MECANISMO DE ACCION DE LA HORMONAANTIDIURETICA (ADH)

La hormona antidiurtica o ADH (tambin conocida como argipresina, arginina-vasopresina (AVP)

o vasopresina) es un pptido de 9 aa que tiene una estructura qumica muy similar a la oxitocina.
Ambas son nonapptidos cclicos debido a un enlace disulfuro entre los residuos de cistena en la
posicin N-terminal y la cistena de la posicin seis. La diferencia entre ambas radica en dos
aminocidos. El aminocido de la posicin 3, fenilalanina para la ADH e isoleucina para la OT. Y el
aminocido de la posicin 8, arginina para la ADH y leucina para la OT. En la familia de los suidos
(cerdo), la arginina de la posicin 8 de la ADH est reemplazada por la lisina, en el resto de los
mamferos todas las ADH son iguales.
La actividad presora de extractos de la adenohipfisis fu detectada por Oliver and Schfer en 1895.
La actividad antidiurtica por Konschegg & Schuster en 1915. La idea de que se secretan por
separados la ADH y OT la aport Theobald en 1953. Se encuentra distribuda en casi todos los
mamferos

SINTESIS Y NEUROSECRESION
Esta hormona se sintetiza y almacena en neuronas magnocelulares osmorreceptoras, principalmente
del ncleo supraptico hipotalmico y ncleo paraventricular, cuyas terminales pasan el infundbulo
y tallo hipofisario para secretar en la neurohipfisis. Estas neuronas reciben tambin informacin
osmorreceptora de otras regiones como el rgano vasculoso de la lmina terminal (OVLT) y el
rgano subfornical (OSF) situados en la pared anterior del tercer ventrculo.
La sntesis se realiza a partir de un gen (cromosoma 20 Cromosoma 20 p13 ) que origina una
preprohormona. La preprohormona de la ADH muestra una glicoprotena en la regin C-terminal.
De esta preprohormona hay un pptido seal de 19 aa, seguido de un pptido de 9 aa que es la
hormona y despus un pptido de 95 aa que es la neurofisina II (NPII) (20 KDa) (o nicotin-

dependiente) que se une a los tres primeros aa de la hormona y forma enlaces no covalentes con
distintos lpidos. En la preprohormona de la ADH hay un glucopptido en la regin C-terminal
formado por 39 aa. El papel funcional de esta neurofisina parece ser el de estabilizar la hormona
dentro del grnulo secretor, as como favorecer el transporte axnico de la hormona e incluso en
sangre incrementar la vida media de la misma.
En el aparato de Golgi es empaquetada la hormona junto con su neurofisina y as viajan por el axn
hacia el terminal axnico con una velocidad de 2 a 3 mm/hora. Estas vesculas (cuerpos de Herring)
son almacenadas en las terminales nerviosas en botones axnicos terminales y no terminales (este
almacenamiento permite el mximo efecto antidiurtico durante 7 a 10 das). Cuando llega el
potencial de accin, se produce despolarizacin de la membrana del terminal e influjo de sodio con
la consiguiente apertura de canales de calcio voltaje dependientes. Esta entrada de calcio es el
estmulo para la exocitosis vesicular. Una vez liberado el contenido la membrana vesicular es
reutilizada, restaurndose a la vez el potencial de membrana de la terminal. En el proceso de
exocitosis normalmente se produce la separacin de la hormona de su neurofisina.
La vida media en sangre para la ADH es de unos 10 minutos. Los niveles en sangre son de muy
pocos picogramos/ml. Se metabolizan en hgado, rin y cerebro. Se excreta a razn de 3410
ng/da en hembras y de 7146 ng/da para varones.

MECANISMO DE ACCION
El mecanismo de accin de esta hormona es mediado por receptores de membrana que son distintos
segn los tejidos diana, por cuanto son dos los segundos mensajeros que se activan.
Los receptores denominados V1a (AVPR1A) que activan el sistema del fosfoinositol y en
consecuencia el incremento de calcio inico intracelular, en msculo liso vascular, hgado, rin y
cerebro.
Los receptores V1b (AVPR1B) que activan tambin el sistema del fosfoinositol y en consecuencia
el incremento de calcio inico intracelular, en glndula pituitaria y cerebro.

Los receptores V2 (AVPR2) que activan el sistema del AMPc en rin (membrana basolateral del
conducto colector)(Robben et al., 2006).
Los VACM-1( CUL-5) que activan tambin el sistema del fosfoinositol y en consecuencia el
incremento de calcio inico intracelular, en endotelio vascular y tbulos colectores renales.

ACCIONES
La principal accin perifrica que se le atribuye a esta hormona es la de preservar el agua corporal.
Por ello el principal rgano diana es el rin y dentro de l acta en diferentes sitios. Afecta a la
resistencia de los vasos rectos, por lo que disminuye el flujo sanguneo medular; por otro lado
contrae las clulas mesangiales por lo que reduce la tasa de filtracin glomerular: estimula el
transporte activo del sodio desde el asa ascendente gruesa de Henle e incrementa la permeabilidad a
la urea en el tbulo colector medular (activando dos transportadores diferentes de urea el UT-A1 y
el UT-A3) efecto mediado por la fosfolipasa C, por lo que favorece el gradiente hiperosmolar
crtico-medular. En el tbulo distal del rin, donde a travs de receptores AVPR2 (acoplados a la
protena G) (cromosoma X) y por tanto del AMPc incrementa la permeabilidad tubular al agua, urea
y otros solutos (en el tbulo contorneado distal y conducto colector) (Promeneur et al., 1997),
pasando al parnquima renal gracias a un gradiente favorable. Este efecto se consigue por la
presencia de endosomas cargados de permeasas (acuaporinas 2). Estos endosomas bajo la accin del
AMPc se fusionan con la membrana luminal incrementando la superficie permeable. Una vez
terminado el efecto de la ADH se vuelven a producir endosomas, por lo que la superficie de la
membrana vuelve a su superficie original. Adems produce una disminucin del flujo sanguneo en
la medula renal (Rasmussen 1975; Johnson et al., 1977) y estimula la liberacin renal de
Prostaglandinas E2 que frenan su accin renal. Las hormonas tiroideas pueden afectar a la adenilato
ciclasa sensible a la ADH. As en hipotiroideos tanto la actividad adenilato ciclasa basal como la
estimulada por la ADH est disminuda.
En los glomrulos renales se ultrafiltran 180 l/da de plasma, de los que se reabsorben 178,5 l en los
tbulos renales y se excretan aproximadamente 1,5 L . Del total reabsorbido slo de 1/6 a 1/8 se ve
afectado por la ADH (reabsorcin facultativa), mientras que el resto no se ve afectado por dicha
hormona, conocindose como la reabsorcin obligatoria.
En el sistema circulatorio, produce elevacin de la presin arterial y constriccin de las arterias
coronarias y pulmonares a travs de receptores AVPR1A, pero no de las cerebrales y renales. No
obstante los valores fisiolgicos de esta hormona no alcanzan los niveles requeridos para realizar
dichas acciones.
A travs de receptores AVPR1A estimula la agregacin plaquetaria y la liberacin del factor VIII y

von Willebrand (tambin con el AVPR2 (Kaufmann et al., 2000) ).

En el sistema gstrico disminuye el volumen de secrecin (posiblemente por su efecto
vasoconstrictor) e incrementa la motilidad gstrica y del colon.
En el hgado tambin tiene efectos, estimulando la liberacin de glucosa por activacin de la
glucogenlisis, y la captacin de potasio. Es un efecto similar al producido por los agonistas alfaadrenrgicos. Este efecto lo consigue gracias al incremento del calcio inico libre intracelular
mediante el sistema del IP3, y por tanto son receptores AVPR1A a los implicados en esta accin.
En el sistema nervioso central la ADH como neurotransmisor o neuromodulador, lo hace siguiendo
un ritmo circadiano (sobre todo la procedente del ncleo supraptico).
Est implicada en la consolidacin de la memoria y el aprendizaje mediado por AVPR1A
(Acuaporinas 4)(se deben a los compuestos lisina y arginina-ADH). Tambin en la regulacin de la
presin y regulacin de la temperatura.
Tambin est implicada en el emparejamiento y en mamferos machos con tendencia a formar
pareja, efectos importantes en el establecimiento de fidelidades sexuales, territorialidad agresiva y
vigilancia y defensa de las cras (Bielsky et al., 2004); Heinrichs et al., 2009; Walum et al., 2008),
as como en la ereccin y eyaculacin.
Potencia la liberacin de ACTH por la CRH a travs de receptores AVPR1B (Lolait et al., 2007)

REGULACION
La misin principal de la ADH perifrica es preservar el volumen hdrico corporal, en consecuencia
los estmulos que regulan su secrecin son por orden de importancia:

- la osmolalidad del plasma

- el volumen sanguneo
- la presin arterial media
El primer estmulo es la osmolalidad del plasma. Los osmorreceptores se encuentran en el
hipotlamo anterior y rganos de la pared anterior del tercer ventrculo (rgano vasculoso de la
lmina terminal (OVLT) y el rgano subfornical (OSF)) y mandan sus seales a travs de vas
colinrgicas que activan a las neuronas ADH, as como a las neuronas del "centro de la sed" en el
hipotlamo anterior. Un incremento en un 1% de la osmolalidad normal del plasma (287
mOsmol/Kg) es suficiente para activar la secrecin de ADH. Variaciones superiores al 3% (295
mOsmol/Kg) activan el "centro de la sed". En este "centro de la sed" estn implicados los rganos
subfornical y subcomisural, seguramente como sensores de la osmolalidad del LCR. La
angiotensina que controla la prdida de sal acta sobre el rgano subfornical.
No hay que olvidar los experimentos de Verney en 1947, actualmente ratificados in vitro, donde la
perfusin del cuerpo carotdeo con diferentes soluciones osmolares, determinaban un cambio en la
diuresis (soluciones hiperosmticas generan incremento de la frecuencia de descarga de sus clulas
y una clara disminucin de la diuresis y viceversa) y su probable relacin con la secrecin de la
ADH.
El segundo estmulo importante es el cambio de volumen plasmtico, sensible a disminuciones
mayores de un 5%, propuesto por Peters en 1935. Estos dos estmulos interaccionan entre s de
forma que la respuesta a uno de ellos est condicionada al otro estmulo. Los sensores de volumen
se localizan en el denominado sistema de capacidad, es decir aurculas, venas pulmonares y aparato
yuxtaglomerular renal. Estos sensores mandan su informacin a travs del vago sensorial, de forma
que mientras no haya cambios en el volumen la seal que viaja de estos sensores es una descarga
tnica que al llegar al hipotlamo libera NA la cual inhibe la secrecin de ADH-NPII. En el
momento que se produce disminucin de volumen plasmtico, se produce una disminucin
proporcional de la descarga tnica que se traduce en disminucin proporcional de la liberacin de
NA y en consecuencia, incremento proporcional de la liberacin de ADH-NPII. Este reflejo se
denomina reflejo de Henry-Gauer, y explica las variaciones en la secrecin de ADH-NPII de
acuerdo con la postura del sujeto, la ingravidez, la inmersin de la parte inferior del cuerpo, etc.
Aunque se requieren mayores cambios de volumen plasmtico para estimular la secrecin de ADH,
sta es de mayor magnitud que la originada por la osmolalidad. (Ver SEGAR & WARD 1968).
El tercer estmulo es la disminucin de la presin arterial media (cambios mayores del 10%), cuyos
receptores se ubican en el denominado sistema de presin, es decir, receptores carotdeos, articos y
ventriculares, los cuales mandan su informacin a travs de las ramas sensoriales del glosofarngeo
y el vago, de forma anloga a la comentada anteriormente.
Adems de estos estmulos indicados, existen otros factores que estimulan la secrecin de ADHNPII como el estrs agudo, dolor, reflejo orofarngeo, nuseas (genera un aumento de la ADH entre
100 a 1000 veces), vmito, hipertermia, agonistas colinrgicos y los agonistas alfa1, ANGII, IL1.
Tambin el ejercicio muscular intenso, la hipotensin y la hipoglucemia, la hipoxia y la hipercadnia.
La nicotina a travs del sistema dopaminrgico central.
Inhibidores reconocidos son: la hipotermia, niveles altos de cortisol, agonistas alfa-adrenrgicos, el
PNA, el alcohol y los opioides. El etanol tambin acta como antagonista de la ADH en los tbulos
colectores evitando as la reabsorcin de agua.
La secrecin de ADH-NPII sigue un ritmo circadiano con un pico mximo hacia la mitad del
periodo de luz.
La ADH enceflica se estmula por el apareamiento mantenido durante un tiempo (Winslow et al.,

1993).

ALTERACIONES
HIPERSECRECIN:
Los niveles altos de ADH en sangre, tambin conocido como sndrome de la secrecin
"inapropiada" de ADH, determinados por enfermedad cerebral (lesin, irritacin nerviosa,
sustancias estimulantes de la secrecin de ADH) (prdida de sal cerebral), o produccin ectpica
(como ocurre en el cncer de pulmn) (prdida de sal pulmonar), provoca una antidiursis que
supone intoxicacin hdrica, con sntomas como letargo, confusin mental, aumento de peso,
hemodilucin, hiponatremia, etc. Esta ltima se produce por la activacin de los mecanismos
natriurticos activados por la hipervolemia.

El tratamiento con democlociclina que inhibe la respuesta renal a la ADH tiene un buen resultado.
HIPOSECRECIN:
Los niveles disminuidos de ADH en sangre o la resistencia renal a la ADH , originan la diabetes
inspida: incapacidad del organismo para formar una orina concentrada, con una prdida de 8 a 10
litros/da (poliuria) y genera un incremento de la ingestin de grandes cantidades de agua
(polidipsia), si el centro de la sed est intacto, de lo contrario se produce hipovolemia, hipotensin y
muerte. Las causas de esta disminucin pueden ser: lesin hipotalmica, tumor, lesin hipofisaria,
factores hereditarios (falta de sntesis de ADH), o nefrgena por incapacidad del tbulo para
responder a la ADH.
Un 30% son debidas a lesiones neoplsicas del hipotlamo; un 30% de tipo postraumtico; un 30%
idiopticas; y el resto por lesiones vasculares, infecciones, enfermedades sistmicas (sarcoidoisis),
nefrgenas (falta de receptores V2 (ligado al cromosoma X) o mutaciones en las acuaporinas tipo 2
y mutaciones gnicas de las neurofisinas.

Si es
por

alteraciones en la ADH , el tratamiento con ADH ms clorpropamida (incrementa la respuesta renal

a la ADH ), es adecuado.
Una forma de distinguir el origen de la alteraciones es midiendo aquoporinas en orina, si hay es de
origen hipotalmico, si no las hay probablemente es de origen nefrgeno.