Lezione di Immunologia

del 7/10/14 Elisa Fantini

Introduzione al sistema immunitario

Il sistema immunitario serve a proteggere il nostro organismo da altri microrganismi presenti

nell'ambiente circostante. Con microrganismi si fa riferimento prevalentemente a batteri e virus, ma
anche ad elminti e ad altri organismi monocellulari o pluricellulari che sono presenti nel nostro
ambiente. Il sistema immunitario non serve per a mantenere un ambiente asettico, cos come
l'ambiente in cui viviamo non deve essere necessariamente germ free. Infatti noi viviamo in
simbiosi con moltissimi batteri e questi sono necessari per la nostra omeostasi. Il nostro organismo
ancora costruito, come lo era in passato, per vivere in un ambiente certamente non asettico. Infatti
si scoperto ultimamente che nei paesi pi sviluppati, in cui le condizioni igieniche sono al
massimo, si riscontra un'incidenza molto maggiore di condizioni di anormale risposta del sistema
immunitario, per esempio allergie e malattie autoimmuni. Queste ultime sono in crescita nei paesi
dove le norme igieniche sono portate a livelli eccessivi.
Il contatto continuo del nostro sistema immunitario con microrganismi, batteri in particolare, ci
che ci serve e ci fa stare meglio. Molti batteri, come quelli presenti nel tratto gastroenterico sono
assolutamente necessari.
A noi serve difenderci da certi particolari batteri e certi particolari virus che per le loro
caratteristiche biologiche intrinseche sono pericolosi. Con pericolosi si intende microrganismi che
per le loro caratteristiche biologiche o hanno un tasso di crescita molto veloce, quindi tendono a
proliferare velocemente e scatenano una serie di risposte difensive, oppure hanno una capacit di
entrare nelle cellule dell'organismo. Entrando nelle cellule, attraverso meccanismi diretti (di lisi) o
indiretti, determinano un'accelerata morte di cellule dell'organismo, con danni al livello tessutale e
organico.
Parliamo di risposta immune, quindi, riferendoci a quegli organismi rivolti al controllo di questi
patogeni. In realt quello che riguarda l'omeostasi, quindi la convivenza attraverso uno scambio di
favori tra batteri e organismo, si basa anche su meccanismi di tolleranza nei confronti di organismi
estranei.
Tutto ci che fa parte del materiale genetico, molecolare, proteico, glucidico di batteri e virus noi lo
consideriamo non self. Prima terminologia centrale dal punto di vista immunologico la distinzione
tra quello che si chiama self e quello che si chiama non self. Identifichiamo come self tutte le
strutture molecolari dell'organismo derivanti dalla codificazione del nostro genoma. Il non self
tutto ci che non appartiene a questo. Quindi il non self include sia i patogeni pericolosi che i batteri
con cui viviamo in simbiosi.
Dobbiamo quindi capire come il nostro organismo gestisce questo materiale non self, in maniera
normalmente in gran parte asintomatica e quali meccanismi mette invece in atto quando si trova a

far fronte a microrganismi che, per le loro caratteristiche di crescita e biologiche, possono essere
classificati come patogeni in quanto causano potenziali danni all'organismo.
Immaginiamo un'infezione virale comune come quella dell'influenza o un'infezione batterica
comune come la salmonella, questi sono quelli che vengono appunto chiamati patogeni. Quando si
viene in contatto con questo ti po di organismi innanzitutto c' una risposta variabile tra individuo e
individuo. Nelle modalit di interazione con l'ambiente circostante ognuno di noi assolutamente
unico. Non esiste nessun altro organo o sistema del nostro organismo che riconosce una specificit
cos fine e che distingue in maniera cos fine un individuo dall'altro. Siamo tutti
immunologicamente unici e questo ha delle conseguenze vantaggiose per la specie. Non tutti infatti
possono essere infettati da un tipo di virus perch alcuni possiedono delle modalit di gestione del
virus vincenti.
Per avere questa capacit di alcuni di far fronte a microrganismi anche estremamente aggressivi
sconosciuti, siamo fabbricati in modo da essere estremamente diversi per coprire tutte le possibili
eventuali opportunit di incontrare agenti patogeni, in modo da permettere almeno ad alcuni di
sopravvivere. Quindi c' una diversit specifica che ha a che fare con le molecole del complesso
maggiore di istocompatibilit. una classe di geni e di proteine, espresse su tutte le cellule del
nostro organismo, che determina la nostra diversit immunologica. Attraverso l'espressione selettiva
di queste proteine noi siamo immunologicamente diversi. Questo porta a delle ricadute in clinica
che non erano previste ovviamente nella filogenesi, ma sottolineano questo concetto che ognuno
differente dal punto di vista immunologico. Nel momento in cui ci fosse bisogno di fare un
trapianto ci deve essere l'istocompatibilit, ovvero un' identit (o quasi identit) di questo set di
molecole del mhc che compete.
Il set di molecole rilevanti sono 9; come se noi avessimo un codice di 9 numeri assolutamente unico
(ogni numero pu andare da 1 a 300-400) che identifica immunologicamente ciascuno di noi.
Questo indica il numero dell'allele, cio della variante genetica, di ciascuna di queste molecole del
mhc che compongono questo set cruciale di geni. Ciascuno di noi caratterizzato da una serie di
alleli, di varianti alleliche (in un gene ci possono essere da poche decine a centinaia di varianze
alleliche). Alla fine di questi 9 alleli differenti, ognuno di noi ha una coppia di alleli unica. Ad
esempio il gene A possiede 2 alleli e questi possono essere uno qualunque in una gamma che va da
1 a 300. La stessa cosa avviene per i geni B, C ecc.
Questo sistema stato costruito per gestire nella maniera pi efficace l'infezione di microrganismi.
Queste molecole del mhc, cos importanti per la biodiversit, servono ad alloggiare dei pezzetti di
materiale proteico dei vari microrganismi virali o batterici.
Esiste uno scambio di favori, un trade-off, tra organismo e microrganismi non self, tranne nel caso
in cui si trattino di agenti patogeni aggressivi. In quest'ultimo caso parte una serie di meccanismi di
difesa, sempre finalizzati a mantenere l'omeostasi.
Individuiamo due tipi di risposta concettualmente diversi ma contemporanei dal punto di vista
cronologico. Quando si entra in contatto con un virus partono una serie di risposte classificate dal
punto di vista didattico in: immunit innata e immunit acquisita o adattativa.
Per innata s'intende quel tipo di reazioni, comportamenti del nostro organismo mediati da cellule,
soprattutto quelle del sangue e da molecole circolanti, molecole solubili. Queste sono gi

predisposte ad intervenire per far fronte all'infezione virale o batterica. Costituiscono, quindi, la
prima linea di difesa, che molto efficace, per contenere la replicazione del microrganismo che pu
essere potenzialmente pericoloso.
Questo tipo di risposte porta a un altro tipo di risposte che noi definiamo immunit adattativa.
Le cellule coinvolte sono effettivamente diverse. Mentre nell'immunit innata intervengono le
cellule del sangue, le stesse che giocano un ruolo importante dell'infiammazione, per esempio i
macrofagi, i poliformonucleati o i monociti, le cellule coinvolte nell'immunit adattativa sono i
linfociti.
L'immunit innata gi pronta e interviene nei primi minuti, nelle prime ore dall'eventuale contatto
con il patogeno aggressivo. L'immunit acquisita richiede invece diverse ore o giorni per montare
una risposta efficace. Quest'ultima ha delle caratteristiche di specificit, selettivit, memoria e
modulazione che non appartengono a quella innata. Tuttavia nell'arco di una risposta immune, che
richiede anche diversi giorni, c' una sostanziale sovrapposizione, anche cronologica dei due tipi di
risposte.
Le cellule che partecipano al tipo di risposta innata raggiungono il luogo dell'infiammazione.
Accorrono ad esempio i poliformonucleati, cio i granulociti o i monociti che sono poi i macrofagi.
Queste cellule fanno quindi uso di una loro capacit fondamentale, ovvero la fagocitosi, un
meccanismo di difesa rudimentale ma molto efficace. In questo modo limitano l'infezione batterica.
I meccanismi dell'immunit innata sono molto pi antichi dal punto di vista filogenetico, sono
presenti anche negli organismi pluricellulari molto pi semplici rispetto all'uomo. Gli organismi pi
complessi sviluppano poi un meccanismo di difesa pi sofisticato, pi specifico, con caratteristiche
molto pi plastiche e adattative.
Oltre alla fagocitosi ci sono altri meccanismi che possiamo sempre attribuire all'immunit innata.
Un altro tipo di cellule viene coinvolto molto spesso, un tipo particolare di linfociti presenti ad una
frequenza molto bassa nel sangue (5-10%), ovvero i linfociti natural killer. Queste cellule sono dei
killer naturali perch uccidono al primo contatto quando riconoscono qualcosa che potenzialmente
pericoloso, mettendo in atto un meccanismo di lisi della cellula bersaglio. In questo caso si parla
soprattutto di infezioni virali.
I batteri si replicano all'esterno della cellula mentre i virus necessitano di entrare nella cellula,
infettandola, e di usare il macchinario biosintetico proprio della cellula per le loro proteine. I virus
utilizzano il loro acido nucleico ma lo fanno tradurre dai ribosomi dell'apparato biosintetico della
cellula infettata. Quindi le proteine virali vengono prodotte all'interno delle cellule che diventano
delle fabbriche di virus. L'obbiettivo principale di una risposta antivirale non quello di catturare i
virus in giro nel sangue, ma quello di trovare le cellule infettate dal virus e distruggerle il prima
possibile. Se la cellula infettata non viene distrutta questa morir lo stesso per lisi cellulare, con
conseguente diffusione dei nuovi virus prodotti.
Le cellule natural killer possono riconoscere, nei tessuti e nel sangue, le cellule infettate dai virus e
ucciderle subito. Si chiamano natural killer per questo motivo ma anche per poterle distinguere dai
linfociti citotossici, appartenenti all'immunit innata. Questi hanno sempre una funzione citolitica
nei confronti delle cellule infettate dai virus, ma non sono capaci di uccidere al primo contatto.
Infatti hanno prima bisogno di riconoscere la cellula infettata e fabbricare gli enzimi citolitici, cosa

che richiede tre giorni. Quindi, la seconda volta che entrano in contatto con una cellula infettata
dallo stesso virus, liberano questi enzimi. Invece le cellule nk presentano gi al loro interno gli
enzimi citolitici, contenuti in alcuni granuli, pronti ad essere scaricati addosso alla cellula infettata.
L'immunit innata include anche le barriere epiteliali e mucose che costruiscono una barriera
meccanica all'ingresso di microrganismi potenzialmente patogeni. Noi veniamo in contatto con
questi microrganismi attraverso le superfici mucose e cutanee che sono di per s dei meccanismi di
protezione.
Esistono poi cellule con attivit fagocitica come macrofagi e poliformonucleati; meccanismi
dell'infiammazione come il complemento; meccanismi di lisi della cellula batterica. Ci sono poi le
cellule dendritiche che hanno un'attivit fagocitica, pinocitica, macrocitica e riescono a fagocitare
molto materiale e molto pi efficacemente e velocemente di qualunque altra cellula. Tuttavia il loro
scopo non quello di fagocitare per distruggere, a differenza dei granulociti polimorfonucleati, ma
quello di fagocitare per usare quell'informazione per allertare i linfociti della presenza dell'invasore.
La cellula dendritica fa quindi da ponte tra l'immunit innata e quella adattativa.
L'informazione ci che fa partire l'immunit adattativa, che per muoversi ha bisogno di
un'informazione specifica: si muove contro un particolare determinante antigenico.
Per antigene s'intende una struttura di tipo proteico, lipidico, glucidico in grado di stimolare una
risposta immunitaria.
Il sistema adattativo si basa sul riconoscimento specifico di antigene, ci vuol dire che non si attiva
in maniera aspecifica verso qualunque tipo di caratteristica dell'agente invasivo, ma si attiva
soltanto attraverso determinati antigeni, strutture del patogeno.
Passiamo da cellule con capacit di risposta piuttosto grossolana e non specifica, che cominciano a
distruggere in maniera indiscriminata ci che trovano intorno, ad una risposta che in grado di
discriminare particolari determinanti antigenici.
La risposta adattativa utilizza i linfociti, cellule del sangue pi piccole dei monociti con un
citoplasma piuttosto ridotto rispetto al volume totale della cellula che, una volta attivati, cominciano
a fabbricare nuovo citoplasma.
I linfociti si dividono in due fondamentali classi, entrambe partecipanti alla risposta adattativa: i
linfociti di tipo T, che maturano nel timo e il linfociti B, che maturano nel midollo (chiamati cos
perch identificati come i linfociti che maturavano nella borsa di Fabrizio).
Questi due tipi di linfociti hanno funzioni radicalmente differenti, ma entrambi appartengono
all'immunit specifica ed entrambi hanno un sistema di riconoscimento sofisticato e selettivo
dell'antigene.
I linfociti B sono delle fabbriche di anticorpi o immunoglobuline, ovvero delle molecole la cui
caratteristica fondamentale quella di essere capaci di riconoscere in maniera estremamente
selettiva e specifica il loro antigene, il loro target molecolare. Non esiste altra molecola solubile
nell'organismo in grado di avere questo tipo di specificit.
Quando parlo di antigene parlo di materiale proteico, glucidico, ma dal punto di vista fisico parlo di
superfici. Immaginatevi le proteine, i lipidi e gli zuccheri come superfici che hanno delle forme e le

interazioni tra le superfici possono essere specifiche o meno. La specificit, che ha a che fare con il
concetto di affinit, dipende da come le due superfici si interfacciano l'una con l'altra e da quanto
sono complementari. Pi due superfici sono complementari e pi si legano bene, si dice quindi che
hanno un'alta affinit. Una molecola quindi specifica per un'altra cosa, un ligando per il suo
recettore, o un anticorpo per il suo antigene, quando, in questo caso l'anticorpo, possiede una parte
della sua superficie che perfettamente incastrabile con la superficie del corrispondente antigene o
determinate antigenico.
I linfociti B esistono nel sangue circolante e nei linfonodi e, quando viene fornita istruzione di
fabbricare anticorpi , diventano plasmacellule, cio cellule capaci di produrre anticorpi, con un
citoplasma molto pi ampio.
I linfociti T, invece, non producono anticorpi e ne esistono di due tipi: linfociti T con capacit
citotossiche, il cui scopo cercare di individuare le cellule infettate dai virus ed eliminarle il prima
possibile; linfociti T con la capacit di produrre altri componenti del sistema immunitario che sono
le linfochine. Le linfochine sono dei trasmettitori immunitari, delle sostanze che passano in
formazione, amplificano la risposta, anche in senso negativo, mandano quindi informazioni a
distanza. Esistono diverse decine di linfochine con funzioni in gran parte diverse.
I linfociti T quindi si dividono fondamentalmente in due classi di linfociti: citotossici e helper.
Questi due tipi di linfociti sono anche distinguibili per la presenza di marker di superficie selettivi,
che sono anche delle molecole che hanno una funzione importante nell'attivit di queste cellule. I
linfociti helper sono caratterizzati dalla presenza della molecola cd4, mentre i linfociti citotossici
sono caratterizzati in superficie da una molecola chiamata cd8.
Citochine o anticorpi sono sostanze solubili che agiscono a distanza, possono essere pi o meno
selettivi e appartengono all'immunit umorale. L'immunit cellulare invece quella mediata
direttamente dalle cellule. Nell'immunit umorale la classe effettrice finale sono gli anticorpi,
ovvero molecole circolanti.
Fino ad adesso abbiamo parlato di immunit attiva che si pu distinguere da quella passiva che
quella che viene trasferita, per esempio, se si prende il siero di un individuo che ha fronteggiato
l'infezione verso un certo patogeno e lo si trasferisce in un altro individuo. In questo modo si
trasferiscono passivamente gli anticorpi all'altro individuo che risulta cos protetto dall'agente
patogeno.

Caratteristiche dell'immunit adattativa:

-Specificit. La risposta specifica efficace in maniera selettiva verso un patogeno.

-Diversit. Questa permette al sistema immunitario di far fronte a qualunque potenziale tipo di virus
presente e futuro. La filogenesi non si pone il problema di sapere quali sono i patogeni con cui
verremo in contatto, l'organismo infatti si occupa di fabbricare in maniera totalmente random dei
sistemi di riconoscimento, ovvero dei recettori per l'antigene. Vengono fabbricati numeri

elevatissimi e casuali di qualunque tipo possibile di superficie e forma in modo da poter essere in
grado di intercettare qualunque tipo di forma non self. Durante questo processo di fabbrica
assolutamente casuale, si producono molte strutture instabili ed inutili che verranno eliminate nel
timo. Vengono salvate, quindi, solo le strutture utili attraverso un meccanismo di riconoscimento
esistente nel timo. Ogni linfocita circolante non fabbrica tutto l'universo delle strutture ma ne
fabbrica una sola, programmato, quindi, per esprimere un recettore di riconoscimento casuale in
grado di riconoscere un solo antigene. Questo porta alla distribuzione clonale, per la quale ogni
linfocita in grado di riconoscere un solo antigene. La diversit permette di far fronte ad
un'ampissima gamma di patogeni. Il nostro repertorio di riconoscimento diversificato a livello
clonale. Questo comporta il fatto che quando arriva un determinato virus questo attiva solo una
percentuale bassissima di linfociti che sono in grado di riconoscerlo.

-Espansione clonale. Nei giorni successivi al riconoscimento, il clone del linfocita T che stato in
grado di riconoscere il virus, prolifera al massimo, in modo da portare alla produzione di un milione
di cellule tutte uguali a partire da una sola. Queste cellule sono tutte in grado di riconoscere quel
particolare virus.

-Memoria. Se un individuo supera un'infezione genera un'immunit. Questa capacit del ricordarsi
dell'infezione avvenuta si chiama memoria ed una caratteristica tipica dell'immunit adattativa.
Durante una risposta immunitaria avremo, quindi, dei linfociti che per la proliferazione clonale
aumentano di numero ma, una volta debellata l'infezione, il numero deve scendere e tornare quello
di partenza. Tuttavia alcuni linfociti appartenenti a quel clone, che sono stati prodotti attraverso
l'espansione clonale, non vengono distrutti ma mantengono la memoria, ovvero una capacit di
reazione, ad un successivo incontro con l'antigene, molto pi veloce rispetto alla prima volta. Il
linfocita con una memoria ha la capacit di rispondere immediatamente. Ad un secondo incontro la
risposta immunitaria avviene talmente velocemente da non determinare nessun tipo di sintomo.
Questo perch la risposta affidata a cellule con la memoria.

-Omeostasi. Il numero dei linfociti, una volta passata l'infezione, deve tornare a quello iniziale. I
linfociti in eccesso vengono quindi distrutti.

-non una risposta auto-aggressiva, cio non diretta in maniera aggressiva verso ci che self.

Esiste un'altra classe di linfociti, ovvero quelli regolatori, che hanno una capacit di controllo
negativo della risposta.
Durante l'espansione clonale c' anche un differenziamento cellulare che rende i linfociti in grado di
svolgere le funzioni effettrici. Per i linfociti B ci comporta la produzione di anticorpi mentre per i
linfociti B comporta il diventare linfociti citotossici, helper o regolatori.