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Milton Srgio Bohatch Jnior

CARACTERSTICAS
FISIOPATOLGICAS DO
MIELOMA MLTIPLO

Ebook Medportal: Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo


Copyright 2014 por www.medportal.com.br

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ser acessados gratuitamente em nosso blog. Neste Ebook, falaremos sobre as
caractersticas siopatolgicas do Mieloma Mltiplo.
Esperamos que aproveitem bastante esta leitura!
Um abrao!
Rodrigo Coelho, MD MBA
Thiago Constancio MD Msc

SOBRE O AUTOR
Milton Srgio Bohatch Jnior

Colunista do Blog Medportal.

Graduado em Farmcia pela Universidade


Estadual de Ponta Grossa (2009), Paran.

Atualmente acadmico do 9 perodo de


medicina na Universidade Regional de
Blumenau (SC).

SUMRIO
INTRODUO

CARACTERSTICAS DA DOENA

APNDICE

25

REFERNCIAS

28

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

INTRODUO

As discrasias plamocitrias so neoplasias monoclonais que tem origem em


clulas progenitoras de linfcitos B, com caractersticas de proliferao
incontrolada e produo de anticorpos com sntese e secreo de gamaglobulinas (componente M ou Protena M) e/ou subunidades polipeptdicas,
denominadas de Protenas de Bence Jones (PBJ). Dentre as discrasias
plasmocitrias, o Mieloma Mltiplo (MM) a patologia mais comum e
responsvel por alta morbidade e mortalidade. Trata-se de uma doena
progressiva e fatal caracterizada pela proliferao de plasmcitos malignos
(ou plasmoblastos) na medula ssea.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

A incidncia de MM na Europa de 6/100.000/ano com uma mdia de idade


no momento do diagnstico entre 63-70 anos e uma taxa de mortalidade de
4/100.000/ano. Nos EUA a incidncia de 3-4/100.000/ano, afetando 70.000
pessoas, com 15.000 novos casos por ano e com uma porcentagem de mortes
causadas pela doena entre 1 a 2%. considerada a 2 neoplasia hematolgica
mais comum aps os linfomas, apresentando uma distribuio distinta entre
os grupos tnicos. Em caucasianos, o MM representa cerca de 1% do total de
cnceres e 13% de todos os cnceres hematolgicos; j em afrodescendentes,
representa cerca de 2% do total de cnceres e 33% do total de cnceres
hematolgicos.
A doena manifesta-se de forma agressiva com sintomas pronunciados e uma
substancial reduo da qualidade de vida. Aproximadamente, 80% dos
pacientes apresentam destruio osteoltica, 73% apresentam anemia no
diagnstico e 30% dos pacientes apresentam insu cincia renal. A
deteriorao da funo imunolgica tambm uma caracterstica importante
da doena e leva a graves infeces.
O tratamento da MM evoluiu substancialmente nos ltimos anos,
prolongando a sobrevida global aps a introduo de altas doses de
quimioterapia combinada com transplante autlogo de clulas-tronco, alm
do uso de agentes como talidomida, bortezomibe e lenalidomida. Apesar dos
avanos teraputicos, o tratamento ainda limitado e paliativo, com uma taxa
de sobrevida relativa em 5 anos de 35-37% em doentes recm-diagnosticados
com MM.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

CARACTERSTICAS DA DOENA

Etiologia
A causa do MM ainda desconhecida, acredita-se que ocorra um erro nos
mecanismos de modi cao do DNA de clulas B, como a translocao de
genes de imunoglobulinas (Ig), hipermutao somtica ou recombinao
VDJ. Essas translocaes desregulam ou aumentam a expresso de
oncogenes, tendo como resultado a formao de uma clula em estgio prplasmocitrio que migra para a medula ssea, onde se xa por meio de
protenas de adeso (ex.: integrinas) e se diferencia em plasmcitos malignos
que se expandem e se acumulam na medula. (ver artigo: Interaes entre o
Microambiente Tumoral e o Mieloma Mltiplo).

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

H estudos tentando associar o Herpes Vrus Humano (HHV-8) com o MM


baseado na evidncia que o HHV-8 aparece com alta incidncia em pacientes
com MM e em alguns pacientes com Gamopatia Monoclonal de Signi cado
Indeterminado (GMSI). Nessa hiptese, clulas dendrticas infectadas pelo
HHV-8 na medula secretariam produtos virais semelhantes a fatores de
crescimento, como interleucina-6 viral (v-IL-6), v-MIP-I e v-MIP-II. Dessa forma,
ocorreria um efeito parcrino, levando ao desenvolvimento de uma
populao monoclonal de plasmcitos, alm de torn-los mais susceptveis a
outras alteraes genticas.
A utilizao de tcnicas de citogentica molecular (hibridizao in situ
uorescente FISH) e de biologia molecular (reao em cadeia da polimerase
PCR, hibridizao genmica comparativa baseada em microarranjos aCGH
e microarranjos de RNA) esto ajudando a esclarecer o campo obscuro que a
patognese do MM, alm de auxiliar nas medidas teraputicas pelo
descobrimento de marcadores biolgicos importantes como fatores
prognsticos (Quadro 1).

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

10

Quadro 1 - Alteraes genticas e citogenticas do Mieloma Mltiplo com


variaes no caritipo original (ganhos e perdas).
Ploidias

Aneuploidia

Caracterstica e independe do
estdio da doena.

Hiperdiplide: 4774 e maior ou igual


a 75 cromossomos

Trissomias mltiplas
(cromossomos: 3, 5, 7, 9, 11, 15,
19 e 21);
Translocaes IgH: <30%;
Quebras cromossmicas por
caritipo (4,7);
Patognese do MM:
possivelmente relacionado com
a aquisio da hiperdiploidia.

No-Hiperdiplide:
45 e 46*
cromossomos

Translocaes IgH: >85%;


Quebras cromossmicas por
caritipo (8,7);
Patognese do MM:
relacionado com as
translocaes IgH.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

Translocaes
no loci das
Imunoglobulin
as

Translocaes IgH
(cadeias pesadas)

Provavelmente o evento
inicial que origina o MM.

Presente em:

Variaes IgL
(cadeias leves)

A presena de duas
ou mais
translocaes de
IgH e/ou IgL

50% GMSI e MM intramedular;


80% LCP;
90% das linhagens celulares.

Presente em:

10% GMSI;
20% MM intramedular.

Raro em pacientes com MM.

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Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

Loci
cromossmicos
e translocaes
de Ig

12

As translocaes resultam na
co-localizao dos loci IgH ou
IgL e proto-oncogenes
localizados nos cromossomos
envolvidos.

t(11;14)(q13;32)

a translocao mais comum;


Indcios de que os erros na
recombinao de mudanas de
istipo de cadeia pesada do
anticorpo participam da via de
transformao;
Associada ao MM de cadeias
leves ou no secretor,
expresso CD20 e morfologia
linfoplasmocitria;
Aperece com alta freqncia na
amiloidose, 50%, e mieloma
IgM, 90%;
Relacionada ao aumento da
sobrevida.

t(4;14)(p16.3;q32)

15% dos casos de MM e 25%


das linhagens celulares;
A translocao levaria a
superexpresso de 2 oncogenes
(FGFR3 e MMSET);
Associada com mieloma IgA e
de cadeias leves;
Prognstico desfavorvel.

t(14;16)(q32;q23)

2 a 5% dos pacientes com MM e


25% das linhagens celulares;
Relacionada com um
prognstico muito
desfavorvel.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

13

Cromossomo
13

Deleo da regio
13q14

Mutaes nos
genes Ras

Mutaes de ponto
nos cdons 12, 13 e
61 de K-ras ou Nras

35-50% no MM e raros na GMSI,


podendo aumentar a
prevalncia em estgios mais
avanados;
Possvel marcador molecular da
evoluo GMSI para MM;
Prognstico desfavorvel com
menor sobrevida.

Inativao de
p53

Mutao ou
deleo da regio
17p13

Raro em estgios precoces do


MM, surgindo em estgios mais
avanados, como a leucemia
plasmocitria (20 a 40% em MM
avanado);
Deleo 17p13: prognstico
desfavorvel e associado com
hipercalcemia, altos nves de
creatinina srica e
plasmocitomas
extramedulares.

Cromossomo 1

Muito comum no MM;


Prognstico desfavorvel com
menor sobrevida e resposta
teraputica.

Principal alterao estrutural


no MM (48% dos pacientes);
Associada a rpida proliferao
e menor sobrevida;
Ampli cao ou deleo do
braco1q: associada a um
fentipo mais agressivo da
doena.

Fonte: Braggio, 2007.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

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A GMSI um tumor pr-maligno que pode evoluir para o MM, sendo


caracterizada por: protena monoclonal srica menor que 3g/dL; presena
plasmocitose medular, porm menor que 10%; e ausncia de
comprometimento de rgos e tecidos. Na evoluo da GMSI, desenvolve-se
o mieloma indolente, caracterizado por ser assintomtico, sem
comprometimento de rgos ou tecidos e pela possibilidade de apresentar
uma massa tumoral pequena hipoproliferativa com nveis de plasmocitose e
de protena monoclonal superior aos valores apresentados nos pacientes com
GMSI. O prximo estgio denominado mieloma sintomtico, caracterizado
por apresentar leses sseas lticas, anemia, disfunes renais e/ou aumento
de clcio. Nesta fase inicia-se a quimioterapia e outras estratgias
teraputicas. O estadio mais avanado e raro a leucemia plasmocitria (>
2.000 plasmcitos/L), tendendo a in ltrao tecidual e prognstico sombrio
(Figura 1).
Figura 1 - Principais tpicos no curso da patologia em uma anlise espectral
da doena.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

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Uma neoplasia rara que pode preceder o aparecimento do MM o


Plasmocitoma Solitrio (PS). Esta neoplasia caracteriza-se por apresentar uma
proliferao monoclonal de plasmcitos sem plasmocitose medular. O PS
classi cado em: Plasmocitoma sseo Solitrio (POS) e Plasmocitoma
Extramedular (PEM). O POS provoca leso ssea nica, principalmente na
coluna vertebral. Segundo o International Myeloma Working Group (IMWG),
os critrios para que o paciente apresente POS so: 1) ausncia ou pequena
quantidade de componente M no soro e/ou urina; 2) destruio de somente
uma rea do osso relacionada doena; 3) ausncia de in ltrao de
plasmcitos na medula ssea; 4) pesquisa ssea normal em imagens de
ressonncia magntica; 5) ausncia de outras manifestaes, como a anemia
ou insu cincia renal. O PEM menos frequente, se desenvolve em tecidos
moles e pode surgir em todo o corpo, sendo mais comum no pescoo e na
cabea, em especial, no trato respiratrio superior. As duas formas de PS so
sensveis radioterapia local, porm ambas podem apresentar recidivas e/ou
evoluo para MM. O POS tem maiores chances de recidivas e de evoluir para
MM. A porcentagem de cura de 30% para pacientes com POS e de 70% para
pacientes com PEM.
O mieloma sintomtico tem como principais manifestaes: doena ssea,
processos infecciosos, anemia, insu cincia renal e neuropatia.

Doena ssea
A doena ssea a ige cerca de 80% dos pacientes com MM, sendo a dor ssea
o principal sintoma da patologia. Muitas vezes, a investigao da dor ssea
que leva ao diagnstico do MM. O comprometimento sseo leva a
osteoporose, leses sseas lticas e fraturas patolgicas. Os locais mais
atingidos so: vrtebra, crnio, costela, quadril, mero e fmur. Devido
fragilidade ssea, as fraturas so frequentes, especialmente nas vrtebras,
levando a uma srie de complicaes como compresso medular,
incapacidades motoras, deformaes sseas e dores crnicas. (ver artigo:
Interaes entre o Microambiente Tumoral e o Mieloma Mltiplo).

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

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Susceptibilidade a Infeces
Infeces recorrentes so frequentes, sendo o segundo problema clnico mais
comum e a principal causa de bito. A imunossupresso iatrognica causada
pela utilizao de glicocorticides e quimioterpicos que melhoraram as
condies relacionadas neoplasia, mas aumentam a susceptibilidade a
infeces. Alm disso, a doena per se acarreta um srie de anormalidades
nos componentes do sistema imune, tais como: diminuio da produo e a
maior da destruio de anticorpos normais, ocasionando uma
hipogamaglobulinemia; inativao das clulas produtoras de Ig normais na
medula por plasmcitos malignos; reduo de lisozimas; alteraes nas
funes do sistema complemento e da opsonizao; anormalidades
envolvendo as clulas T e B, como a diminuio do nmero de clulas T CD4+
auxiliares e uma reduo nas propores CD4+/CD8+.
As infeces mais frequentes so as pneumonias (Streptococcus pneumoniae,
Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus) e as infeces do trato
urinrio (Escherichia coli e outros microrganismos Gram-negativos). As
infeces virais (Citomegalovrus e Varicella-zoster vrus) e as infeces
fngicas (Aspergillus spp. e Fusarium spp.) tambm podem ocorrer, porm
so menos frequentes.

Sintomas Neurolgicos
Os sintomas neurolgicos so menos comuns e geralmente so decorrentes
da expanso da massa tumoral e da ao osteoltica em vrtebras, podendo
gerar dor radicular at compresso medular. A compresso medular pode
acarretar em paralisia dos nervos cranianos, perda da funo do esfncter ou
ainda paraplegia.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

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A polineuropatia pode estar associada ao mieloma osteosclertico (tambm


conhecido como sndrome de POEMS), caracterizado por apresentar
concomitantemente doena monoclonal de plasmcitos, polineuropatia
perifrica e outras manifestaes, como organomegalias, endocrinopatias,
alteraes cutneas e leses osteoesclerticas.
As infeces virais (ex.: Varicela Zoster) podem comprometer o tecido nervoso,
causando processos dolorosos. A Sndrome de Hiperviscosidade (SH) (ver
alteraes hematolgicas) pode causar sintomas neurolgicos, como cefalia,
distrbios visuais, demncia e AVC. Alm disso, a intensa reabsoro ssea
causa hipercalcemia, levando a sintomas de letargia, fraqueza, depresso e
confuso mental.

Insu cincia Renal


A Insu cincia Renal (IR) acomete at 50% dos pacientes no curso total da
doena e a sua presena no momento do diagnstico indica um estadio
avanado da doena. Normalmente a IR pode ser reversvel, principalmente
aquela ligada desidratao, hipercalcemia e com diagnstico precoce;
entretanto, a IR associada a extensas leses e a creatinina > 4mg/dL torna a
reverso mais difcil, sendo necessrias terapias de substituio renal.
Fisiologicamente, na produo normal de Igs, h uma maior produo de
cadeias leves em relao s cadeias pesadas. Nos pacientes com MM, em
decorrncia de uma produo exacerbada de Igs, as cadeias leves alcanam
nveis signi cativos no soro e na urina, sendo denominadas de protenas de
Bence-Jones*. As PBJs so as principais responsveis pelo comprometimento
renal, uma vez que a IR esta relacionada diretamente com a presena e a
quantidade de tal protena na urina e extremamente rara na sua ausncia. As
PBJs so reabsorvidas e catabolizadas pelas Clulas Tubulares Proximais (CTP).
Ao longo do tempo, ocorre um acmulo dessas protenas nos tbulos,
promovendo a degenerao tubular por efeitos txicos diretos, alm de danos
causados pela liberao de enzimas lisossmicas intracelulares.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

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As PBJs que no so reabsorvidas pelas CTPs combinam-se com as


mucoprotenas de Tamm-Horsfall presentes no tbulo distal. Essa reao
favorecida em pH cido, formando cilindros grandes que obstruem a luz
tubular e induzem tambm reao in amatria peritubular. Esses cilindros
podem erodir os tbulos at o interstcio e promover uma reao in amatria
granulomatosa. Esse processo leva ao surgimento de uma nefropatia
obstrutiva denominada de rim de mieloma, sendo a condio clnica mais
comum de IR nos pacientes com MM.
A nefrotoxicidade das PBJs est relacionada com suas caractersticas fsicoqumicas que se manifestam de maneiras diferentes. Assim, algumas cadeias
leves ocasionam perda signi cativa da reabsoro tubular, como na sndrome
de Fanconi adquirida, outras apresentam propriedades de polimerizao e/ou
de ligao mucoprotenas.
Os danos glomerulares so decorrentes da deposio de cadeias leves em
estruturas brilares (amildeis) ou no brilares (no amilides), em especial
na membrana basal, levando a sndrome nefrtica. A deposio dos amilides
acumulativa, pressiona as clulas ao seu redor e provoca atro a celular. Os
depsitos no brilares, conhecidos como doena de depsito da
imunoglobulina monoclonal, so mais frequentes e agressivos, evoluindo
rapidamente para IR.
Outros fatores esto relacionados com a precipitao e agravamento da IR,
como hipercalcemia, desidratao, hiperurecemia, infeces e frmacos
nefrotxicos. A hipercalcemia decorrente da extensa absoro ssea,
geralmente associada a pacientes com grande massa tumoral e certo grau de
insu cincia renal. Desse modo, a concentrao de clcio no lquido
extracelular suplanta a capacidade de excreo renal, o que leva a formao
de clculos renais e nefrocalcinose, sendo um fator precipitante de
insu cincia renal progressiva. O aumento de clcio nas clulas tubulares
prejudica as funes mitocondriais e mecanismos ATP dependentes, tal como
o bomba Na+/K+.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

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Este mecanismo compromete a estrutura da membrana e leva a um processo


de dano celular que pode ser irreversvel, com consequente morte celular,
calci cao, reduo da luz tubular e, por m, atro a obstrutiva dos nfrons.
Alm disso, a morte celular induz um processo in amatrio que pode evoluir
para in amao crnica e brose intersticial.
A hipercalcemia tambm leva a hipercalciria que promove a depleo
volmica, caracterizando um mecanismo de IR pr-renal. A desidratao
aumenta a concentrao plasmtica de PBJs, favorecendo a precipitao
tubular e agravamento dos efeitos da hipercalcemia e hiperurecemia, o que
torna imprescindvel a hidratao desses pacientes.

Alteraes Hematolgicas (Quadro 2)


O mielograma apresenta clulas com alto grau de anaplasia e que podem ter a
morfologia de um pequeno linfcito, um linfoblasto ou um plasmcito. Os
plasmcitos normais so praticamente indistinguveis dos plasmcitos
malignos. Entretanto, as clulas tumorais apresentam algumas
peculiaridades, tais como: cromatina menos condensada, com nuclolos
grandes, sem zona clara perinuclear e bi ou mutinucleaes. Os plasmoblastos
so clulas grandes com um nuclolo proeminente e citoplasma escasso,
geralmente esto presentes em pequenos nmeros. Com a progresso da
doena, a populao de plasmoblastos aumenta e, nos estadios mais
avanados, podem representar a populao dominante do tumor. O grau de
anaplasia dos plasmcitos e a intensidade de in ltrao esto
signi cativamente envolvidos com a sobrevida do paciente.
A expanso tumoral e a liberao de fatores inibitrios da hematopoese,
geralmente, levam a um quadro de anemia. Na maioria das vezes, a anemia
moderada e do tipo normoctica normocrmica, mas pode haver casos de
anemias macrocticas, como megaloblstica ou sem causa de nida, bem
como anemia microctica, especialmente a ferropriva em pacientes que
apresentam sangramentos.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

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Os sangramentos podem ser decorrentes de defeitos de coagulao


resultantes das interaes entre plaquetas e anticorpos, ou ainda, da
combinao entre o componente M e fatores de coagulao (por exemplo, a
ligao do anticorpo (parte Fab) das protenas do mieloma com a brina,
impedindo a agregao). A atividade plaquetria pode estar prejudicada,
porm o nmero de plaquetas apresenta-se quase sempre normal. Isto ocorre
porque as clulas do estroma e/ou do tumor produzem IL-6 que tem atividade
trombopotica. Os quadros de trombocitopenia esto relacionados
quimioterapia ou por mecanismos auto-imunes. A distenso sangunea
apresenta-se com formaes de Rouleaux e a contagem da srie vermelha
torna-se difcil devido a agregao eritrocitria.
Os componentes M podem combinar-se entre si ou aos elementos
sanguneos como eritrcitos, plaquetas, globulinas e tambm vasos
sanguneos, diminuindo e at interrompendo o uxo sanguneo,
caracterizando a sndrome de hiperviscosidade. Essa hiperviscosidade
infrequente e ocorre em pacientes com imunoglobulinas monoclonais
principalmente da classe IgM, mas sua presena exige medidas mdicas
emergenciais. Os efeitos da hiperviscosidade podem ser: cefalia, fadiga,
distrbios visuais, retinopatia, sangramentos de mucosas (principalmente
epistaxe), alteraes neurolgicas e problemas cardiovasculares como a
insu cincia cardaca.
A eletroforese o mtodo mais comum para detectar a protena M na urina, no
soro e no lquor. Este mtodo consiste em aplicar alguns microlitros de soro
em um meio suporte, como o acetato de celulose, equilibrado com pH alcalino
para que os grupos ionizveis criem cargas negativas. Assim, aplica-se uma
corrente eltrica que promove o deslocamento das protenas em direo ao
plo positivo. As protenas so separadas por apresentarem velocidades de
migrao diferentes, proporcionais relao da carga negativa e ao peso
molecular. Aps certo tempo, o meio suporte retirado, secado, imerso em
um revelador de protenas, como a Ponceau S ou Coomassie Blue, e analisado
visualmente ou por densitometria.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

21

O resultado esperado em pessoas hgidas uma banda larga na regio das globulinas; j o indivduo com MM secretor, h um pico monoclonal nessa
regio. Para uma anlise mais apurada com distino entre as classes de
imunoglobulinas, necessrio utilizar tcnicas de imunoeletroforese ou
imuno xao. Outros mtodos para detectar e quanti car as cadeias leves e
, so o imunoensaios de nefelometria com ltex e imunoensaios
turbidimtricos. Este ltimo mtodo mostra-se mais sensvel que a
imuno xao eletrofortica e que a eletroforese de protenas do soro.
A presena de imunoglobulinas na urina geralmente indica uma disfuno
renal, visto que as Igs so grandes o su ciente para no serem ltradas.
Entretanto, as protenas de cadeias leves (PBJs), com massa de 25.000 Daltons,
so ltradas livremente, porm s so excretadas na urina quando a taxa de
ltrao supera a taxa de reabsoro tubular. As PBJs podem ser detectadas
por precipitao de cido sulfosaliclico, eletroforese de urina concentrada,
imunoeletroforese ou eletroforese de imuno xao, no sendo detectada nas
tiras reagentes utilizados nos exames rotineiros de urina. Tanto a
imunoeletroforese quanto a eletroforese de imuno xao permitem
determinar qual o tipo de cadeia leve excretada (, ou ambas). A eletroforese
de cadeias leves na urina importante para o diagnstico e para o
prognstico, pois utilizada para avaliar a quantidade da massa tumoral e os
efeitos da terapia. Porm, o melhor mtodo para estimar a massa tumoral a
medida de Protena M no soro.
No sculo XIX, Dr. Henry Bence Jones contribuiu para o entendimento da IR em
pacientes com MM ao observar a presena de um sedimento urinrio que se
dissolvia ao ser aquecido, mas precipitava novamente ao ser resfriado.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

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Quadro 2 - Manifestaes laboratoriais do Mieloma Mltiplo.


Sangue

Anemias

Dist.
Sangunea

Normoctica normocrmica

Geralmente

Megaloblstica

Ocasionalmente

Ferropriva

Ocasionalmente

Presena de Rouleaux

Acentuado

Eritroblastos

Ocasionalmente

Neutr los jovens e


mieloblastos

Ocasionalmente

Leucemia das clulas


plasmticas (Cont.
diferencial: 20% ou >
2.109/L)

Raro

Hemceas

Contagem difcil pela


agregao eritrocitria

VHS

Elevada
Na presena de
crioglobulinas, o VHS pode
ser zero

Leuccitos

Plaquetas

Normais

Geralmente

leucopenia ou leucocitose

Ocasionalmente

Leucemia das clulas


plasmticas

Raramente (2%)

Normais ou aumentadas

Geralmente

Trombocitopenia

Ocasionalmente

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

Medula
ssea

Clulas do
MM

Plasmocitose
Alto grau de anaplasia
Morfologia semelhante a
Linfoblastos, Linfcitos e a
Plasmcitos
Caractersticas
Morfolgicas: cromatina
menos condensada,
nuclolos grandes,
ausncia de zona
perinuclear e presena de
clulas bi ou
multinucleadas

23

< 1 at > 90%

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

Imunoglo
bulinas

Hipogamaglobulinemia
(somente cadeias leves so
produzidas)

Raramente

Pico Monoclonal

Geralmente
(80%)

Urina concentrada
(protenas de Bence-Jones)

Aproximadament
e 50%

Imunoglobulina G

Maioria (>50%)

Imunoglobulina A

20%

Imunoglobulina D

<1 at 2%

Imunoglobulina E

Muito Raro

Gamopatia Biclonal

1%

Somente Protenas de
Bence-Jones

20 a 25%

Ausentes (plasmcitos no
secretores)

10%

Globulina
srica

Elevada (Formao de
Rouleaux)

Geralmente

Crioglobuli
nas

Aproximadamente 5% das
Protenas de MM

Amiloidose

Aproximadamente 10-15%
dos casos de MM

Eletroforese

Imunoeletr
oforese

Protenas

24

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

25

APNDICE
Citocinas e Mieloma Mltiplo. FAO: Fatores Ativadores de Osteoclastos.
Interleucinas

IL-1

FAO;
Sinergismo no desenvolvimento tumoral
com a IL-6;
IL-1: FAO; Aumenta expresso de
molculas de adeso e induz a produo
parcrina de IL-6; elevada em pacientes
com MM.

IL-3

Sinergismo no desenvolvimento tumoral


com a IL-6.

IL-6

Elevada em pacientes com MM;


Essencial para a sobrevida e
desenvolvimento tumoral;
Fator de desenvolvimento com liberao
autcrina das cl. do MM e parcrina (cls.
do estroma);
Atividade trombopotica, porm parece
estar envolvida na inibio da
hematopoese;
Parece proteger as cls. MM contra agentes
indutores de apoptose.
FAO.

IL-7

FAO;
Parece estimular a osteoclastognese por
promover up-regulation do TNF-.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

Fator de
Necrose
Tumoral

IL-8

Hiptese: atrai precursores malignos de


plasmcitos para a medula-ssea rica em
IL-6;
Muito produzida pelas cls. do estroma
medular de pacientes com MM;
Envolvida na angiognese associada ao
tumor;
FAO.

IL-9

FAO.

IL-11

FAO.

TNF

TNF-: FAO; elevado em pacientes com MM;


(22) fator de sobrevivncia e
desenvolvimento para as cls. do MM
(potncia menor que a IL-6) e aumenta a
produo de IL-6. Efeito anti-apoptose
relacionado com a ativao do NF--;
TNF-: pode diminuir quantidade de
Eritropoitina.

Linfotoxina
Fator
estimulador de
colnias de
Moncitos e
Granulcitos

26

GMCSF

FAO.

Sinergismo no desenvolvimento tumoral


com a IL-6.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

Fator inibidor
de macrfagos

(MIP)-1

Fator de
Crescimento
Endotelial
Vascular

VEGF

Fator de
Transcrio NFB

Ligante do
receptor de
ativao
nuclear kappa
B/Osteoprotegr
ina

27

FAO;
Produzido e secretado por clulas do MM e
do estroma medular;
Protege as cl. do MM contra apoptose;
Cls. MM tem receptores com alta a nidade
para VEGF que estimula a proliferao das
cls. MM;
Promove migrao das cl. MM para a
medula;
Angiognese.

(MIP)-1: Superproduzida na medula-ssea


de MM; supresso hematopotica;
(MIP)-1: linfopoese B (induz apoptose em
cls. Pr-B);
Secretado pelas clulas do MM;
Parece induzir a expresso de RANKL em
cls. estromais.

Fator de transcrio relacionado com


desenvolvimento celular, angiognese,
adeso celular e proteo contra apoptose;
Up-regulation de IAPs e Bcl-2 para controle
de sobrevivncia da clula;
Expresso de ICAMs e VCAMs nas clulas do
MM e do estroma.

RANKL
/OPG

Envolvidos no equilbrio nos processos de


reabsoro e sntese ssea;
RANKL: Produo aumentada pelo MM
promovendo o efeito aumentado de
osteoclstos;
OPG: Produo diminuda pelo MM,
responsvel por antagonizar a ao do
RANKL.

Caractersticas Fisiopatolgicas do Mieloma Mltiplo

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