Tratamiento y prevencin | 13 OCT 14

Exacerbaciones de la EPOC
Se analizan las opciones teraputicas en base a la mejor evidencia cientfica disponible.
Autor: Shaw D. Aaron. Fuente: BMJ 2014;349:g5237. Management and prevention of exacerbations of COPD

Desarrollo

Introduccin
Las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se caracterizan
clnicamente por el empeoramiento de la disnea, la tos, la produccin de esputo y la obstruccin de la
va area baja. Estas exacerbaciones se asocian con la disminucin de la calidad de vida y de la
funcin pulmonar a corto y largo plazo, como as al riesgo ms elevado de muerte.
Debido al considerable impacto de estas exacerbaciones en el estado de salud de los pacientes,
actualmente se acepta que su frecuencia es un componente clave de las manifestaciones de la
EPOC, de modo que su prevencin y tratamiento se han convertido en un objetivo teraputico
primordial.
En la ltima dcada, tanto en el aspecto industrial como en el acadmico, las investigaciones han
aumentado considerablemente, y estn surgiendo rpidamente estudios y medicamentos nuevos.

Definicin de la exacerbacin de la EPOC

Las exacerbaciones de la EPOC se caracterizan por un empeoramiento sostenido de los sntomas respiratorios que habitualmente sufre el paciente,
ms all de las variaciones diarias. Los sntomas tpicos de las exacerbaciones son el empeoramiento de la disnea y la tos, y el aumento del volumen
del esputo y su carcter purulento. Las exacerbaciones varan en su gravedad, desde la reduccin transitoria del estado funcional hasta los eventos
fatales.
Los estudios clnicos pueden variar en las definiciones utilizadas para las exacerbaciones de la EPOC. Los estudios que utilizan el registro diario
domiciliario de sntomas de la EPOC u otras herramientas para el monitoreo de los sntomas- como los tests o las escalas de evaluacin de la
EPOCpueden utilizar como definicin a la basada en los sntomas, que tienen en cuenta el empeoramiento de los sntomas respiratorios durante 2
das consecutivos.
Los estudios de cohorte de pacientes con EPOC muestran que muchos de estos eventos pueden ser desestimados y tal vez no informados. La
mayora de los ensayos clnicos que evalan los medicamentos para prevenir las exacerbaciones utilizan la definicin basada en los eventos, la que
incluye los sntomas pero tambin la necesidad de solicitar atencin mdica por el cuadro presentado.
Ensayos clnicos importantes definen como exacerbacin moderada a la que requiere tratamiento con glucocorticoides sistmicos o antibiticos (o
ambos) y a la exacerbacin grave a la que necesita internacin hospitalaria.
50% de los sntomas que caracterizan a la exacerbacin no reciben tratamiento mdico
El estudio a largo plazo INSPIRE, que evalu si el uso de diferentes definiciones afecta el resultado de los ensayos clnicos, comprob que al usar la
definicin basada en los sntomas, las exacerbaciones por ao fueron 3 mientras que cuando se utiliz la definicin basada en el tratamiento, la cifra
de exacerbaciones ascendi a 1,5/paciente/ao. Por lo tanto, dice el autor, casi el 50% de los sntomas que caracterizan a la exacerbacin no reciben
tratamiento mdico, y es posible que en la mayora de los ensayos clnicos estos eventos no sean contados como exacerbaciones.

Causas de las exacerbaciones de la EPOC

Las exacerbaciones de la EPOC estn ocasionadas por interacciones complejas entre el husped, los virus respiratorios y las bacterias de las vas
respiratorias, que conducen a un aumento del proceso inflamatorio dentro de la va area.
Los estudios muestran que los neutrfilos de las vas respiratorias y los mediadores inflamatorios sistmicos y locales, como la interleucina 1 y el
factor de necrosis tumoral (TNF- ), aumentan durante las exacerbaciones.
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La migracin y la activacin de los neutrfilos dentro de las vas respiratorias dan lugar a la liberacin de proteasas y especies reactivas de oxgeno;
lo que daa el epitelio de la va respiratoria y empeora la inflamacin, obstruyendo el flujo areo. Algunas exacerbaciones se acompaan de eosinofilia
en las vas respiratorias y el esputo.
Las exacerbaciones de la EPOC se acompaan de cambios en la fisiologa de las vas respiratorias que inducen la disnea. Un estudio clnico mostr
que en el momento de las exacerbaciones moderadas se produce un empeoramiento agudo de la obstruccin del flujo areo e hiperinsuflacin
pulmonar aguda.
En la recuperacin, 60 das despus del inicio de la exacerbacin, la capacidad inspiratoria y el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1)
aumentaron un 18% comparado con los valores durante la exacerbacin, mientras que el aire atrapado (volumen residual) disminuy un 11%.
La mejora de la disnea despus de la exacerbacin aguda se correlacion significativamente con la reduccin de la hiperinsuflacin pulmonar y el
aumento consiguiente de la velocidad del flujo espiratorio. Esto indica que probablemente la disnea durante una exacerbacin aguda est mediada
por la hiperinsuflacin dinmica que se produce en respuesta a la limitacin del flujo areo.
En general, los desencadenantes ms importantes de las exacerbaciones son las infecciones virales y bacterianas. Los estudios indican que las
exacerbaciones se asocian con el aislamiento de cepas bacterianas nuevas en las vas respiratorias, y una respuesta inflamatoria a la presencia de
esas cepas.
Las bacterias y los virus respiratorios suelen actuar combinados. Estudios recientes de infeccin por rinovirus inducida experimentalmente en
pacientes con EPOC indican que la infeccin bacteriana de las vas respiratorias sigue a la infeccin aguda por rinovirus, y que la infeccin con
ambos agentes puede ejercer un efecto sinrgico inflamatorio.
La coinfeccin con virus y bacterias ha sido detectada en el 25% de las exacerbaciones y se asocia con un deterioro funcional ms grave y
hospitalizaciones ms prolongadas. Las tcnicas moleculares, como la reaccin en cadena de la polimerasa multiplex, tienen mayor sensibilidad
para detectar las infecciones virales agudas de las vas respiratorias. Sin embargo, en un tercio de las exacerbaciones graves no se identifica la
causa infecciosa o ambiental.
Mediante el anlisis de grupo, investigaciones recientes muestran que las exacerbaciones pueden ser agrupadas en 4 categoras: bacteriana, viral,
predominantemente eosinoflica y, pauci inflamatoria (con pocas alteraciones en el perfil inflamatorio). Cada una de estas categoras se asocia con
un biomarcador, lo que sugiere que los biomarcadores pueden ser tiles para categorizar la causa de la exacerbacin.

Curso natural de las exacerbaciones: comienzo y recuperacin

Un estudio prospectivo con una cohorte de 221 pacientes con EPOC hizo el monitoreo usando el Diario de Sntomas durante una mediana de 2,8
aos, con el fin de caracterizar el momento en que se inician las exacerbaciones. Los pacientes registraron 4.439 episodios de empeoramiento de
los sntomas respiratorios, 55% de los cuales se resolvieron espontneamente y el 45% result en una exacerbacin.
En el 56% de las exacerbaciones, el comienzo fue repentino y la exacerbacin se cur el mismo da en que comenzaron los sntomas respiratorios.
Por el contrario, en el 44%, el comienzo de los sntomas fue gradual (duracin media desde el comienzo de los sntomas hasta la exacerbacin, 4
das).
Los pacientes con exacerbaciones de comienzo repentino tenan sntomas ms intensos, pero se recuperaron y retornaron al estado basal en menor
tiempo (11 das vs. 13 das). El estudio concluy que las exacerbaciones de la EPOC presentan 2 patrones diferentes de inicio sbito y gradualy
que las exacerbaciones sbitas se asocian con un aumento pico de los sntomas respiratorios, pero con un tiempo de recuperacin ms corto.
El estudio mostr que el lapso hasta la recuperacin de la funcin pulmonar (medida por el flujo espiratorio mximo, aunque es muy variable)
despus de una exacerbacin aguda es de 7-10 das pero <10% de los participantes nunca recuper la funcin pulmonar basal. Los sntomas tardan
ms en recuperarse que el flujo pico espiratorio y la duracin media del retorno a al estado basal fue de 11-13 das.

Casi un cuarto de los pacientes tratados por exacerbacin aguda de la EPOC no responde al tratamiento inicial y tiene una mala evolucin,
definida por la ocurrencia de muerte, intubacin o necesidad de reinternaciones o, por la intensificacin del tratamiento farmacolgico.
Asimismo, la cuarta parte de los pacientes ambulatorios tratados por una exacerbacin aguda sufre una recada (definida como una visita no
programada al mdico de urgencias o al departamento de emergencias, motivada por el empeoramiento de los sntomas) o tienen una segunda
exacerbacin dentro de los 30 das de la primera. Muchos de estos pacientes deben ser nuevamente internados.
Algunos ensayos clnicos indican que casi el 27% de los pacientes tratados con una combinacin de antibiticos y esteroides sufri una recada
dentro de los 30 das. La tasa de falla teraputica e en los pacientes con exacerbacin grave hospitalizados es del 24% dentro de los 30 das y
alcanza al 36-37% a los 90 das. Una revisin sistemtica comprob que no hay suficiente evidencia para recomendar intervenciones especficas
para reducir el riesgo de reinternacin de los pacientes que han estado hospitalizados y tratados por una exacerbacin aguda de la EPOC.

Exacerbaciones y mortalidad en la EPOC

Durante un seguimiento de 4 aos de una cohorte de 304 hombres con EPOC, un estudio prospectivo espaol mostr que las exacerbaciones se
asociaron a la mortalidad en forma independiente. Cuando la definicin tuvo en cuenta el servicio de atencin utilizado (por ej., departamento de
emergencias) se comprob que en los pacientes con 3 exacerbaciones, la tasa de supervivencia a los 5 aos fue 30% vs. 80% en los pacientes sin
exacerbaciones. La menor supervivencia tambin estuvo relacionada con la gravedad de las exacerbacionesnecesidad de internaciones o
reinternaciones.
La mortalidad intrahospitalaria de los pacientes internados por exacerbacin de la EPOC a los 2 aos es del 10% y del. 50% cuando se acompaa de
insuficiencia respiratoria hipercpnica.

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Incidencia de las exacerbaciones de la EPOC segn la gravedad por el sistema GOLD

Clsicamente, la gravedad de la obstruccin de la va area se mide con el sistema de estadificacin GOLDD (Global Initiative for Chronic Obstructive
Lung Disease), basado en la espirometra. Aunque esta clasificacin se correlaciona mal con la calidad de vida relacionada con la salud, muchos
estudios muestran que el riesgo de exacerbacin de la EPOC, internacin hospitalaria y muerte por EPOC aumenta a medida que el estadio
espiromtrico GOLD se incrementa.
Un estudio longitudinal de cohorte enrol a 2.138 pacientes con EPOC cuyo VEF1 post broncodilatador era <80% del esperado e hizo un seguimiento
de 3 aos. Se registraron las tasas de exacerbaciones moderadas que requirieron esteroides sistmicos o antibiticos (o ambos).y las tasas de
exacerbaciones graves que necesitaron hospitalizacin.
El estudio hall una incidencia de exacerbaciones global de 1,21/paciente/ao, asociada al estadio GOLD basal (al inicio del estudio). Los pacientes
con GOLD clase II (VEF1 50%-80% del esperado y que necesitan esteroides sistmico o antibiticos, o ambos) tuvieron 0,85
exacerbaciones/paciente/ao. Esta cifra fue 1,34 para pacientes en fase III (VEF1 30-50% del esperado), y 2,0 para los pacientes en fase IV (VEF1
<30% del esperado).
Las exacerbaciones son ms frecuentes y graves a medida que la gravedad de la EPOC aumenta. Sin embargo, hay un grupo distinto de pacientes
que parece ser susceptible a las exacerbaciones, independientemente de la gravedad de la enfermedad, quienes suelen experimentar 2
exacerbaciones moderadas o graves al ao. Este fenotipo de susceptibilidad es relativamente estable en el tiempo y se presenta con cualquier nivel
de gravedad, lo que sugiere que estos pacientes son propensos a las exacerbaciones, tal vez debido a la susceptibilidad intrnseca a
desencadenantes particulares como las infecciones respiratorias o la polucin.

Tratamiento de las exacerbaciones agudas

Corticosteroides
El tratamiento estndar de las exacerbaciones agudas de la EPOC incluye los broncodilatadores y los corticosteroides. Se ha comprobado que en
los pacientes internados con exacerbacin de la EPOC, el agregado de corticosteroides disminuye la tasa de falla teraputica y evita la recada.
Otro estudio hall que el resultado del tratamiento durante 5 das de los pacientes que concurren al departamento de emergencias (que en su
mayora requieren internacin) no fue inferior al de los tratados durante 14 das. Los pacientes tratados con prednisona durante 5 das tuvieron tasas
de exacerbaciones nuevas similares a las de los tratados durante 14 das pero la exposicin a los glucocorticoides fue significativamente menor.
Otro ensayo investig si la eosinofilia en la sangre podra utilizarse como un predictor de la respuesta a los corticosteroides orales en pacientes con
una exacerbacin de la EPOC. En general, el 50% de estos pacientes tiene una eosinofilia srica 2%. Los pacientes de la rama basada en el
biomarcador que tenan una eosinofilia 2% recibieron prednisona durante 2 semanas y los que tenan un recuento de eosinfilos sricos <2%
integraron el grupo placebo, pero ambos grupos recibieron antibiticos. Ese ltimo grupo tuvo ms mejora en la calidad de vida que los pacientes del
grupo tratado con prednisona y las tasas de falla teraputica fueron menores en aquellos con eosinfilos sricos <2%.
En resumen, existe un subgrupo de pacientes con exacerbaciones de la EPOC que tiene una eosinofilia srica <2% en la presentacin y que no
responde a los esteroides sistmicos. Sin embargo, hacen falta ms ensayos clnicos para confirmar los resultados de este estudio relativamente
pequeo.

Antibiticos
La gua GOLD y la gua de la European Respiratory Society aconsejan el tratamiento con antibiticos de los pacientes con una exacerbacin aguda
de la EPOC que presentan empeoramiento de los sntomas y mayor volumen y purulencia del esputo, o que han empeorado los sntomas ya
existentes, especialmente la mayor produccin de esputo. Estas recomendaciones surgen de estudios anteriores que muestran que en los pacientes
ambulatorios con exacerbacin aguda de la EPOC, los mejores resultados se obtienen administrando antibiticos de amplio espectro como
trimetoprima-sulfametoxazol, doxiciclina o amoxicilina.
Por otra parte, un ensayo clnico en pacientes con exacerbaciones graves que necesitaron ventilacin mecnica mostr que la ofloxacina redujo
significativamente la mortalidad asociada a las exacerbaciones graves.
Dos estudios aleatorizados y controlados de pacientes internados por exacerbacin de la EPOC compararon el agregado a la doxiciclina o al placebo
de corticosteroides sistmicos durante 7 da y no hallaron diferencias significativas en el resultado clnico (61% vs. 53%), la curacin clnica o la
funcin pulmonar, a los 30 das.

Ventilacin no invasiva
Varios ensayos han estudiado el resultado de la ventilacin no invasiva con presin positiva binivel ciclada para el tratamiento de los pacientes con
exacerbacin de la EPOC e insuficiencia respiratoria. Se comprob la disminucin de la frecuencia respiratoria y del trabajo respiratorio, la mejora de
la acidosis respiratoria aguda y un menor requerimiento de intubacin y ventilacin mecnica invasiva.
Tambin se observ que la tasa de neumona asociada al ventilador fue ms baja, con hospitalizaciones ms breves y menor mortalidad. Segn la
gua GOLD, los pacientes con disnea grave, aumento del trabajo respiratorio y acidosis respiratoria son candidatos para este tratamiento, siempre
que estn lcidos y sean capaces de proteger su va area y expectorar.

Resumen: Tratamiento agudo de las exacerbaciones de moderadas a graves de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica
Oxgeno suplementario: titular para mantener la saturacin de oxgeno 90 a 94%

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 agonista de accin corta y un broncodilatador anticolinrgico

Prednisona oral 40 mg al da durante cinco das
Aadir antibiticos (amoxicilina-cido clavulnico, una fluoroquinolona respiratoria, o un macrlido) si el paciente tiene al menos dos (2) de
los siguientes sntomas:
Empeoramiento de la disnea
Aumento del volumen del esputo
Aumento de la purulencia del esputo (particularmente si este es uno de los sntomas).
Considere la posibilidad de la ventilacin no invasiva para los pacientes con aumento del trabajo respiratorio y acidosis respiratoria (pH
<7,35)
Tratamientos nuevos para las exacerbaciones de la EPOC
Nuevos frmacos antiinflamatorios
Un estudio canadiense evalu al antagonista del TNF-, el etanercept, como un tratamiento antiinflamatorio para la EPOC. En otro estudio, en forma
aleatorizada, 81 pacientes recibieron 40 mg/da de prednisona durante 10 das o 50 mg de etanercept por da, por va subcutnea, durante 8 das a
partir del da de la exacerbacin (ambos grupos recibieron antibiticos y broncodilatadores de accin prolongada).
El anlisis de subgrupo indica que la prednisona fue ms efectiva que el etanercept en los pacientes con eosinofilia >2%. Un estudio similar investig
un tratamiento antiinflamatorio alternativo aleatorizando a 119 pacientes con exacerbacin de la EPOC para recibir 600 mg de zilouton, un inhibidor
de los antileucotrienos, 4 veces por da o, placebo (ambos reciban tambin prednisona y antibiticos). El estudio no hall diferencias significativas en
la duracin de la hospitalizacin y en las tasas de falla teraputica.

Tcnicas mejoradas para la eliminacin de las secreciones

Un ensayo de 90 pacientes internados por exacerbacin de la EPOC evalu el tratamiento con presin espiratoria positiva para mejorar la eliminacin
de las secreciones bronquiales en 23 pacientes internados. Se formaron 2 grupos al azar, uno para ser tratado con ventilacin no invasiva y el otro,
con el tratamiento habitual.
La intervencin mejor significativamente los resultados a corto plazo, como los sntomas respiratorios el da del alta o la calidad de vida relacionada
con la enfermedad luego de 8 semanas. Al cabo de 6 meses del alta hospitalaria no se hallaron diferencias significativas en las tasas de
exacerbacin y hospitalizacin entre ambos grupos.

Rehabilitacin respiratoria precoz durante la exacerbacin en pacientes internados

Un ensayo de 389 pacientes internados evalu la rehabilitacin pulmonar precoz dentro de las primeras 48 horas de la admisin hospitalaria por una
exacerbacin aguda de la EPOC y la continu durante las 6 semanas posteriores al alta. No se hallaron diferencias significativas en las tasas de
reinternacin durante el ao que sigui a la internacin, comparado con la atencin habitual. La mortalidad fue mayor, pero no durante los 6 meses
que dur la intervencin Los autores concluyeron que al ao, esta intervencin no redujo el nmero de reinternaciones, ni mejor la recuperacin del
estado fsico despus del evento inicial.

El autor de este artculo expresa que a pesar de la cuantiosa investigacin, el manejo

mdico de las exacerbaciones de la EPOC no ha cambiado en los ltimos 25 aos.
Prevencin de las exacerbaciones de la EPOC
Dada la importancia sanitaria, social y econmica de esta condicin, el objetivo actual del tratamiento de mantenimiento de la EPOC es prevenir las
exacerbaciones lo que ha dado lugar a investigaciones con intervenciones farmacolgicas y no farmacolgicas.

Vacunas
La vacuna antigripal reduce la frecuencia y la gravedad de los sntomas de la influenza, incluyendo los sntomas respiratorios. Un metaanlisis de 11
ensayos, 6 de los cuales incluyeron exclusivamente a pacientes con EPOC, hall que en estos pacientes la vacuna redujo significativamente el
nmero total de exacerbaciones por paciente comparado con el placebo.
Un metaanlisis d 7 ensayos que evaluaron los efectos de la vacuna antineumoccica 23 valente en pacientes con EPOC no hall diferencias
significativas en la morbilidad y la mortalidad, resultado que se repiti en otros 2 estudios de 216 pacientes. Los resultados agrupados de 3 estudios
de 888 pacientes no mostraron una reduccin significativa de la mortalidad global al cabo de 48 meses de la vacunacin.

Broncodilatadores de accin prolongada

Existen 2 clases de broncodilatadores para la EPOC: los antimuscarnicos de accin prolongada (AMAP) y los agonistas de accin prolongada
(ABAP). Los broncodilatadores son importantes para prevenir las exacerbaciones de la EPOC.
Los estudios indican que la disnea durante una exacerbacin se asocia con el aumento agudo de la obstruccin del flujo areo espirado y del
atrapamiento de aire, que a su vez aumentan el grado de disnea, al excederse el umbral de disnea. El mejoramiento del flujo areo espirado durante
la etapa estable mediante el uso de broncodilatadores de accin prolongada disminuye el nivel basal del atrapamiento areo y aleja a los pacientes
del umbral crtico de atrapamiento de aire asociado a la exacerbacin de la EPOC.
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Broncodilatadores antimuscarnicos de accin prolongada

El tiotropio en polvo para inhalar es el frmaco mejor estudiado de esta clase de broncodilatadores. La revisin sistemtica ms reciente sobre el
tratamiento crnico con tiotropio indica que, comparado con el placebo, reduce un 22% las exacerbaciones de la EPOC. Dos de los estudios
incluidos fueron fundamentales para el resultado.
El primero, de 1.829 pacientes bajo tratamiento estndar fue realizado en EE,. UU. y examin el papel del tiotropio comparado con el placebo, en la
disminucin de las exacerbaciones. El tiotropio disminuy significativamente la proporcin de pacientes que experiment 1 exacerbaciones durante
los 6 meses del tratamiento.
El segundo estudio de 5.900 pacientes, denominado UPLIFT, evalu el efecto del tiotropio agregado al tratamiento habitual, comparndolo con el
placebo. Se hall que el frmaco redujo significativamente (14%) las exacerbaciones durante 4 aos.
Actualmente han aparecido nuevos broncodilatadores antimuscarnicos de accin prolongada. Un estudio de 17.000 pacientes con un promedio de
2,3 aos de seguimiento concluy que el polvo para inhalar de tiotropio y la solucin acuosa de tiotropio (existente en varios pases) son formas
farmacuticas que tienen un efecto equivalente.
Otros broncodilatadores nuevos de la misma clase son el ioduro de glicopironio y el bromuro de aclidinio. En un ensayo de 1.066 pacientes se
comprob que el efecto de 50 g diarios de glicopironio es comparable al del placebo o el tiotropio (reduccin 34%). Este frmaco redujo .el 31% de
las exacerbaciones moderadas a graves. No hay ensayos de comparacin entre el acllidinio y el placebo.

Broncodilataadores agonistas
Estos frmacos tambin previenen las exacerbaciones pero el tamao del efecto es menor. El estudio TORCH muestra que el salmeterol solo,
comparado con el placebo, reduce las exacerbaciones. (0,97 vs. 1,3 exacerbaciones/ao).Un metaanlisis comprob que estos broncodilatadores
(especialmente el salmeterol y el formoterol) redujeron las exacerbaciones moderadamente graves de pacientes que requirieron antibiticos o
esteroides. Un estudio aleatorizado y controlado de 3.444 con exacerbaciones graves, que compar el indacaterol con el tiotropio, hall que el
tiotropio fue ms efectivo para n prevenir las exacerbaciones durante 1 ao.

Combinacin de broncodilatadores antimuscarnicos y agonista

Muy pronto estarn disponibles varis combinaciones de ambas clases de broncodilatadores. Actualmente estn en la fase III de las investigaciones
las siguientes combinaciones con dosis fijas:
-

tiotropio + solodaterol,
bromuro de uneclidio + vilanterol,
aclidinio + formoterol
glicopironio +indacaterol.

Hasta el momento solo se ha publicado un estudio que evalu el efecto de ambas clases de broncodilatadores combinados. El compuesto QVA149
con dosis fijas de glicopironio (50 g) e indacaterol (110 g) disminuy el 12% de las exacerbaciones moderadas a graves comparado con el
glicopironio solo, pero la reduccin fue ms significativa cuando se lo compar con el tiotropio.

Combinacin de corticosteroides inhalados y agonistas

El estudio TORCH, con 6.112 pacientes, evalu el efecto de la combinacin de fluticasona con salmeterol; el tratamiento con cada componente por
separado y el placebo. El primer grupo tuvo una tasa anual de exacerbaciones de 0,83 vs. 0,97 en el grupo salmeterol y 1,13 en el grupo placebo.
Un metaanlisis y un estudio aleatorizado y controlado mostraron que la combinacin de corticosteroides inhalados con broncodilatadores agonistas
redujo significativamente las exacerbaciones comparado con el placebo y el agonista solo.

Terapia triple (corticosteroide inhalado-ABAP-AMAP)

Un estudio aleatorizado y controlado aleatoriz a 449 pacientes parar recibir diferentes combinaciones del tiotropio: con placebo, con salmeterol o,
con ftuicasona ms salmeterol, durante 1 ao. El resultado principal fue la proporcin de exacerbaciones moderadas a graves experimentadas al
cabo del ao. Aunque el tiotropio ms fluticasona-salmeterol no disminuy significativamente las exacerbaciones comparado con el tiotropio ms
placebo, redujo un 47% el nmero de exacerbaciones graves que requirieron internacin.
Un estudio similar que evalu el tratamiento triple con tiotropio ms placebo o tiotropio ms formoterol-budesonida comprob una reduccin de las
exacerbaciones del 62% y del 65% de las hospitalizaciones o consultas al servicio de emergencias. Sin embargo, el estudio fue de corta duracin
(3meses), y la tasa de exacerbaciones fue relativamente ms elevada en el grupo tiotropio ms placebo, lo que puede deberse al abandono del
corticosteroide inhalado.

Riesgo potencial de aumento de la neumona asociada a los tratamientos con corticosteroides inhalados
Aunque los corticosteroides inhalados no estn indicados en monoterapia para la EPOC, su uso en combinacin con broncodilatadores (tratamiento
triple) para el tratamiento crnico y preventivo de las exacerbaciones de la EPOC est muy difundido. Ensayos clnicos recientes, incluyendo el
estudio TORCH, mostraron que la neumona (considerada un efecto adverso) fue ms frecuente en los pacientes tratados con fluticasona o con
productos que tienen en combinacin fluticasona y salmeterol.
Sin embargo, debido a que ningn ensayo clnico fue diseado para evaluar el riesgo de neumona, en general no se confirm radiogrficamente su
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presencia y no est claro si los eventos neumnicos pudieron haberse confundido con las exacerbaciones de la EPOC. En estos ensayos clnicos, el
aumento de los eventos neumnicos no se asoci con mayor mortalidad en los pacientes tratados con corticosteroides inhalados.
Un anlisis reciente de un corticosteroide inhalado nuevo, el furoato de fluticasonavilanterol, muestra un riesgo ms elevado de neumona Estos
ensayos clnicos requeran la confirmacin radiogrfica para que la neumona fuese considerada un evento adverso. En un anlisis de 2 estudios
integrados de 1 ao de duracin replicado en pacientes con EPOC se comprob que el nmero de eventos de neumona/1.000 pacientes/ao fue
42,3 en el grupo tratado con vilanterol y 97,7 en el grupo fluticasona-vilanterol.
Esto indica que el tratamiento con furoato de fluticasona en pacientes con EPOC duplica el riesgo relativo de neumona. Los casos de neumona
mortal fueron 0 en los pacientes tratados con vilanterol pero 8,38/1.000 pacientes/ao en los tratados con fluticasona-vilanterol.
Es posible que el riesgo de neumona no sea un efecto de clase y puede ser mayor con algunos corticosteroides inhalados que con otros. Un estudio
de una base de datos administrativa canadiense, con 163.000 pacientes con EPOC, identific 20.000 eventos neumnicos graves durante los 5,4
aos de seguimiento. El uso de corticosteroides inhalados se asoci con 69% de aumento de la tasa de neumona grave. El aumento del riesgo
disminuy gradualmente con la suspensin del corticosteroide inhalado y desapareci al cabo de 6 meses. Se observ un riesgo de neumona ms
elevado con fluticasona que con budesonida.
Los factores de riesgo de neumona en los pacientes con EPOC tratados con furoato de fluticasona -vilanterol son el tabaquismo actual, el
antecedente de neumona, el ndice de masa corporal <25 y el VEF1 <50% del esperado. Segn el autor, en los pacientes con factores de riesgo que
predisponen a la neumona parece razonable usar una combinacin de budesonida-ABAP. Tambin es aconsejable mantener la dosis de
corticosteroide inhalado en el nivel efectivo ms bajo y estar atento a la aparicin de los sntomas de neumona que pueden ser confundidos con los
de la exacerbacin aguda de la EPOC.

Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa

Los ensayos clnicos han demostrado que el inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4, el roflumilast, reduce las exacerbaciones de la EPOC en una
subpoblacin de pacientes con sntomas de bronquitis (tos crnica y produccin de esputo) que han tenido al menos una exacerbacin en el ltimo
ao. Esto fue demostrado en 2 ensayos clnicos con ms de 3.000 pacientes, en los que hubo una reduccin del 17% de las exacerbaciones,
comparado con el placebo. No hay estudios sobre sus efectos combinado con corticosteroides o el tratamiento triple.

Antibiticos
La moxif!oxacina es una uoroquinolona respiratoria con actividad contra las bacterias asociados a las exacerbaciones de la EPOC. Un estudio
aleatorizado y controlado de 1.157 pacientes con exacerbaciones de la EPOC asign aproximadamente a la mitad al grupo placebo y al resto al
tratamiento con 400 mg de moxifloxacina durante 5 das, curso que se repiti cada 8 semanas hasta completar 6 cursos. A las 48 semanas no se
hallaron diferencias significativas en el anlisis de intencin de tratar las exacerbaciones, pero los resultados del anlisis de protocolo fueron algo
mejores. En la actualidad, las guas no recomiendan la antibioticoterapia pulsada para prevenir las exacerbaciones.
Los antibiticos macrlidos, adems de su efecto antibitico, tienen propiedades inmunomoduladoras pleiotrpicas y antiinflamatorias. Un estudio de
1.142 pacientes tratados con una sola dosis diaria de 250 mg de azitromicina, adems del tratamiento habitual para la EPOC, mostr una reduccin
de la tasa de exacerbacin anual del 17%. Estudios ms pequeos y un metaanlisis de 6 ensayos obtuvieron resultados similares.

Controversias sobre la azitromicina

La azitromicina es un inductor potente de la resistencia antimicrobiana. En el ensayo antes mencionado, la incidencia de resistencia al macrlido,
medida en la flora nasofarngea, fue significativamente mayor en los tratados con azitromicina que con placebo.
Es difcil cuantificar cul es el impacto en toda la comunidad del uso tan difundido de los macrlidos para prevenir las exacerbaciones de la EPOC.
Por otra parte, es preocupante el uso indiscriminado de la azitromicina en los pacientes ambulatorios porque puede inducir resistencia.
Raramente, la azitromicina ha sido asociada a la prolongacin del intervalo QT y a arritmias ventriculares. Dadas las incertidumbres derivadas de la
investigacin en relacin con la resistencia a los antibiticos y el potencial de toxicidad cardiaca, la ltima gua GOLD no recomienda a la azitromicina
para la prevencin de las exacerbaciones de la EPOC.
La mayora de los mdicos reserva la azitroomicina para los pacientes con EPOC grave y exacerbaciones frecuentes. Los pacientes con
antecedentes de cardiopata, especialmente el sndrome del QT largo o arritmias ventriculares, no seran candidatos a recibir tratamiento crnico con
azitromicina.

Estatinas
Un estudio taiwans de casos y controles mostr que las estatinas pueden reducir las exacerbaciones de la EPOC. Un estudio realizado en EE. UU y
Canad mostr que 40 mg de simvastatina 1 vez/da no mejor la tasa de exacerbacin de la EPOC ni modific el momento de la primera
exacerbacin.

Mucolticos
Los datos sobre el uso de mucolticos como la N-acetilcistena para prevenir las exacerbaciones de la EPOC son contradictorios. Un ensayo clnico
europeo de 523 con EPOC hizo un seguimiento de 3 aos y no encontr modificaciones en el nmero de exacerbaciones en los pacientes tratados
con t600 mg diarios de N-acetilcistena. Pero un estudio pequeo posterior hall una reduccin de la frecuencia de los episodios, comparado con el
placebo. Finalmente, 2 estudios aleatorizados y controlados mostraron mejores resultados, pero como los pacientes de este ensayo pertenecan a la
etnia china se postul que puede haber una condicin gentica que mejore la respuesta al frmaco.

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VItamina D
Un estudio aleatorizado y controlado no hall efectos sobre el nmero de exacerbaciones ni hospitalizaciones con el uso de dosis elevadas de
vitamina D.

Automanejo de la enfermedad para la prevencin de las exacerbaciones

Una revisin mostr que la aplicacin de planes de accin con estrategias preventivas pero sin educacin sobre la enfermedad y el automanejo no
reduce la atencin mdica por exacerbaciones de la EPOC. No se recomienda ofrecer planes de accin en ausencia de estrategias de automanejo.
Un estudio aleatorizado y controlado mostr que los pacientes que reciben asesoramiento sobre la EPOC y su automanejo, adems de un plan de
accin para las exacerbaciones, disminuyeron un 40% las hospitalizaciones y las visitas al departamento de emergencias por cuadros de
exacerbacin de la EPOC, a lo largo del ao que dur el ensayo.
Resultados similares se obtuvieron con sesiones educativas de 90 minutos, ms un plan de accin para las exacerbaciones, y llamadas telefnicas
mensuales para la atencin de rutina. Sin embargo, este tema es controvertido y antes de recomendar el automanejo y los planes de accin para las
exacerbaciones, el autor sostiene que se necesitan ms investigaciones al respecto.

De cara al futuro: nuevos frmacos en desarrollo

Tratamiento de las exacerbaciones
En la actualidad, se encuentran en diferentes etapas de desarrollo un inhibidor de la protenaciansa activada por mitgenos p38 (MAPK), como agente
antiinflamatorio y, la bedoradrina, un agente adrenrgio altamente selectivo con poder broncodilatador y sin efectos adversos adrenrgicos .

Prevencin de las exacerbaciones

Varios laboratorios farmacuticos estn desarrollando combinaciones triples de corticosteroide inalados, AMAP y ABAP como
-

fluticasona-vilanterol

- umeclidinio, un inhibidor de las fosfodiesterasas 3 y 4 (ya que la fosfodiesterasa es un importante mediador de la relajacin del msculo liso de la
va area).
- anticuerpos monoclonales anti receptores de las interleucinas 1 y 1b e
- inhibidores de la MPAK. Se cree que estas citocinas intervienen en la patognesis de la exacerbacin, y en los pacientes con exacerbaciones
moderadas a graves y antecedentes de exacerbaciones frecuentes, es recomendable comenzar cuanto antes.
Los inhibidores MAPK son agentes potencialmente activos contra la inflamacin generada por el cigarrillo y la infeccin viral. Actualmente est en
estudio uno de estos inhibidrores.
Fuente: Ottawa Hospital Research Institute.Ottawa. Canada
Cita: Management and prevention of exacerbations of COPD.
Traduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti.

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