de los ensayos
mediante la metodologa desarrollada por el Grupo Cochrane de Neonatologa (Cochrane Neonatal
Review Group). sta considera si se ceg la intervencin, si las personas que evaluaban el
resultado son cegadas, a cuntos sujetos se les efectu el seguimiento y la calidad del proceso de
asignacin al azar. Pueden encontrarse detalles adicionales en Sinclair 1992.
En esta revisin se describieron la mortalidad y las secuelas clnicas ms prevalentes para cada
ensayo. Los diferentes brazos de tratamiento en estudio, as como la variacin en la definicin de

las secuelas, impiden cualquier anlisis entre los distintos ensayos, excepto una comparacin de la
mortalidad a los 180 das en los dos ensayos que utilizaron dosis muy alta de metilprednisolona.
En el ensayo francs (Petitjean 1998), la informacin adicional proporcionada por el autor permiti
el clculo de las puntuaciones de mejora neurolgica bilaterales para la funcin motora y para la
sensacin de pinchazo con un objeto punzante y de tacto al cabo de un ao. Se imputaron las
desviaciones estndar para las puntuaciones de cambio mediante el mtodo descrito en el Manual
Cochrane 3.02 (1997, p213-17) (Follmann 1992). Tambin se obtuvo informacin adicional para el
ensayo japons (Otani 1994) a fin de permitir el clculo de la mejora de las funciones motoras. Se
utilizan los datos del lado derecho del cuerpo. Los datos de los ensayos NASCIS (Bracken
1984/85;Bracken 1990/93; Bracken 1997/98) utilizan las puntuaciones de mejora neurolgica del
lado derecho del cuerpo, que tambin se ajusta para la funcin neurolgica inicial de cada paciente
y as, es idntica a las puntuaciones de cambio descritas en las publicaciones originales. En los
ensayos NASCIS, cuando los datos del lado derecho no estaban disponibles (debido a yesos o
amputacin) se los sustituy por la puntuacin del lado izquierdo para ese punto de los datos. Las
desviaciones estndar para los anlisis de los subgrupos se derivaron a la puntuacin total de
cambio para el mismo parmetro en el mismo perodo de seguimiento.
La diferencia de medias ponderada de las puntuaciones de mejora neurolgica se comput con
intervalos de confianza del 95%. Para la mortalidad y la morbilidad se computaron el riesgo relativo
y los intervalos de confianza del 95%. Se utiliz un modelo de efectos fijos. Se examin la prueba
de heterogeneidad para ayudar en las decisiones de producir o no estimaciones tpicas del efecto.

DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS

Todos los ensayos fueron aleatorios o cuasialeatorios, doble ciego, controlados con placebo o
frmaco activo, excepto Otani y Petitjean que utiliz un grupo control de pacientes asignados al
azar que no recibieron metilprednisolona.
Los ensayos del NASCIS y los japoneses utilizaron una puntuacin de mejora que reflejaba la
condicin neurolgica en el seguimiento como cambiada, segn el mismo estado medido en el
Departamento de emergencias. El ensayo francs utiliz la puntuacin ASIA total bilateral final que
es muy similar a la calificacin del NASCIS (que tiene un segmento adicional) pero no calcul una
puntuacin de cambio. Los parmetros principales eran la funcin motora y la sensacin de dolor
con un objeto punzante y de tacto suave. Esta revisin se centra en las puntuaciones de
recuperacin motora. En el ensayo NASCIS 3 tambin se evalu la medida de independencia
funcional (MIF). En la mayora de los ensayos se examinaron la morbilidad y la mortalidad. El
NASCIS utiliz los datos del lado derecho del cuerpo para evaluar los resultados neurolgicos en
todos los ensayos. Esta revisin utiliz los datos del lado derechos de Otani 1994 para la
comparacin. El ensayo de lesin cervical por latigazo utiliz las medidas de discapacidad, los das
de enfermedad y un perfil de licencia por enfermedad. El ensayo de la enfermedad del disco
lumbar midi el alivio del dolor lumbar y radicular y la duracin de estancia hospitalaria.
Un pequeo ensayo conducido por Matsumoto 2001 evalu solamente las complicaciones
posteriores al tratamiento con metilprednisolona y no se obtuvieron datos de la eficacia.
El succinato sdico de metilprednisolona es el tratamiento ms estudiado y form, al menos, un
brazo en los tres estudios del NASCIS. Es el nico tratamiento que se repiti en ms de un ensayo.
Todos los ensayos impusieron algunos intervalos teraputicos entre la lesin y la administracin
inicial del tratamiento. Este intervalo se redujo a iniciar el tratamiento dentro de las ocho horas en
los ensayos ms recientes dado que, las pruebas obtuvieron que esas terapias farmacolgicas
parecen requerir administracin rpida para ser eficaces.
Los ensayos se describen ms detalladamente en la "Tabla de estudios incluidos".

CALIDAD METODOLGICA
Todos los ensayos son de alta calidad, excepto Otani 1994 y Petitjean 1998 que fueron de calidad
moderada. Los ensayos de alta calidad utilizaron la asignacin al azar central, doble ciego y
realizaron el seguimiento de una gran parte de los participantes del estudio. Los ensayos de
calidad moderada asignados al azar al tratamiento estndar (sin placebo) o frmaco activo y Otani
y cols. sufrieron prdidas significativas durante el seguimiento. Los mtodos de asignacin al azar
son poco claros en Otani 1994, Petitjean 1998 y Matsumoto 2001. No se excluyeron ensayos. Los
ensayos que no emplearon el principio de intencin de tratar (intention-to-treat) no proporcionaron
informacin suficiente para permitir volver a calcular los datos.

RESULTADOS
Dosis moderada versus dosis baja de metilprednisona, rgimen de 10 das (Comparacin 01)
Slo un ensayo consider este rgimen teraputico (Bracken 1984/85). Cuando se consideran los
resultados globales para este ensayo no existe diferencia en las puntuaciones de resultado
neurolgico a las seis semanas, seis meses o al ao (Resultados 01, 03, 05). Debido al inters
posterior en el intervalo teraputico de ocho horas para comenzar el tratamiento, en esta revisin
se analiz un anlisis ex post facto de pacientes que iniciaron el tratamiento en este intervalo de
tiempo (Resultados 02, 04, 06). En los tres perodos de seguimiento y en los tres parmetros
neurolgicos existe una tendencia de mayor recuperacin en los pacientes tratados con el rgimen
de dosis alta que en aquellos tratados con el rgimen de dosis baja. Ninguno de estos cambios
alcanz el nivel nominal p< 0,05 de significacin estadstica.
Se analizaron todas las causas de mortalidad, de infeccin de la herida, de hemorragia
gastrointestinal (GI) y sepsis. Slo la infeccin de la herida se elev en el rgimen de dosis alta
(RR = 3,50; IC del 95%: 1,18; -10,41) (Resultados 07-10).
Dosis alta de metilprednisolona versus placebo o ninguno, rgimen de 24 horas (Comparacin 02)
Se analizaron tres ensayos para esta comparacin (Bracken 1990/93; Otani 1994; Petitjean 1998).
Cuando se consideran los resultados globales para la funcin motora (Resultado 01) no hay efecto
de la metilprednisolona. Para el ensayo NASCIS 2 (Bracken 1990/93) se propuso una hiptesis a
priori para examinar a los pacientes tratados en forma temprana versus tarda. Se estableci el
intervalo de ocho horas debido a que estaba cerca del tiempo promedio para el tratamiento. Los
otros dos ensayos restringieron la elegibilidad de los pacientes al ingreso dentro de las 8 horas
despus de haberse producido la lesin. Cuando se restringe el anlisis a los pacientes tratados
dentro del intervalo de 8 horas (Resultado 02), la metilprednisolona de dosis alta result en una
mayor recuperacin de las funciones motoras a las seis semanas, seis meses y la medida de
resultado final (que vari entre los ensayos) (DMP = 4,06; IC del 95%: 0,58; -7,55).
Se mejor significativamente la sensacin de dolor con un objeto punzante en todos los pacientes
a los seis meses (DMP = 3,37; IC del 95%: 0,74; -6,00) pero no al ao (Resultado 03). Entre los
pacientes tratados dentro de las 8 horas, estas diferencias se mejoraron a los seis meses, pero no
fueron diferentes al ao (Resultado 04). La sensacin del tacto suave mostr un modelo similar de
resultados como la de dolor con un objeto punzante (Resultados 05, 06).
Toda causa de mortalidad, infeccin de la herida y hemorragia GI no difiri entre los dos grupos de
comparacin (Resultados 07-09).
Dosis alta de metilprednisolona durante 48 horas versus 24 horas (Comparacin 03)

Un ensayo contribuy a este anlisis (Bracken 1997/98). Hubo una tendencia hacia una mayor
mejora de las funciones motoras en los pacientes tratados durante 48 horas (Resultado 01), pero
estas diferencias no tuvieron significacin estadstica en los perodos de seguimiento. En este
ensayo, una hiptesis a priori propuso examinar a los pacientes que iniciaron el tratamiento en
forma inmediata versus tarda dentro del intervalo general de elegibilidad de 8 horas. Se seleccion
el promedio de 3 horas como punto de corte. En los pacientes tratados dentro de las tres horas
posteriores a la lesin, la recuperacin no difiri entre la metilprednisolona durante 24 o 48 horas
(Bracken 1997/98). Los pacientes tratados entre las 3 y las 8 horas tenan una mejora superior de
la funcin motora si se les administraba metilprednisolona durante 48 horas (Resultado 02). No se
observ diferencia significativa alguna para la sensacin de dolor con un objeto punzante o de
tacto en el anlisis total o en aquellos pacientes tratados entre las 3 y las 8 horas en cualquiera de
los perodos de seguimiento (Resultados 03-06).
Las tasas de neumona grave y de sepsis severa fueron elevadas en los pacientes con tratamiento
de 48 horas, pero la mortalidad general al ao no fue elevada (Resultados 07-09).
Dosis alta de metilprednisolona durante 23 horas versus nimodipina durante 7 das (Comparacin
04)
Un ensayo contribuy a este anlisis (Petitjean 1998). No se pudo hacer un anlisis significativo de
estas comparaciones debido a la gran variabilidad en los datos (Resultados 01-03).
Otros ensayos
En el ensayo de latigazo cervical (Pettersson 1998), se encontr que el rgimen de
metilprednisolona idntico al administrado en el NASCIS 2 result en menores sntomas
incapacitantes (p = 0,047), menos das de enfermedad (p = 0,01) y un perfil de licencia por
enfermedad ms saludable (p = 0,003) a los seis meses despus de la lesin.
En los pacientes tratados con metilprednisolona durante su discectoma para las enfermedades del
disco lumbar, la estancia hospitalaria fue significativamente ms corta que en los pacientes no
tratados con esta modalidad (1,4 versus 4,0 das, p = 0,0004) (Glasser 1993).

DISCUSIN
Los ensayos del tratamiento con esteroides para la lesin medular aguda son poco frecuentes.
Slo se encontraron ocho ensayos en la literatura, siete de ellos sobre metilprednisolona.
Claramente, existe una necesidad urgente de ms ensayos aleatorios para evaluar muchos
aspectos del tratamiento para este tipo de lesin. La incidencia relativamente baja de la lesin
medular puede explicar por qu los ensayos han quedado atrs con respecto a muchas otras
especialidades clnicas, pero el hecho de que dos grandes ensayos multicntricos se estaban
realizando simultneamente en los Estados Unidos a principio de la dcada de 1990 indica que
hubieron, y continuarn habiendo, oportunidades para realizar ms ensayos en esta rea.
El primer ensayo NASCIS (Bracken 1984/85) no encontr ningn efecto beneficioso de la
metilprednisolona administrada a 1g por da durante 10 das. En los anlisis que se completaron
para esta revisin, que estratifican a los pacientes segn aquellos tratados dentro de las 8 horas,
existen pruebas moderadas del beneficio potencial en pacientes tratados en estadios tempranos.
El segundo ensayo NASCIS (Bracken 1990/93) encontr el aumento significativo de la
recuperacin neurolgica entre los pacientes tratados con dosis muy altas de metilprednisolona
dentro de las ocho horas despus de haberse producido la lesin. Este tratamiento en muchos
pases se ha convertido en un tratamiento estndar. Segn muestra esta revisin, los ensayos
adicionales (Otani 1994; Petitjean 1998) moderaron levemente la conclusin de que este rgimen

ofrece un beneficio neurolgico para algunos pacientes. Este rgimen de tratamiento no parece
estar relacionado con cualquier riesgo de complicacin mdica significativamente mayor. Un tercer
ensayo NASCIS (Bracken 1997/98) compar el tratamiento NASCIS 2 con metilprednisolona con
un rgimen prolongado de 48 horas que se demostr que mejora en forma adicional la funcin
motora y los resultados funcionales (no examinados en esta revisin), particularmente si el inicio
del tratamiento no se poda comenzar hasta las tres a ocho horas posteriores a la lesin. Tanto la
justificacin farmacolgica sobre el efecto de la metilprednisolona como una revisin de la literatura
animal fueron proporcionadas porHall 1992.
Los ensayos adicionales de Glasser 1993 y Pettersson 1998 aportan algunas pruebas de apoyo
para la funcin de la metilprednisona en la recuperacin de la lesin medular aguda, aunque es
probable que gran parte de la recuperacin en esos ensayos se deba a la funcin de la raz
nerviosa en lugar de mejora de la mdula espinal por s misma.
Una reciente revisin sistemtica de casi 2500 pacientes en 51 ensayos sobre el uso de dosis altas
de metilprednisolona versus placebo o ningn tratamiento realizada por Sauerland 2000 ofrece una
reafirmacin adicional sobre la seguridad. Se defini a la dosis alta de metilprednisolona como
cualquier dosis intravenosa que excede los15 mg/kg o el 1g de succinato sdico de
metilprednisolona administrado como dosis nica o repetida dentro de un mximo de tres das y
que luego se interrumpe. Los ensayos incluan traumatismo e intervencin quirrgica programada
de columna. No se encontr evidencia de cualquier aumento de riesgo de hemorragia
gastrointestinal (RD = 0,3%, p = 0,4), complicacin de heridas (RD = 1%, p = 0,2), complicaciones
pulmonares (para las que el succinato sdico de metilprednisolona fue significativamente protector
RD = -3,5%, p = 0,003) o muerte (tambin moderadamente protector RD = -0,9%, p = 0,10). No se
encontr evidencia de dao cuando se consider solamente la intervencin quirrgica de columna.
Estos resultados se tratan ms detalladamente en Bracken 2001. En otro estudio, el seguimiento a
largo plazo sobre necrosis vascular despus de una dosis alta de succinato sdico de
metilprednisolona para lesin medular aguda, diagnosticada por IRM de las cabezas femorales y
humerales que se evaluaron a ciegas para el tratamiento, no logr encontrar mayores riesgos
(Wing 1998).
Slo se ajustaron algunos de los anlisis en esta revisin por cualquier desajuste potencial en los
factores del valor inicial observados en la asignacin al azar, aunque se describieron algunos
desajustes . Sin embargo, ninguno de los resultados que se presentan en esta revisin para
cualquiera de los ensayos individuales parece ser incompatible con los datos registrados en los
informes originales del ensayo.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la prctica
Se demostr que el succinato sdico de metilprednisolona mejora la recuperacin neurolgica
sostenida en un ensayo aleatorio de Fase III y se repiti en un segundo ensayo. Se debe comenzar
el tratamiento dentro de las ocho horas despus de haberse producido la lesin mediante un bolo
inicial de 30 mg/kg IV durante 15 minutos, y transcurridos 45 minutos, una infusin continua de 5,4
mg/kg/hora durante 24 horas. Se demostr una mejora superior en la recuperacin de las
funciones motoras cuando el tratamiento de mantenimiento se prolonga durante 48 horas. Esto es
particularmente evidente cuando la dosis del bolo inicial slo poda ser administrada entre tres y
ocho horas despus de la lesin.
Implicaciones para la investigacin
El tratamiento de metilprednisolona mejora la recuperacin neurolgica pero tiene poca
probabilidad de recuperar el funcionamiento normal a menos que el dficit inicial sea mnimo. Se
necesitan ms investigaciones para examinar si los protocolos diferentes de succinato sdico de
metilprednisolona lograran an ms recuperacin.

Es probable que los ensayos futuros puedan examinar las terapias farmacolgicas simultneas (a
veces llamadas ccteles de frmacos) o las terapias secuenciales que operan en diferentes
aspectos de los procesos de lesin secundarios que varan de la proteccin neuronal temprana a la
regeneracin nerviosa en el paciente crnico. En este sentido, se administr GM-1 despus del
tratamiento inicial con metilprednisolona, dado que los dos frmacos no parecen ser antagnicos y
poseen diferentes propiedades farmacolgicas. El GM-1 no parece conducir a la mejora
permanente de la recuperacin neurolgica, pero se justifica la realizacin de investigaciones
adicionales con administracin prolongada del frmaco.

AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a Peter Smith por su ayuda con la traduccin del documento de Petitjean y a
Frances Bunn por la asistencia tcnica. Gracias al Dr. Petitjean por proporcionar informacin
adicional acerca del ensayo francs.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS

El profesor Bracken es consultor ocasional de Pharmacia & Upjohn Inc y es autor de varios de los
artculos incluidos en esta revisin.

TABLAS
Characteristics of included studies
Study

Bracken 1984/85

Methods

Multi-center (n=9) double-blind randomized trial. After ascertaining eligibility a 24

hour telephone number called to learn which uniquely numbered drug packet
(already delivered to the hospital) should be used. Each hospital given block of 6
(3 patients in each treatment arm). Double dummy technique used to mask study
drugs.

Participants

In all, 330 patients randomized within 48 h of injury (165 to each treatment), 24

patients excluded from analysis for specified reasons (table 2). In this review
morbidity and mortality use all randomized patients in denominator but
conclusions remain unchanged. This review delineates those patients treated
within 8 h of injury.

Interventions

Treatment arm 1: (n=165) Immediately after randomization a loading dose of 100

mg MPPS and 25 mg every six hours thereafter for 10 days.
Treatment arm 2: (n=165) As above but 1000 mg LD and 250 mg thereafter. LD
administered over 10 minutes.
Maintenance doses administered using fluid administration set, either directly or
through IV.

Outcomes

Neurological examinations and clinical status examined six weeks, six months
and one year after injury. Neuroexam included motor function and pinprick and
light touch sensation, all measured categorically and as continuous scales. All
outcomes assessed blind.
Clinical outcomes included: Urinary tract infection, pneumonia, decubitus,

gastrointestinal hemorrhage, wound infection, sepsis, arrythmia, thrombophlebitis,

pulmonary embolus, paralytic ileus, congestive heart failure, myocardial
infarction, angina pectoris and death < 14 days, 15-28 days and at 1 year.
Notes

Historical note: This may be the first randomized controlled trial of any treatment
modality for acute spinal cord injury. This trial is often referred to as NASCIS 1
(The first National Acute Spinal Cord Injury Study).

Allocation
concealment

Study

Bracken 1990/93

Methods

Multi-center (n=10) double-blind randomized trial. Three treatment arms in blocks

of 9 (3 each arm) per center. Randomized by central telephone. Double-dummy
technique used to mask study drugs which were given by separate IV sites using
flow rates and concentrations according to each patient's body mass.

Participants

Eligible patients had a diagnosed spinal cord injury, gave consent, were
randomized within 12 hours of injury, 13 years or older, and met other specified
clinical and study criteria. In all 487 patients randomized to three arms and
analysis followed intention-to-treat principle.

Interventions

Treatment arm 1: (n=162) Methylprednisolone bolus of 30 mg/kg body weight

followed by 5.4 mg/kg per hour for 23 hours.
Treatment arm 2: (n=154) Naloxone bolus of 5.4 mg/kg of body weight followed
by 4.0 mg/kg per hour for 23 hours.
Treatment arm 3: (n=171) Placebo given by bolus and infusion using doubledummy technique.

Outcomes

Neurological function examined six weeks, six months and one year after injury
using categorical and continuous scales to assess motor function, pin and light
touch sensation.
Morbidity evaluated at same times and included all outcomes studied in earlier
(1984) NASCIS trial. Mortality assessed to 1 year after injury. All outcomes
assessed blind.

Notes

This trial is often referred to as NASCIS 2 (The second National Acute Spinal
Cord Injury Study).

Allocation
concealment

Study

Bracken 1997/98

Methods

Multi-center (n=16) double-blind randomized trial. After ascertaining eligibility a 24

hour telephone number called to randomize. Three treatment arms in blocks of 9
(3 each arm per center). Double-dummy techniques used to mask study drug
which were given by IV using infusion rates and dose schedules according to
each patient's body mass.

Participants

Eligible patients had diagnosed spinal cord injury, gave consent, were
randomized within 6 hours of injury to begin treatment within 8 hours, were 13
years or older, and met other specified clinical and study criteria. In all 499
patients were randomized (485 planned) to three arms and analysis used intentto-treat and compliers (N=461) groups.

Interventions

All patients received an IV bolus of methylprednisolone (30 mg/kg) before

randomization. Patients in 24h regimen (N=166) received methylprednisolone
infusion of 5.4 mg/kg/h for 24h, those in the 48h methylprednisolone group
(n=167) received an infusion of 5.4 mg/kg/h for 48h, and those in a third group

(n=166) received a 2.5 mg/kg bolus infusion of tirilazad mesylate every 6h for
48h.
Outcomes

Motor function change between initial presentation and at 6 weeks and 6 months
after injury, and Functional Independence Measure (FIM) assessed at 6 weeks
and six months and one year. Morbidity evaluated at six weeks and six months
and included all outcomes assessed in earlier (1984 and 1990) NASCIS trials.
Mortality assessed at six months and at one year post injury. All outcomes
assessed blind.

Notes

This trial is often referred to as NASCIS 3 (The third National Acute Spinal Cord
Injury Study). Methylprednisolone is the sodium succinate preparation.

Allocation
concealment

Study

Glasser 1993

Methods

Randomized single (patient) blind trial. Method of randomization not specified.

Participants

Patients undergoing lumbar discetomy presenting with radicular symptoms and

radiographically confirmed herniated nucleus pulposus.

Interventions

1) 160 mg IM Depo-Medrol and 250 mg MPPS at start of procedure. Macerated

fat graft soaked in 80 mg Depo-Medrol placed over affected nerve root after
discetomy. 30 ml 0.25% bupivacaine infiltrated to paraspinal muscles during
closure (N=12).
2) Bupivacaine procedure only (N=10).
3) No corticoids or bupivacaine (N=10).

Outcomes

Length of hospital stay; postpartum narcotic analgesia; back and radicular pain on
post-op day 1.

Notes

Depo-Medrol is methylprednisolone acetate.

MPPS is methylprednisolone sodium succinate.
This study may largely be assessing nerve roots rather than acute spinal cord
injuty.

Allocation
concealment

Study

Matsumoto 2001

Methods

Single center randomized double blind trial. Method of randomization not

specified.

Participants

In all 46 patients with cervical spine injury. Exclusions were only nerve root
injuries, cauda equina and gun shot victims.

Interventions

Treatment arm 1: (n=23) MPSS given according to NASCIS 2 protocol.

Treatment Arm 2: (n=23) placebo (no details of placebo provided)

Outcomes

Efficacy not studied. Complications assessed 8 weeks after injury.

Notes

Some evidence for MPSS group to be more severely injured.

Allocation
concealment

Study

Otani 1994

Methods

Patients allocated "by envelope method" and so assumed to be randomized.

Blinding is not assumed since no placebo group.

Participants

Multicenter trial in Japan including 15 neurosurgery, 27 orthopedic and 11

emergency centers. Inclusion criteria: diagnosis of loss of motor or sensory
function from spinal cord injury; could receive treatment within 8 hours of injury;
16-25 years of age; obtained informed consent; available for 6 month follow-up.
Excluded: root involvement or cauda equina only; serious co-morbidity;
corticosteroid use > 100 mg MPSS or equivalent before randomization; other
prespecified clinical criteria. In all 158 patients randomized (82 MPSS, 76 control)
of which 81 and 70, and 70 and 47 entered the safety and efficacy analyses
respectively.
Reasons for drop-out are tabulated. It appears as if largest exclusions were for
control patients. Baseline differentials suggest this occurred most frequently in
severely injured controls.

Interventions

1. Treated group: MPSS as bolus of 30 mg/kg for 15 mins by infusion, 45 mins

pause then 23 hr maintenance infusion by 5.4 mg/kg. (NB this is an exact
replication of the NASCIS 2 MPSS protocol, see Bracken et al., 1990). No other
corticosteroid therapy.
2. Control group: standard treatment without any corticosteroid therapy. No
placebo given.
NB surgery appears to have been given as necessary but this is not entirely clear
from text.

Outcomes

Neurological follow-up was at 24 and 48 hrs, one and six weeks, three and six
months.
Motor function, pin and light touch sensation were assessed using NASCIS 2
criteria and Frankel's classification (at 6 months).
Urinary function and sphincter control were evaluated. A global improvement
assessment was also used. A large number of laboratory values and vital signs
were measured.

Notes

A translation of this paper from the original Japanese has been provided by
Pharmacia Upjohn Inc. Copies of the English translation are available from the
editor of this review.

Allocation
concealment

Study

Petitjean 1998

Methods

Single center trial. Randomization methods: two numbers given each treatment
and followed "table de permutation au hasard" and balanced every eight patients.
Administration of intervention not masked.

Participants

Eligible patients had a diagnosed spinal cord injury, gave consent, were
hospitalized within 8h of injury, were aged 16 to 64, and met other clinical
criteria.

Interventions

1) Methylprednisolone bolus of 30mg/kg over 1h followed by 5.4mg/kg/h for 23h

(N=27).
2) Nimodipine 0.015mg/kg/h over 2h followed by 0.03mg/kg/h for 7days if MABP
> 60mgHg (N=27).
3) Both of the above treatments given concurrently (N=27).
4) No pharmacologic treatment (N=25).

Outcomes

Neurological examination using ASIA criteria at admission and 1year after injury.
Outcome assessed blind.

Notes

A translation of this paper from the original French is available from the Cochrane
Injuries review Group.
ASIA and NASCIS neurological examinations are identical except for one

additional segment measured in NASCIS. Additional information obtained from

author but N's slightly larger in published report.
Allocation
concealment

Study

Pettersson 1998

Methods

Randomized double blind trial. Method of randomization not specified.

Participants

Men and women with whiplash injury Grade 2 and 3 by Quebec criteria and
enrolled within 8 h of injury.

Interventions

(1) Methylprednisolone bolus of 30 mg/kg for 15 min, wait 45 min, then 5.4
mg/kg/h for 23 h (N=20).
(2) Placebo (N=20).

Outcomes

Repeated neurological examinations, VAS-scales and pain sketch form at

baseline, 2 and 6 weeks and 6 months after injury. Number of sick days.
Outcomes assessed blind.

Notes
Allocation
concealment

Characteristics of excluded studies

Study

Reason for exclusion

Kiwerski
1992

Patients not randomized to treatment.

Pointillart
2000

Duplicate publication of Petitjean 1998. Translated into English, very minor changes
to table 3 (numbers instead of per cent), and no reference in this paper to original
French version. Change in first authorship.

REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisin
Bracken 1984/85{Solo datos publicados}
*Bracken MB, Collins WF, Freeman DF, Shepard MJ, Wagner FW, Silten RM, et al. Efficacy of methylprednisolone in
acute spinal cord injury. JAMA 1984;251:45-52.
Bracken MB, Shepard MJ, Hellenbrand KG, et al. Methylprednisolone and neurological function one year after spinal
cord injury. J Neurosurg 1985;63:704-713.
Bracken 1990/93{Solo datos publicados}
Bracken MB. Pharmacological treatment of acute spinal cord injury: current status and future
prospects. Paraplegia 1992;30:102-107.
Bracken MB, Holford TR. Effects of timing of methylprednisolone or naloxone on recovery of segmental and longtract neurological function in NASCIS 2. J Neurosurg 1993;79:500-507.
*Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, Holford TR, Young W, Baskin DS et al. A randomized controlled trial of
methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal cord injury. NEJM 1990;322:1405-1411.
Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, et al. Methylprednisolone or naloxone treatment after acute spinal cord injury:
1 year follow-up data. J Neurosurg 1992;76:23-31.

Duh M-S, Shepard MJ, Wilberger JE, Bracken MB. The effectiveness of surgery on the treatment of acute spinal cord
injury and its relation to pharmacological treatment. Neurosurg 1994;35:240-249.
Leake G, Pascale VJ, Alfano SL, Bracken MB. Methlyprednisone for acute spinal cord injury. Am J Hosp
Pharm 1990;47:1977.
Shepherd MJ, Bracken MB. The effect of methylprednisolone, naloxone, and spinal cord trauma on four liver
enzymes: observations from NASCIS 2. Paraplegia 1994;32:236-245.
Bracken 1997/98{Solo datos publicados}
Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR, Leo-Summers L, Aldrich EF, Fazl M, et al. Methylprednisolone or tirilazad
mesylate administration after acute spinal cord injury: 1-year follow up. Results of the third National Acute Spinal
Cord Injury randomized controlled trial. J Neurosurg 1998;89:699-706.
*Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR, et al Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 hours or Tirilazad
Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. Results of the third national acute spinal cord
injury randomized controlled trial. JAMA 1997;277:1597-1604.
Glasser 1993{Solo datos publicados}
Glasser RS, Knego RS, Delashaw JB, Fessler RG. The perioperative use of corticosteroids and bupivacaine in the
management of lumbar disc disease. J Neurosurg 1993;78:383-387.
Matsumoto 2001{Solo datos publicados}
Matsumoto T, Tamaki T, Kawakami M, Yoshida M, Ando M, Yamada H.. Early complications of high dose
methylprednisolone sodium succinate treatment in the follow-up of acute cervical spinal cord
injury. Spine 2001;26(4):426-430.
Otani 1994{Solo datos publicados}
*Otani K, Abe H, Kadoya S, et al. Beneficial effect of methylprednisolone sodium succinate in the treatment of acute
spinal cord injury (translation of Japanese). Sekitsui Sekizui J 1994;7:633-647.
Otani, K. Functional recovery: focus on upper and lower limbs (translation of Japanese). J Japan Paraplegia Med
Assoc 1995;8:80-81.
Yokota H, Kawai M, Kato K, et al. Significance of methylprednisolone therapy in acute spinal cord injury with special
reference to short term follow-up (translation of Japanese). J Japan Assoc Acute Med 1995;6:349-354.
Petitjean 1998{Solo datos publicados}
*Petitjean ME, Pointillart V, Dixmerias F, Wiart L, Sztark F, Lassie P, Thicoipe M, Dabadie P. Traitement
medicamenteux de la lesion medullaire traumatique au stade aigu. Ann Fr Anesth Reanim 1998;17:115-122.
Pettersson 1998{Solo datos publicados}
Pettersson K, Toolanen G. High dose methylprednisolone prevents extensive sick-leave after whiplash injury. A
prospective randomized double-blind study. Spine 1998;23:984-989.
Referencias de los estudios excluidos de esta revisin
Kiwerski 1992
Kiwerski J. Zastosowanie dexametazonu w leczeniu uszkodzen rdzenia kregowego we wczesnym okresie
pourazowym. Neur Neurochir Pol 1992;26:518-527.
Pointillart 2000
Pointillart V, Petitjean ME, Vital JM, Lassie P, Thicoipe M, Dabadie P. Pharmacological therapy of spinal cord injury
during the acute phase. Spinal Cord 2000;38:71-76.
Referencias adicionales
Berkowitz 1992
Berkowitz M, Harvey C, Greene CG, Wilson SE. The economic consequences of traumatic spinal cord injury. New
York: Demos Publications, 1992.
Bracken 1981
Bracken MB, Freeman DH, Hellenbrand K. Incidence of acute traumatic hospitalized spinal cord injury in the United
States 1970-1977. Am J Epidemiol 1981;133:615-622.
Bracken 2001

Bracken MB. Methylprednisolone and acute spinal cord injury: an update of the randomized
evidence. Spine 2001;26:S47-55.
Ducker 1969
Ducker TB, Hamit HF. Experimental treatments of acute spinal cord injury. J Neurosurg 1969;30:693-722.
Duh 1994
Duh MS, Shepard MJ, Wilberger JE, Bracken MB. The effectiveness of surgery on the treatment of acute spinal cord
injury and its relation to pharmacologic treatment. Neurosurgery 1994;35:240-249.
Follmann 1992
Follmann D, Elliott P, Cutler J. Variance imputation for overviews of clinical trials with continuous response. J Clin
Epidemiol 1992;45:769-773.
Hall 1992
Hall ED. The neuroprotective pharmacology of methylprednisolone. J Neurosurg 1992;76:13-22.
Holford 1992
Holford TR, Bracken MB. A model for estimating level and net severity of spinal cord injuries. Stat
Med 1992;11:1171-1186.
Sauerland 2000
Sauerland S, Nagelschmidt M, Mallman P, et al. Risks and benefits of preoperative high dose methylprednisolone in
surgical patients: a systematc review. Drug Safety 2000;55:452-453.
Sinclair 1992
Sinclair JC, Bracken MB (eds). Effective care of the newborn infant. Oxford: Oxford University Press, 1992 p9.
Wing 1998
Wing PC, Nance P, Connell DG, et al. Risk of avascular necrosis following short term megadose methylprednisolone
treatment. Spinal Cord 1998;36:633-636.
* El asterisco seala los documentos ms importantes para este estudio

COMENTARIOS Y CRITICAS
Steroids for acute spinal cord injury
Resumen:
Please note that this comment, and the subsequent reply from the reviewer, was originally about
first version of this review (Pharmacology in acute spinal cord injury). The review has subsequently
been revised to the present version (Steroids for acute spinal cord injury').
Summary of comments and criticisms
The author of the criticism refers to the papers by Coleman et al 2000, and Hurlbert RJ which
disagree with the conclusions of this review. He would like the following points addressed (each
comment has a number with a corresponding response from the reviewers in the reply section
below):
1. "NASCIS II" implied that there was a positive result in the primary efficacy analysis for the entire
487 patient sample. However, this analysis was in fact negative. A positive result was only found in
a secondary analysis of a small subgroup (62 + 67 patients) splitting the sample before and after 8
hours.
2. The placebo group treated before 8 hours did poorly, not only when compared with the
methylprednisolone group treated before 8 hours, but even compared with the placebo group
treated after 8 hours. Thus the positive result may have been caused by a weakness in the control
group rather than any strength of methylprednisolone.

3. Most of the combined improvement from all patients in the subgroup (62 + 67 patients) was due
to differences in the changes in the patients with incomplete lesions. This comparison involved only
22 patients in the methylprednisolone group and 24 patients in the placebo group.
4. The NASCIS II and III reports embody specific choices of statistical methods that have strongly
shaped the reporting of results but have not been adequately challenged or even explained.
5. In NASCIS III, a randomization imbalance occurred that allocated a disproportionate number of
patients with no motor deficit (and therefore no chance for recovery) to the lower dose control
group. When this imbalance is controlled for, much of the superiority of the higher dose group
seems to disappear.
6. Perhaps one half of the NASCIS III sample may have had at most a minor deficit. Thus, we do
not know whether the results of these studies reflect the severely injured population to which they
have been applied.
7. The numbers, tables, and figures in the published reports are scant and are inconsistently
defined, making it impossible even for professional statisticians to duplicate the analyses, to guess
the effect of changes in assumptions, or to supply the missing parts of the picture.
8. Nonetheless, even 9 years after NASCIS II, the primary data have not been made public.
9. The reporting of the NASCIS studies has fallen short of the guidelines of the ICH/FDA, and of the
Evidence-based Medicine Group.
10. Despite the lucrative "off label" markets for methylprednisolone in Spinal Cord Injury, no Food
and Drug Association indication has been obtained, and there has been no public process of
validation.
11. These shortcomings have denied physicians the chance to use confidently a drug that many
were enthusiastic about and have left them in an intolerably ambiguous position in their therapeutic
choices, in their legal exposure, and in their ability to perform further research to help their patients.
12. Animal studies of the effect of Methylprednisolone and the human studies are different, and little
work has been done to relate them explicitly. It is simply not true that the NASCIS studies either
strongly confirm or are strongly confirmed by the animal studies.
In conclusion the use of methylprednisolone administration in the treatment of acute SCI is not
proven as a standard of care, nor can it be considered a recommended treatment. Evidence of the
drug's efficacy and impact is weak and may only represent random events. In the strictest sense,
24-hour administration of methylprednisolone must still be considered experimental for use in
clinical SCI. Forty-eight-hour therapy is not recommended. These conclusions are important to
consider in the design of future trials and in the medico-legal arena.
References:
Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, Holford TR, Young W, Baskin DS et al. A randomized,
controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury.
Results of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study. N Engl J Med. 1990 May
17;322(20):1405-11.
Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR, et al Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 hours
or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. Results of the third
national acute spinal cord injury randomized controlled trial. JAMA 1997;277: 1597-1604

Coleman WP, Benzel D, Cahill DW, Ducker T, Geisler F, Green B et al. A critical appraisal of the
reporting of the National Acute Spinal Cord Injury Studies (II and III) of methylprednisolone in acute
spinal cord injury. J Spinal Disord. 2000 Jun;13(3):185-99.
Hurlbert RJ. Methylprednisolone for acute spinal cord injury: an inappropriate standard of care. J
Neurosurg 2000 Jul;93(1 Suppl):1-7
Contestacin del autor:
Detailed responses to the comments reflected in the Criticism have been published elsewhere (1,2)
and should be consulted by the interested reader.
1. The primary NASCIS 2 report (3) clearly stated that no benefit of methylprednisolone (MP) was
observed in the total study group. In the a priori analysis of patients treated relatively quickly after
injury (within 8 hours which was the modal time from injury to initiating therapy, and the only
dichotomy analysed) patients treated with MP recovered significantly better than placebo treated
patients. Examination of drug effect as a function of time to injury was a major hypothesis in the
design of both NASCIS 2 and 3.
2. The comparison of placebo treated patients before versus after eight hours is not a randomized
comparison and there is no reason to expect that these patients would be similar. The time taken to
initiate therapy was largely a function of how quickly patients were admitted to hospital and there
are many reasons why this may vary by severity of injury. The only valid comparisons for analysis
are the ones reported, ie. comparisons of treatment (which was randomized) within the early and
late time periods.
3. Statistically significant improvement in MP treated patients was observed and reported in both
neurologically complete and incomplete patients as assessed in the emergency department.
4. The statistical procedure used to analyze NASCIS 2 and 3 was primarily analysis of covariance
which is a standard form of analysis for randomized controlled trials. This methodology is described
in any standard text.
5. In NASCIS 3 an imbalance at randomization was reported (4, table 2) which allocated somewhat
more severely injured patients to Tiralazad mesylate. There was also a non-significant baseline
difference in the two MP groups. Baseline neurological function was controlled in all statistical
analyses and, as expected, the multivariate analysis of the two MP groups showed reduced
improvement differences when the baseline differences were taken into account. These "controlled"
analyses form the primary published results.
6. The NASCIS 3 report (4) shows severity of injury of all patients in the trial. Overall, for motor
function 35.2% were quadriplegic; 31.0% paraplegic; 13.4% quadriparetic; 4.0% paraparetic and
14.4% normal although all normal motor responses had some sensory loss. After accounting for
trial exclusion criteria (gunshot wounds, etc), the study population reflects the pattern of spinal injury
seen in hospital emergency departments. Both NASCIS 2 and 3 showed efficacy of MP in severely
injured patients, defined as having complete neurological loss below the level of injury.
7. Professional biostatisticians are among the NASCIS investigators and authors, were part of the
review process at NEJM and JAMA, and sat on NIH panels overseeing the trials. Standard
statistical procedures were used (item 4) and the neurological and functional definitions used are
standard criteria promulgated by the American Spinal Injury Association, endorsed by the
International Medical Society of Paraplegia, and widely adopted for clinical and research purposes
around the world.
8. NASCIS data sets are available to recognized authoritative agencies and groups who submit a
proposal describing their intended use of the data and demonstrate that they have the technical,

biostatistical and clinical expertise to understand and analyse these complex data sets in an
unbiased manner. Since NASCIS investigators continue to be funded by NIH for analyses of
NASCIS 2 and 3, there is concern that analyses not be done which pre-empt publication of the
same analyses by the initial investigators.
9. The ICH/FDA guidelines were published in 1996 but they enshrined principles and practices that
have been evolving for many years. The NASCIS reports, even early ones, clearly meet both the
spirit and intent of the recommendations.
10. The NASCIS studies are funded by the United States National Institute of Neurological Disease
and Stroke. However, responsibility for seeking an indication for use in spinal injury from national
drug regulatory agencies rests with the pharmaceutical company manufacturing the compound,
Pharmacia-Upjohn Inc. NASCIS data is available for purposes of seeking regulatory approval of MP
in any country. To the best of our knowledge, FDA approval has not been sought but an indication
has been sought and obtained in a large number of other countries.
11. Physicians in many countries confidently use MP for spinal cord injury and have done so since
1990. The NASCIS 2 data supporting use has not changed since 1990. Nothing from the NASCIS
studies prevents further research in spinal cord injury just as therapeutic discoveries in other areas
of medicine do not stop research either. If MP has no benefit, comparing therapies to it should not
pose a problem in demonstrating a new drug's superiority. If MP does confer benefit, comparison
with it is necessary.
12. Animal studies serve two roles in developing scientific evidence. They prompt testing of
therapies in humans after successful trial in animals and they provide biologic plausibility to the
human evidence once it has been gathered. The weight of evidence from cat and other models
using MP, which led to the initial trials, is strongly supportive of the role of MP (5). New
experimental studies of MP in enhancing neuro-regeneration and playing other beneficial roles at
the molecular level (6-8) provide further additional evidence of plausibility to support the human
trials. This is an extraordinarily difficult but critically important area of human research and it is
cause for concern that more trials of MP and other therapies are not being conducted. Currently,
primary evidence of efficacy and safety from three trials, and secondary evidence from trials of
related clinical conditions and animal studies, as reported in the Cochrane review, support use of
MP in the management of spinal cord injury. There is no other pharmacologic therapy with sufficient
evidence to support use at this time.
References
1.Bracken MB, Aldrich EF, Herr DL et al. Clinical measurement, statistical analysis and risk benefit:
controversies from trials of spinal injury. J Trauma 2000; 48: 558-561
2. Bracken MB. Methylprednisolone and spinal cord injury. J Neurosurg Spine 2000; 93:175-178
3. Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF et al. A randomized controlled trial of methylprednisolone
or naloxone in the treatment of acute spinal cord injury: results of the second national acute spinal
cord injury study. New Engl J Med 1990; 322: 1405-1411
4. Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR et al. Methylprednisolone administered for 24 or 48 hours,
or 48 hour tirilazad mesylate, in the treatment of acute spinal cord injury; results of the third national
acute spinal cord injury randomized controlled trial. JAMA 1997; 277: 1597-1604
5. Hall ED. The neuroprotective pharmacology of methylprednisolone. J Neurosurg 1992; 76: 13-22
6. Oudega M, Vargas CA, Weber AB et al. Long-term effects of methylprednisolone following
transection of adult rat spinal cord. Eur J Neurosci 1999; 11: 2453-2464

7. Banik NL, Matzelle D, Terry E et al. A new mechanism of methylprednisolone and other
corticoids action demonstrated in vitro: inhibition of a proteinase (calpain) prevents myelin and
cytoskeletal protein degradation. Brain Res 1997; 748: 205-210
8. Xu J, Fan G, Chen S et al. Methylprednisolone inhibition of TNF-alpha expression and NF-KB
activation after spinal cord injury
Colaboradores:
Author of comment: Peter Mikkelsen
Author of response: Michael Bracken

GRFICOS
Para visualizar un grfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla
de abajo.
Para visualizar los grficos mediante el Metaview, haga clic en "Visualizar Metaview" en el
encabezado del grfico.

01 Dosis moderada versus baja de succinato sdico de metilprednisolona, rgimen

de 10 das
Medida de resultado

N de
estudios

N de
participantes

Mtodo
estadstico

Tamao del
efecto

01 Funcin motora a las seis

semanas, seis meses y al
ao: Todos los pacientes

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

02 Funcin motora a las seis

semanas, seis meses y al
ao: <8 horas hasta el
tratamiento

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

03 Sensacin de dolor con

un objeto punzante a las seis
semanas, seis meses y al
ao: Todos los pacientes

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

04 Sensacin de dolor con

un objeto punzante a las seis
semanas, seis meses y al
ao: <8 horas para el
tratamiento

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

05 Sentido del tacto a las

seis semanas, seis meses y
al ao: Todos los pacientes

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC

Subtotales
nicamente

del 95%
06 Sensacin de tacto a las
seis semanas, seis meses y
al ao: <8 horas para el
tratamiento

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

07 mortalidad por todas las

causas < 210 das

330

Riesgo Relativo
(efectos fijos) IC
del 95%

1.46 [0.75,
2.86]

08 infeccin de la herida a
las seis semanas

330

Riesgo Relativo
(efectos fijos) IC
del 95%

3.50 [1.18,
10.41]

09 hemorragia
gastrointestinal a las seis
semanas

330

Riesgo Relativo
(efectos fijos) IC
del 95%

1.15 [0.57,
2.35]

10 sepsis a las seis semanas

330

Riesgo Relativo
(efectos fijos) IC
del 95%

0.87 [0.43,
1.76]

02 Dosis alta de succinato sdico de metilprednisolona versus ningn tratamiento,

rgimen de 24 horas
Medida de resultado

N de
estudios

N de
participantes

Mtodo
estadstico

Tamao del
efecto

01 Funcin motora a las seis

semanas, seis meses y al
ao: Todos los pacientes

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

02 Funcin motora a las seis

semanas, seis meses y al
ao: <8 horas para el
tratamiento

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

03 Sensacin de dolor con

un objeto punzante a las seis
semanas, seis meses y al
ao: Todos los pacientes

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

04 Sensacin de dolor con

un objeto punzante a las seis
semanas, seis meses y al
ao: <8 horas para el
tratamiento

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

05 Sensacin de tacto a las

seis semanas, seis meses y
al ao: Todos los pacientes

Diferencia de
medias
ponderada

Subtotales
nicamente

(Efectos fijos) IC
del 95%
06 Sensacin de tacto a las
seis semanas, seis meses y
al ao: <8 horas para el
tratamiento

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

07 mortalidad por todas las

causas < 180 das

530

Riesgo Relativo
(efectos fijos) IC
del 95%

0.54 [0.24,
1.25]

08 infeccin de la herida a
las 6 semanas

333

Riesgo Relativo
(efectos fijos) IC
del 95%

2.11 [0.81,
5.49]

09 hemorragia
gastrointestinal a las 6
semanas

379

Riesgo Relativo
(efectos fijos) IC
del 95%

2.18 [0.80,
5.93]

03 Dosis alta de succinato sdico de metilprednisolona durante 48 horas versus 24

horas
Medida de resultado

N de
estudios

N de
participantes

Mtodo
estadstico

Tamao del
efecto

01 Funcin motora a las seis

semanas, seis meses y al
ao: Todos los pacientes

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

02 Funcin motora a las seis

semanas, seis meses y al
ao: 3-8 horas hasta el
tratamiento

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

03 Sensacin de dolor con

un objeto punzante a las seis
semanas, seis meses y al
ao: Todos los pacientes

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

04 Sensacin de dolor con

un objeto punzante a las seis
semanas, seis meses y al
ao: 3-8 horas hasta el
tratamiento

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

05 Sensacin de tacto a las

seis semanas, seis meses y
al ao: Todos los pacientes

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

06 Sensacin de tacto a las

seis semanas, seis meses y
al ao: 3-8 horas para el
tratamiento

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

Subtotales
nicamente

07 Neumona severa a las

seis semanas

308

Riesgo Relativo
(efectos fijos) IC
del 95%

2.25 [0.71,
7.15]

08 Sepsis severa a las seis

semanas

308

Riesgo Relativo
(efectos fijos) IC
del 95%

4.00 [0.45,
35.38]

09 Mortalidad a un ao

332

Riesgo Relativo
(efectos fijos) IC
del 95%

1.11 [0.46,
2.66]

04 Metilprednisolona durante 23 horas y nimodipina durante 7 das

N de
estudios

N de
participantes

Mtodo
estadstico

01 Puntuacin de mejora de
la funcin motora al ao

49

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

-8.10 [23.28, 7.08]

02 Puntuacin de mejora de
sensacin de dolor con un
objeto punzante al ao

49

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

-1.00 [21.98, 19.98]

03 Puntuacin de mejora del

sentido del tacto al ao

49

Diferencia de
medias
ponderada
(Efectos fijos) IC
del 95%

-1.80 [21.04, 17.44]

Medida de resultado

CARTULA
Titulo

Esteroides para la lesin medular aguda

Autor(es)

Bracken MB

Contribucin de los
autores

El autor no facilit la informacin

Tamao del
efecto

Nmero de protocolo
publicado inicialmente

La informacin no est disponible

Nmero de revisin
publicada inicialmente

1998/1

Fecha de la
modificacin ms
reciente

La informacin no est disponible

Fecha de la
modificacin
SIGNIFICATIVA ms
reciente

02 enero 2002

Cambios ms recientes

Esta revisin forma parte de una revisin previa titulada

"Intervenciones farmacolgicas para la lesin medular aguda" que
se dividi en varias revisiones de agentes farmacolgicos
separados. Pronto se publicar una revisin sobre ganglisidos.Se
dispuso de datos adicionales de los ensayos NASCIS 1 y 2, y se
aportan datos sobre seguridad de una importante revisin reciente
de ensayos de esteroides para otras indicaciones quirrgicas
(Sauerland 2000).Tambin se aadieron datos de un ensayo de
seguridad de menor dimensin (Matsumoto 2001).

Fecha de bsqueda de
nuevos estudios no
localizados

El autor no facilit la informacin

Fecha de localizacin
de nuevos estudios an
no incluidos/excluidos

El autor no facilit la informacin

Fecha de localizacin
de nuevos estudios
incluidos/excluidos

24 noviembre 1999

Fecha de modificacin
de la seccin
conclusiones de los
autores

El autor no facilit la informacin

Direccin de contacto

Prof Michael Bracken

Professor and Head Chronic Disease Epidemiology Division
Department of Epidemiology and Public Health
Yale School of Medicine
60 College street
Box 20834
New Haven

06520-8034
Connecticut
USA
tel:
+1 203 785 2846
brackenmb@maspo3.mas.yale.edu
fax: +1 203 785 6279
Nmero de la
Cochrane Library

CD001046

Grupo editorial

Cochrane Injuries Group

Cdigo del grupo

editorial

HM-INJ

FUENTES DE FINANCIACIN
Recursos externos

National Institute Neurological Diseases and Stroke, NIH USA

Recursos internos

Yale University School of Medicine Department of Epidemiology and Public Health USA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Anti-Inflammatory Agents [therapeutic use]; Methylprednisolone [therapeutic
use]; Methylprednisolone Hemisuccinate[therapeutic use]; Neuroprotective Agents [therapeutic
use]; Spinal Cord Injuries [drug therapy]
Mesh check words: Humans

Traduccin realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.