Penicilina

Penicilina

Nombre (IUPAC) sistemtico

cido 4-Tia-1-azabiciclo(3.2.0)heptano-2-carboxlico, 3,3-dimetil-7-oxo-6((fenilacetil)amino)- (2S-(2alfa,5alfa,6beta))

Identificadores

Nmero CAS

61-33-6

Cdigo ATC

J01CE01

PubChem

5904

DrugBank

DB01053

ChEBI

18208

Datos qumicos

Frmula

C16H18N2O4S

Peso mol.

334,4 - 356,34 g/mol

Datos fsicos

Densidad

1,41 g/cm

P. de ebullicin

97 C (207 F)

Solubilidad enagua

0,285 mg/mL (20 C)

Farmacocintica

Biodisponibilidad

60-75 % (humanos);
30 % (animales)

Unin proteica

50-80 %, principalmentealbmina

Vida media

30 minutos-3 horas

Excrecin

Renal

Datos clnicos

Cat. embarazo

Estado legal

Vas de adm.

Intramuscular y oral

(EUA)

Aviso mdico

Las penicilinas son antibiticos del grupo de los betalactmicos empleados profusamente en
el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayora de las
penicilinas son derivados del cido 6-aminopenicilnico, difiriendo entre s segn la sustitucin
en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina Go bencipenicilina fue el primer
antibitico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido
a Alexander Fleming en 1928, que obtuvo el Premio Nobel en Fisiologa o
Medicina en 1945 junto con los cientficos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey,
creadores de un mtodo para producir el frmaco en masa.
No se conoce por completo el mecanismo de accin de las penicilinas, si bien su analoga a la
D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptdica de la subunidad
del peptidoglicano, sugiere que su carcter bactericida deriva de su intervencin
como inhibidor del proceso de transpeptidacin durante la sntesis de aquel. De este modo, la
penicilina acta debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmtica de la bacteria
durante el proceso de multiplicacin.1
Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del
gnero Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la
penicilina G. No obstante, debido a la aparicin de resistencias, se han desarrollado otras
familias siguiendo bsicamente dos estrategias: la adicin de precursores para la cadena
lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la produccin
de penicilinas biosintticas; y la modificacin qumica de la penicilina obtenida por
la fermentacin biotecnolgica, lo que da lugar a las penicilinas semisintticas.2
Las penicilinas difieren entre s segn su espectro de accin. Por ejemplo, la bencilpenicilina
es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos yestafilococos, y Gram
negativas, como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por va
parenteral debido a su sensibilidad al pH cido del estmago. La fenoximetil penicilina es, en
cambio, resistente a este pH y puede administrarse por va oral. La ampicilina, adems de
mantener esta resistencia, es eficaz contra otrasbacterias Gram
negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.1
Si bien las penicilinas son los antibiticos menos txicos, pueden causar alergias, en
ocasiones severas. Sin embargo, solo el 1 % de los pacientes que reciben tratamientos con
betalactmicos las desarrollan.3 Puesto que un shock anafilctico puede conducir a la muerte
del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento.
Adems de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antdoto contra los
efectos del envenenamiento por -amanitina, uno de los aminocidostxicos de los hongos del
gnero Amanita.4
ndice
[ocultar]

1 Historia de las penicilinas

o

1.1 Alexander Fleming

1.2 Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento

1.3 Desarrollo de la produccin industrial y otras penicilinas

1.4 Penicilinas sintticas

2 Estructura qumica
o

2.1 Propiedades

2.2 Alrgenos

3 Clasificacin
o

3.1 Penicilinas naturales y biosintticas

3.1.1 Bencilpenicilina o penicilina G

3.1.2 Fenoximetilpenicilina o penicilina V

3.2 Penicilinas semisintticas

3.2.1 Resistentes a -lactamasas

3.2.2 Aminopenicilinas

3.2.3 Antipseudomnicas

3.2.3.1 Carboxipenicilinas

3.2.3.2 Ureidopenicilinas

3.2.4 Amidinopenicilinas

3.2.5 Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

4 Mecanismo de accin

5 Uso en clnica

5.1 Aplicacin veterinaria

5.2 Implicaciones clnicas

6 Farmacologa
o

6.1 Unidades

6.2 Reacciones adversas

6.2.1 Alergia a la penicilina

6.2.2 Interacciones medicamentosas

6.3 Resistencia a la penicilina

7 Produccin biotecnolgica
o

7.1 Biosntesis y semisntesis

7.2 Regulacin de la sntesis

8 Vase tambin

9 Notas

10 Referencias

11 Enlaces externos

Historia de las penicilinas[editar]

Vase tambin: Anexo:Descubrimiento de la penicilina

Aunque generalmente se atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la penicilina,

muchas pocas y culturas diferentes llegaron mediante la observacin y la experiencia a
conocer y emplear las propiedades bactericidas de los mohos. Se han descubierto
precedentes en la Grecia e India antiguas, y en los ejrcitos de Ceiln del siglo II. Ha estado
tambin presente en las culturas tradicionales de regiones tan distintas y distantes
como Serbia, Rusia o China, as como en los nativos de Norteamrica.5 6 Se sola aplicar
alimentos florecidos o tierra del suelo que contuviera hongos a las heridas de guerra. Desde
el siglo VIII por lo menos, los mdicos rabes curaban infecciones untando las heridas con
una pasta blanca que se formaba en los arneses de cuero con que se ensillaban los burros de
carga. A lo largo del siglo XVII algunosfarmaclogos y herboristas ingleses, como John
Parkington, incluyeron el tratamiento con hongos en los registros de farmacia.N 1

Hospital St. Mary de Londres, en cuya famosa ala Clarence estaba situada el departamento
deinoculacin de Almroth Wright yAlexander Fleming donde tuvo lugar el descubrimiento de la penicilina.

7 8

A finales del siglo XIX, Henle (uno de los grandes cientficos de la llamada "generacin
intermedia") suscita en su discpulo Robert Koch, en la Universidad de Gotinga, el inters por
los trabajos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que le llevara a investigar a
los microorganismos como agentes causales de las enfermedades. Esto le conducira
en 1876 a descubrir que Bacillus anthracis era el agente causal especfico del carbunco, en la
lnea de la teora microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus clebres postulados.9 Ms
tarde, Paul Ehrlich, que trabaj con Koch en Berln, desarroll el concepto de "Magische
Kugel" o bala mgica, denominando as a aquellos componentes qumicos que pudieran
eliminar selectivamente a los grmenes. Finalmente, en 1909 consigui sintetizar un
compuesto, el N 606, ms tarde conocido comosalvarsn, que se mostr eficaz contra
la sfilis.10 Este descubrimiento influy posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de
que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado y apodado como "recluta 606".11
Al mismo tiempo o poco despus, conocido el hecho de que las bacterias podan provocar
enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como in vitro, de que
los mohos ejercan una accin bactericida. Por solo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo
los trabajos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John
Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl Garr, Vincenzo Tiberio, Ernest
Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath.
En marzo de 2000, mdicos del Hospital San Juan de Dios de San Jos (Costa Rica)
publicaron los escritos del cientfico y mdico costarricense Clodomiro Clorito Picado
Twight (1887-1944). En el reporte explican las experiencias que adquiri Picado
entre 1915 y 1927 acerca de la accin inhibitoria de los hongos del gnero Penicillium sobre el
crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de infecciones
humanas).12 Aparentemente, Clorito Picado report su descubrimiento a laAcademia de
Ciencias de Pars, pero no lo patent, a pesar de que su investigacin haba sido iniciada unos
pocos aos antes que la de Fleming.13 14

Alexander Fleming[editar]
Artculo principal: Alexander Fleming

Sello de las Islas Feroe en honor de Alexander Fleming.

El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo icnico de cmo

procede el mtodo cientfico a travs de la observacin, y de la habilidad singular deAlexander
Fleming interpretando un fenmeno casual.15 El propio Fleming abona esta versin en su
conferencia de recepcin del premio Nobel.16 Sin embargo, algunos autores revisan esta
historia oficial, y opinan que, sin restar mritos, est distorsionada por mitos, la necesidad
de propaganda en la Segunda Guerra Mundial y tambin una cierta lucha por el prestigio de
instituciones con influencias sobre reas del poder y la prensa.17 18 19 George Wong, al
considerar la versin de un descubrimiento casual, hace notar los siguientes antecedentes:20

Conoca a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran nmero es
ya por si solo indicador de que exista toda una corriente que investigaba en el campo con
mutuo conocimiento de trabajos. El propio Fleming lo admite en su conferencia de
Nobel.16

Buscaba activamente una sustancia bactericida: impresionado por los campos de guerra
europeos en la Primera Guerra Mundial y las bajas por infeccin en las heridas, ensay
con salvarsn, descubri la lisozima constatando que no afectaba a ninguno de los
organismos problemticos de la penicilina, y ello aun en contra de la lnea marcada por su
jefe, Almroth Wright, ms interesado en la inmunizacin. Compara en su primer trabajo el
espectro de accin de la penicilina y la lisozima.

El descubrimiento de la penicilina segn Fleming ocurri en la maana del viernes 28 de

septiembre de 1928, cuando estaba estudiando cultivos bacterianos deStaphylococcus
aureus en el stano del laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, situado en el Ala
Clarence, ahora parte del Imperial College.21 Tras regresar de un mes de vacaciones, observ
que muchos cultivos estaban contaminados y los tir a una bandeja de lysol.
Afortunadamente, recibi una visita de un antiguo compaero y, al ensearle lo que estaba
haciendo con alguna de las placas que an no haban sido lavadas, se dio cuenta de que en
una de ellas, alrededor del hongo contaminante, se haba creado un halo de transparencia, lo
que indicaba destruccin celular. La observacin inmediata es que se trataba de una
sustancia difusible procedente del contaminante. Posteriormente aisl y cultiv el hongo en
una placa en la que dispona radialmente varios microorganismoscomprobando cules eran

sensibles. La identificacin del espcimen como Penicillium notatum la realiz Charles Tom.
Public su descubrimiento sin que recibiera demasiada atencin y, segn los compaeros de
Fleming, tampoco l mismo se dio cuenta en un inicio del potencial de la sustancia, sino
progresivamente, en especial por su baja estabilidad. En su trabajo obtuvo un filtrado libre de
clulas que inyect a conejos, comprobando as que careca de toxicidad. Tambin apreci su
utilidad para aislar Haemophilus influenzae a partir de esputos.20 22 23

Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento[editar]

Aspecto al microscopio ptico de las hifas y conidiforos de Penicillium, hongo del cual se aisl la penicilina.

Debido a su carcter tmido, Fleming no consegua transmitir entusiasmo sobre su

descubrimiento, aunque continu durante mucho tiempo trabajando en l, hasta 1934 en que
lo abandon para dedicarse a las sulfamidas.20 La primera demostracin de que la penicilina
era til para la medicina la llev a cabo en 1930 el patlogo ingls Cecil George Paine, antiguo
alumno de Fleming, que intent tratar la psicosis, pero sin xito, probablemente porque el
medicamento no era administrado con suficiente profundidad. Sin embargo, logr tener xito
aplicando el filtrado en neonatos para el tratamiento de la oftalma neonatal, logrando su
primera cura el 25 de noviembre de 1930, en un adulto y tres bebs.24 Aunque estos
resultados no fueron publicados, influyeron en Howard Walter Florey, que fue compaero de
Paine en la Universidad de Sheffield.
Entre 1928 y 1938 Florey se interes en primer lugar por la lisozima, y posteriormente por el
segundo descubrimiento de Fleming. A diferencia de este ltimo, que casi no contaba con
plantilla, form un gran equipo con personalidades de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman
Heatley y hasta otros 22 colaboradores entre investigadores y tcnicos con gran cantidad de
medios en la escuela de patologa Sir William Dunn de Oxford, aunque curiosamente, segn
Florey, no por su potencial farmacutico, sino por un puro inters cientfico. Su capacidad de
procesado superaba los 500 litros de cultivo semanales.20
La purificacin de la penicilina se produjo en 1939, a cargo del bioqumico Heatley, utilizando
grandes volmenes de filtrado mediante un sistema a contracorriente y extraccinpor amil
acetato. Edward Abraham termin de eliminar el resto de impurezas por cromatografa en
columna de almina. Posteriormente se prob la sustancia
en ratonesinfectados con Streptococcus. El primer ser humano tratado con penicilina
purificada fue el agente de polica Albert Alexander en el Hospital John Radcliffe, el 12 de
febrero de 1941. El paciente falleci porque no se le pudo administrar suficiente frmaco.25
Las primeras compaas en interesarse por la patente fueron Glaxo y Kemball Bishop.

Desarrollo de la produccin industrial y otras penicilinas [editar]

Galpn de fermentacin, similar a los calderos donde se prepar por primera vez la produccin masiva de
penicilina sumergida, enIllinois, Estados Unidos.

A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la produccin

industrial de la penicilina en Europa se vio en apuros econmicos debido al comienzo de
laSegunda Guerra Mundial. Los cientficos britnicos buscaron ayuda en los Estados Unidos,
especficamente en los laboratorios de Peoria, Illinois donde sus cientficos estaban trabajando
en mtodos de fermentacin para acelerar el crecimiento de cultivos de hongos.26 El 9 de
julio de 1941 Florey y Heatley partieron de la Universidad de Oxford con una pequea
cantidad de penicilina hacia los Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas
llenas de maz fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostr poder
hacer crecer rpidamente grandes cantidades de penicilina en comparacin con los antiguos
mtodos de crecimiento sobre superficies planas.27 La cepa dePenicillium que tuvo el mejor
rendimiento no fue la importada por los cientficos britnicos sino una cepa que creca sobre
un meln en uno de los mercados de Peoria, mejorando la cantidad de produccin en las
condiciones inmersas de la nueva tcnica del laboratorio estadounidense, aproximadamente
70-80 unidades de penicilina por mililitro de cultivo.28
El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio en Peoria,
lograron mejorar 10 veces la produccin de penicilina. Con el aumento de la cantidad de
penicilina tambin baj el costo de una dosis. Desde el precio incalculable en 1940, el precio
de la penicilina baj a US$20 por dosis en julio de 1943 y ms an a $0,55 por dosis en 1946.
Como consecuencia, los laboratorios en Gran Bretaa en 1999 y en Peoria en 2001 fueron
designados como Monumento Qumico Histrico Internacional (International Historic Chemical
Landmark).29 30

Penicilinas sintticas[editar]
Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es
la bencilpenicilina o penicilina G, la nica que se usa clnicamente. A ella se asociaron la
procana y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obtenindose las
respectivas suspensiones de penicilina G + procana y penicilina G benzatina, que solo se
pueden administrar por va intramuscular.

Ms tarde, se modific la molcula de penicilina G para elaborar penicilinas sintticas, como la

penicilina V, que se pueden administrar por va oral al resistir la hidrlisis cida delestmago.
Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de accin de la actividad de la penicilina V
hizo que se sintetizaran derivados con accin sobre una ms amplia gama de agentes
infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a patgenos Gram
positivos y Gram negativos, que adems result considerablemente econmica de adquirir.
Otro avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de lactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen mltiples derivados sintticos de la
penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por va oral y de las que
existe un abuso de consumo por la sociedad en general para autotratamiento
de infecciones leves vricas que no precisan terapia antibitica. Esta situacin ha provocado
un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia
de los betalactmicos en algunas infecciones graves.
Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en
que comenzaron a aadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la
mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clnicas, as como el incremento de la tasa de
engorde.31 De hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso
veterinario.32 Se ha sugerido la relacin entre este uso y la seleccin de cepas resistentes con
capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibiticos se aplican en
ambos campos, la mayora de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal
uso en medicina.33

Estructura qumica[editar]

Estructura molecular del ncleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6-aminopenicilnico consistente en un
anillo -lactmico (a la izquierda, con un N) y otro tiazolidnico (a la derecha, con un S).

Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos qumicos con una estructura qumica
peculiar que le confiere una actividad caracterstica contra un grupo determinado de
bacterias.17 A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura qumica esencial de la
penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 y 1945.34 La mayora de
las penicilinas poseen como ncleo qumico el anillo 6-aminopenicilnico y difieren entre s
segn la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este ncleo 6-aminopenicilnico o
ncleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidnico (un anillo aminofenlico de los
tiazoles) enlazado a un anillo -lactmico;35 este ltimo, aparentemente esencial para la
actividad antimicrobiana del compuesto,36 es hidrolizado
mediante penicilinasas (enzimas tipo -lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.1
Adems del nitrgeno y el azufre del anillo tiazolidnico y -lactmico, la penicilina tiene las
siguientes agrupaciones:

Un grupo carboxilo en la posicin 2.

Un radical 2-metil en la posicin 3.

Un grupo amino en la posicin 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles
sustituyentes, que son los responsables de las diversas caractersticas de las diferentes
penicilinas.

En la molcula hay tres carbonos asimtricos:

1. El carbono C2, que tiene una configuracin absoluta S (sentido contrario a las agujas
del reloj).
2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuracin absoluta R, presentando cada
uno de sus hidrgenos isomera cis entre ellos.

Propiedades[editar]
La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas
y dextrosas isotnicas. El radical R, es el responsable de la sensibilidad a la hidrlisis por
parte de las -lactamasas, del enlace a protenas transportadoras y del vnculo con las
protenas bacterianas PBP que transportan a la penicilina dentro de la clula.37 Adems, se le
asocia a la penicilina un dipptido cistena-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal
afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo
humano y que permite la sntesis del peptidoglucano.
Existe una analoga estructural entre la penicilina y el dipptido D-alanil-D-alanina terminal
asociado a las unidades de peptidoglicano que aparecen durante la formacin de la pared
celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidacin). El nuclefilo O(-) serina de
la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los -lactmicos, como la penicilina, por esa
analoga a su sustrato D-Ala-D-Ala, el dipptido antes mencionado. De esa manera,
unindose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la enzima en forma de
complejo peniciloil, la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.37

Alrgenos[editar]
Los metabolitos que derivan de la molcula intacta de penicilina actan como haptenos y se
vuelven inmunitariamente activos a travs de su unin de tipo covalente, con
las protenas endgenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos amino de
la lisina de estas protenas transportadoras, pudiendo inducir as una reaccin
de hipersensibilidad.36 38 El intermediario antignico de las penicilinas es el cido peniciloil que
se forma al abrirse el anillo -lactmico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en
esta forma. Dicho cido, conjugado con un transportador proteico inmunognico es uno de los
agentes ms usados en las pruebas cutneas para determinar si un paciente es alrgico a la
penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato y la aminabenzilpeniciloil son productos que se forman in vivo y pueden tambin encontrarse en las
soluciones de penicilina preparadas para su administracin comercial, que pueden inducir una
reaccin de hipersensibilidad.36

Clasificacin[editar]
Clasificacin de las Penicilinas39
Naturales
Penicilina G

Resistentes
al cido
Penicilina V

Antiestafiloccicas
Meticilina

Isoxazolilopenicili

Gram negativas
Temocilina

(bencil)

nas:

Penicilina G
Procana

Penicilina G
benzatina

Feneticilina

Ampicilina:

Hetacilina

Cloxacilina

Dicloxacilina

Flucloxacilina

Oxacilina

Propicilina

Aminopenicilinas
Amoxicilina

Nafcilina

Antipseudomonas
Ticarcilina

Carbenicilina:

Becampicilin

Carfecilina

Carindacilina

Metampicilin

Apalcilina

Amidinopenicilin
as
Mecilinam

Pivmecilinam

Espicilina

Ncleo comn

Pivampicilina

Talampicilina

Ciclacilina

Bencilpenicilina

Azlocilina

Amoxicilina

Mezlocilina

Flucloxacilina

Una
aminopenicilina

Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintticas, y en cada uno de ellos
hay compuestos relativamente resistentes al jugo gstrico y por lo tanto se pueden administrar
por va oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina.
El trmino penicilina se usa a menudo, en sentido genrico, para cualquiera de las variantes
que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor
actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios
que no producen -lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram
negativos. Todos son susceptibles a la hidrlisis por -lactamasas. La penicilamina, un
metabolito de la penicilina y anlogo del aminocido cistena, es efectivo para el alivio de
la artritis reumatoide reduciendo la velocidad de aparicin de nuevos daos aarticulaciones,

aunque rara vez es recetado debido a su elevada toxicidad.40 Tambin existen en el mercado
penicilinas sintticas, como la ticarcilina, la mezlocilina y la piperacilina.

Penicilinas naturales y biosintticas[editar]

Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervencin biotecnolgica. Entre ellas
destacan la bencilpenicilina, como producto final de inters teraputico, y los intermediarios
aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintticas, en cambio, se producen
mediante adicin de determinados compuestos en el medio de cultivo
del biorreactor empleado durante su produccin, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y
una modificacin qumica ex vivo. Entre las biosintticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la
alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su sntesis
aplicando ciertos precursores en el fermentador).1
Bencilpenicilina o penicilina G[editar]
Artculo principal: Bencilpenicilina

Estructura qumica de labencilpenicilina.

La bencilpenicilina, comnmente conocida como penicilina G, es el estndar de las

penicilinas. Por lo general se administra por va parenteral (intravenosa, intratecal o
intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gstrico del estmago. Debido a
que se administra inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento
en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones
se traducen en una mayor eficacia antibacteriana.
Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fcil administracin, su excelente
penetracin en los tejidos y su ndice teraputico favorable. En contraste, las desventajas son
su degradacin por el cido gstrico, su destruccin por las -lactamasas bacterianas y su
asociacin con el desarrollo de reaccin adversa en cerca del 10 % de los pacientes.
Las indicaciones especficas de la penicilina G incluyen:41 celulitis, endocarditis
bacteriana, gonorrea, meningitis, neumona por aspiracin, absceso pulmonar, neumona
adquirida en la comunidad, sfilis y sepsis en nios.
Bencilpenicilina procana
La bencilpenicilina procana (DCI), conocida tambin como penicilina G procana, es una
combinacin de la penicilina G con un anestsico local, la procana. Esta combinacin tiene
como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyeccin intramuscular
de penicilina. Tras la administracin de una inyeccin intramuscular, el frmaco se absorbe
lentamente en la circulacin y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando
se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibitico es muy
utilizado en veterinaria.
La penicilina procanica se indica para todas las infecciones locales graves por
estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sfilis, ntrax por B.
anthracis (como coadyuvante), otitis media agudapurulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis

aguda por estreptococo hemoltico del grupo A, neumona neumoccica, absceso peritonsilar
y submandibular y gonorrea. Las indicaciones especficas de la procana penicilina
incluyen:41 sfilis,N 2 infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su
tratamiento oral, celulitis y erisipela.
En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la
bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce -lactamasas y ha llegado a
desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxone. Tambin
se usaba para el tratamiento de la neumona neumoccica no complicada, pero el surgimiento
del Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente en algunos pases ha limitado su uso.
Bencilpenicilina benzatnica
La bencilpenicilina benzatnica o penicilina G benzatnica (DCI), es una combinacin con
benzatina que se absorbe lentamente en la circulacin sangunea despus de una inyeccin
intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opcin cuando se requiere
una concentracin baja de bencilpenicilina, permitiendo una accin prolongada del antibitico
por ms de 2-4 semanas por cada inyeccin. La administracin de penicilina G benzatnica o
benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reaccin alrgica anafilctica en
pacientes hipersensibles. La penicilina G sdica es administrada en casos dedifteria, de
infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas infecciones producidas
por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis.40 Puede causar urticaria, prurito y,
muy rara vez,choque anafilctico.
Las indicaciones especficas de la bencilpenicilina benzatnica incluyen:41 profilaxis de la fiebre
reumtica y sfilis en fase temprana o latente.
Fenoximetilpenicilina o penicilina V[editar]
Artculo principal: Fenoximetilpenicilina

Estructura qumica de lafenoximetilpenicilina.

La fenoximetilpenicilina, comnmente llamada penicilina V, es la nica penicilina activa por

va oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no
se requiere alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos.
Con la penicilina oral V, el espectro es prcticamente igual al de la penicilina G: estreptococos,
neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores depenicilinasa.
No es inactivada por el jugo gstrico, alcanzndose en poco tiempo concentraciones
adecuadas de penicilina en tejidos y plasma sanguneo. La absorcin no est influida por las
comidas. Las indicaciones especficas para la penicilina V incluyen:41 infecciones causadas
por Streptococcus pyogenes (como la amigdalitis, la faringitis e infecciones de la piel),
profilaxis de la fiebre reumtica y gingivitis moderada o severa (junto con metronidazol).
La penicilina V es la primera opcin en el tratamiento de infecciones odontolgicas.
Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen requerir suspensin de la terapia. Rara

vez produce reacciones alrgicas severas y suelen ser ms leves que con penicilina
parenteral.

Penicilinas semisintticas[editar]
Las penicilinas semisintticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un
intermediario estable durante una produccin microbiolgica industrial (fermentacin en
biorreactores) continuada por la modificacin qumica o enzimtica del compuesto aislado.1 Se
dividen segn su accin antibacteriana en cinco grupos: resistentes a -lactamasas,
aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a -lactamasas (Gram
negativas).44
Resistentes a -lactamasas[editar]

Estructura qumica de la meticilina.

Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de -lactamasas, como

el Staphylococcus aureus. Tambin presentan actividad, aunque reducida, frente a
estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos.45

La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la

farmacutica Beecham en 1959. Cuando se desarroll, era especialmente activa contra
Gram positivos productores de -lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el
desarrollo de resistencia por parte de estos ltimos (Staphylococcus aureus resistente a
meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso clnico.

Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas

para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.

Aminopenicilinas[editar]
Su espectro de accin es muy grande, pero son sensibles a las -lactamasas. Se administran
en casos de infecciones respiratorias de las vas altas por estreptococos (sobre todo, S.
pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por
ciertas enterobacterias (como Escherichia coli y diversas infecciones generadas
por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.46

Estructura qumica de la ampicilina.

La ampicilina es el epmero D(-) de la aminopenicilina, un -lactmico con un grupo fenil.

Se desarroll en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la
necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparicin de
cepas resistentes.47 El ao 1959 se descubri que el epmeroD(-) de la aminopenicilina
con un grupo fenil era el ms activo de los derivados sintetizados. Administrada
oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a protenas plasmticas (15 a
25 %) y es biodisponible en un 40 %. Se excreta principalmente por el rin.

La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma de prodroga,48 lo cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su
mayorliposolubilidad.49 En medicina es indicado para el tratamiento de pacientes,
especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vas areas inferiores, como
laneumona y la bronquitis.50

La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar

la resistencia a las -lactamasas, se presenta acompaada de cido clavulnico. Es
indicada para el tratamiento de un gran nmero de infecciones, incluyendo las del tracto
respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema nervioso, as como en estomatologa y
durante la erradicacin de Helicobacter pylori en casos de lcera pptica.

Antipseudomnicas[editar]
Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de accin comprende Gram
positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos,
las carboxipenicilinas y lasureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.51
Carboxipenicilinas[editar]

Estructura qumica de la ticarcilina.

Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por
penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa.
Inicialmente se produjo la carbenicilina por sustitucin del grupo amino por un grupo carboxilo
en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron
desarrollar la ticarcilina.
Presentan el mismo espectro de accin que las aminopenicilinas, pero ampliado
con Pseudomonas y B. fragilis.45

La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas

por Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos
de neumona, infecciones de los
huesos, estmago, piel, articulaciones, sangre, ginecolgicas y de las vas urinarias. La
combinacin de un aminoglucsido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el
tratamiento de infecciones severas por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la
resistencia a las -lactamasas, se presenta acompaada de cido clavulnico.52

Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha sustituido su uso

por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es ms eficaz frente
aPseudomonas aeruginosa.53

Ureidopenicilinas[editar]
Se crearon derivadas de la molcula de ampicilina para ampliar an ms el espectro contra las
bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las ureidopenicilinas penetran bien en los
tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el lquido cefalorraqudeo en
pacientes con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento
de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, estn asociadas
a hipopotasemia, hipernatremia y disfuncin plaquetaria. En este grupo de penicilinas estn
la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.
Amidinopenicilinas[editar]
Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos,
debido a su estructura qumica, la 6-amidinopenicilina.

El mecilinam acta muy bien frente a enterobacterias. La causa de su xito ante los Gram
negativos se debe a la produccin de esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a
su efecto sinrgico junto a otros -lactmicos.54 Sin embargo, el mecilinam no es capaz de
actuar frente a bacterias productoras de -lactamasas ni ante H. influenzae, P.
aeruginosa ni B. fragilis. Su utilizacin est indicada en el caso de infecciones urinarias
por enterobacterias, as como tambin en la fiebre tifoidea y
la salmonelosis septicmica.54

El pivmecilinam es el ster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque

presenta una ventaja en cuanto a la administracin. A diferencia de la anterior
amidinopenicilina, esta se puede administrar por va oral, hidrolizndose despus a
mecilinam.55

Resistentes a betalactamasas de Gram negativos[editar]

El representante del grupo es la temocilina, el cual solo es til frente a
enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram positivas,
anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su accin.56

Mecanismo de accin[editar]
La penicilina, como el resto de los -lactmicos, ejerce una accin bactericida por alterar
la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las clulas humanas. La pared
bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmtica y confiere a las bacterias la
resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presin osmtica que existe en
su interior. Adems, la pared bacteriana es indispensable para:1

La divisin celular bacteriana.

Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus caractersticas de
permeabilidad.

Capacidad patgena y antignica de las bacterias, ya que

contienen endotoxinas bacterianas.

Penicilina (en blanco) unida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina es tan similar a la enzima
bacteriana que se ensambla en ella de manera que impide que la enzima conecte todos sus componentes
estructurales.

Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y
Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido enlpidos en las
Gram negativas.
La accin de la penicilina, y en general de los -lactmicos, se desarrolla fundamentalmente
en la ltima fase de la sntesis del peptidoglicano de la pared celular, unindose a una
enzima transpeptidasa llamada protena fijadora de penicilina,57 responsable de producir una
serie de enlaces cruzados entre las cadenas de pptidos. La formacin de estos enlaces o
puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto,

los -lactmicos como la penicilina inhiben la sntesis del peptidoglicano indispensable en la

formacin de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son ms
fcilmente fagocitadas por los granulocitos.1
Esta inhibicin produce una acumulacin de los precursores del peptidoglicano, los cuales
producen una activacin de enzimas como hidrolasas y autolisinas que digieren, ms an, el
remanente de peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de
la accin de la penicilina, las bacterias Gram positivas son denominadasprotoplastos, mientras
que las Gram negativas, que no llegan a perder toda su pared celular, reciben el nombre
de esferoplastos.
La penicilina muestra un efecto sinrgico con los aminoglucsidos, puesto que la inhibicin de
la sntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucsidos penetren la pared celular con
mayor facilidad, permitiendo as trastornos en la sntesis de protenas dentro de la clula
bacteriana (hecho que resulta en una concentracin menor de antibitico que la requerida
para eliminar al microorganismo susceptible).58

Uso en clnica[editar]

Durante la Segunda Guerra Mundial, las autoridades sanitarias anunciaban la penicilina como cura para
las enfermedades venreas.

59

Inicialmente, tras la comercializacin de la penicilina natural en la dcada de 1940, la mayora

de las bacterias eran sensibles a ella, incluso el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al
uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque an sigue
siendo activa en algunas cepas
de Streptococcus sp,Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria
monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus
mirabilis, Klebsiella y Enterobacter.
La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a trmino o no, como
medida profilctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infeccin por elestreptococo
del grupo B.
La penicilina V potsica se indica para tratar ciertas formas de neumona bacteriana,
la escarlatina, y las infecciones en odos, piel y garganta. Tambin se usa para prevenir
la fiebre reumtica recurrente y la corea infecciosa.60 En forma inyectable, la penicilina V se
usa en ciertas infecciones bacterianas de
los huesos, estmago, articulaciones,sangre, meningitis y de las vlvulas del corazn.61
El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que ocasiona
fiebre alta, confusin, estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la

administracin de penicilinas semisintticas como la nafcilina o la metacilina intravenosas, si el

paciente no es alrgico o la infeccin es causada por bacterias sensibles.62
La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento por varias
semanas o meses causando sntomas neurolgicos o cardacos, es una enfermedad que
puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en nios. En los estadios
avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.62
Los antibiticos de preferencia en el tratamiento del ttanos tambin son las penicilinas a altas
dosis.62

Aplicacin veterinaria[editar]
La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de infecciones por
organismos susceptibles en mltiples especies veterinarias, incluyendo perros, gatos, hurones
domsticos, conejos,erizos y aves. La penicilina G sola o combinada se ha usado con xito
para tratar novillas con mastitis.63 Ciertas especies,
incluyendo serpientes, pjaros, tortugas, conejillos de indias y chinchillas, han mostrado
sensibilidad a la penicilina procana.64

Implicaciones clnicas[editar]
La penicilina dio comienzo a la era de los antibiticos, trayendo la cura de enfermedades
comunes como la tuberculosis y la sfilis, haciendo que las intervenciones quirrgicas fuesen
menos arriesgadas y que la medicina de las infecciones fuese ms confiable. Antes de
los aos 1930, personas adultas y nios moran en grandes cantidades por infecciones
bacterianas como la neumona y la fiebre reumtica, desde los ms pobres hasta los ms
ricos. En 1924, el hijo del presidente estadounidense Calvin Coolidge, un joven de 16 aos de
edad, muri por una septicemia originada en una herida de un pie por sus zapatillas
de tenis.17Aunque la prevencin, las vacunas y otras medidas epidemiolgicas trajeron la
erradicacin de ciertas enfermedades, la penicilina por si sola ha salvado ms vidas desde su
introduccin al mercado que ningn otro medicamento.65 Pero el mal uso de la penicilina ha
trado, a su vez, resistencias en organismos fulminantes como Staphylococcus y Clostridium.
Fleming, durante su discurso de aceptacin del premio Nobel por su descubrimiento, dijo:
El tiempo vendr cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las tiendas. Y luego
est el peligro de que el hombre ignorante use a menudo infradosis y, al exponer a sus microbios a
cantidades no-letales de la droga, los vuelva resistentes.
Alexander Fleming.

65

Farmacologa[editar]
Dado que la mayora de las penicilinas son destruidas por el jugo gstrico, la absorcin por va
oral no es buena y por ello deben ser administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe
rpidamente tanto con la administracin intramuscular como subcutnea. Los niveles
sanguneos seguidos de la administracin parenteral son elevados pero transitorios. La
toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50 % de los animales de experimentacin es
aproximadamente 8900 mg/kg.66 Ciertas reacciones neurolgicas se observan,
incluyendo convulsiones, si la penicilina y otros -lactmicos llegan a alcanzar
concentraciones muy elevadas en el lquido cefalorraqudeo.41
La unin a protenas sricas es variable en un rango que va desde el 15 % para las
aminopenicilinas hasta el 97 % para la dicloxacilina. La vida media srica es corta,
aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio
espectro.

La penicilina es eliminada por los riones, de modo que una disminucin o inhibicin de la
secrecin tubular renal puede aumentar la concentracin y el efecto teraputico de la
penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que
estn tomando otros frmacos como el probenecid,58 usado en pacientes que requieran
concentraciones particularmente elevadas de penicilina.41
Las penicilinas no son metabolizadas o solo mnimamente metabolizadas y excretadas
principalmente por los riones a travs de la filtracin glomerular (10 %) y la secrecin tubular
(90 %). El probenecid bloquea la excrecin renal y as causa un aumento de los niveles
sricos de penicilina. Estos antibiticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes)
pueden ser eliminados del organismo por dilisis peritoneal yhemodilisis. En pacientes con
disfuncin renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles
excesivos y toxicidad consecuente.
Unidades[editar]
La accin de la penicilina G se defini inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G
sdica cristalina contiene aproximadamente 1600 unidades/mg (1 unidad = 0,6 g; 1 milln de
unidades de penicilina = 0,6 g). Las penicilinas semi-sintticas se prescriben por peso en vez
de hacerlo por unidades. La concentracin inhibitoria mnima (CIM) de cualquier penicilina (o
cualquier otro antimicrobiano), por lo general viene dado en g/ml. La mayora de las penicilinas
se dispensan en forma de sales de sodio o potasio del cido libre. La penicilina G potsica
contiene aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada milln de unidades de penicilina. Las
sales de penicilina en forma cristalina seca se conservan estables por perodos largos de
tiempo, llegando varios aos a 4 C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con
rapidez, unas 24 horas a 20 C, por lo que cada solucin debe ser preparada justo antes de su
administracin.40

Reacciones adversas[editar]
Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que
se administr penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas ms frecuentes de
reacciones dependientes de lainmunoglobulina E (IgE), aunque pueden tambin
producirse inmunoglobulinas G y M.58 Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en 1 %
de los pacientes que toman el antibitico. Aunque la alergia a la penicilina es la forma ms
frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20 % de las personas que creen ser
alrgicos verdaderamente lo son.67 Entre las reacciones adversas ms comunes estn:

Reaccin de hipersensibilidad o alrgica: es el efecto adverso ms importante. Puede ser

inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tarda (ms de 72 horas). La gravedad
es variable: desde simples erupciones cutneas pasajeras (urticaria o angioedema),
hasta shock anafilctico, el cual ocurre en el 0,2 % y provoca la muerte en el 0,001 % de
los casos.41 Al revisar los historiales clnicas, se puede establecer que existe hasta un
50 % de la poblacin alrgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis
vasovagales provocadas por el intenso dolor de la inyeccin intramuscular.

Trastornos gastrointestinales: el ms frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina

la flora intestinal. Puede tambin provocar nuseas y vmitos.

Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.

Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1 % de los pacientes,
estn:

Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido.

Trastornos hematolgicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede

estimular la produccin de anticuerpos, principalmente IgG e IgM, los cuales causan
lesiones en las clulas sanguneas, ocasionando estos trastornos hematolgicos.58

Hipopotasemia: poco frecuente.

Nefritis intersticial.

Encefalopata: que cursa con mioclonias, convulsiones crnicas y tnico-clnicas de

extremidades que pueden acompaarse de somnolencia, estupor y coma.
La encefalopata es ms frecuente en pacientes con insuficiencia renal.41

El dolor y la inflamacin del sitio de inyeccin son tambin frecuentes en las penicilinas
administradas por va parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado
que las penicilinas, as como otros frmacos, pueden causar necrsis epidrmica
txica, pnfigo y eritema multiforme.
Los pacientes con fibrosis qustica tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a
la penicilina y sus derivados.68 La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por lo que
con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera
placentaria y solo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y
recomendado bajo supervisin mdica. La penicilina puede ser tomada durante la lactancia,
sin embargo, pequeas cantidades del antibitico pueden pasar a la leche materna y causar
en el lactante indigestin, diarrea o reacciones alrgicas.68
Alergia a la penicilina[editar]
Las reacciones alrgicas informadas con cualquiera de los antibiticos -lactmicos pueden
ascender hasta un 10 % de los pacientes que reciben estos agentes. Sin embargo, solo el
10 % de estos informes corresponden a reacciones alergias a estos frmacos.3 Se ha
aceptado en el pasado que puede haber hasta un 10 % de sensibilidad cruzada entre los
diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10 % de pacientes hipersensibles a uno
de los medicamentos, como las cefalosporinas y carbapenemas, tambin lo ser para los
otros derivados de la penicilina, por razn de que todas tienen un anillo -lactmico.69 70 Sin
embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas
desde las cefalosporinas de segunda generacin hasta las ms recientes.71 72 Ciertas
investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la determinacin de
reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las
cefalosporinas de primera generacin y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura
del -lactmico comn entre ellos.73 En una revisin de historias clnicas, se encontr que la
alergia a la penicilina es ms frecuente en las mujeres que en los hombres.74
La va de administracin ms frecuente con la cual aparecen estas reacciones alrgicas es
la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por va oral. Para desarrollar la
reaccin se necesita de una exposicin inicial al medicamento o sus determinantes
antignicos, por ejemplo, al ingerir leche o productos de animales tratados con penicilina, a
travs de la leche materna o por el contacto con la droga al administrarla al individuo.36
La mayora de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este
antibitico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al exponerse nuevamente a
ella.58 Quienes desarrollan reacciones alrgicas asociadas a la administracin de penicilinas
muestran sntomas que varan ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueo, anemia

hemoltica, enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis entre otros, y pueden

llegar a ocasionar la muerte.36
Las pruebas cutneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se disearon para pacientes en
los que se sospechan reacciones alrgicas a la penicilina mediadas por IgE y que se anticipa
su tratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas
con sfilis. Cerca del 25 % de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrn
una prueba cutnea positiva, mientras que un 6 % (del 3 al 10 %) con antecedentes negativos
presenta una respuesta cutnea positiva.58 Otras pruebas, como la radioalergoadsorcin o
pruebas in vitro, no ofrecen ventajas sobre las pruebas cutneas correctamente realizadas.
Como es de esperar, un gran nmero de pacientes (de un 50 a un 100 %) con una prueba
cutnea positiva, producen reacciones alrgicas a la penicilina de ser administrado el
antibitico, mientras que un 0,5 % de los pacientes con pruebas cutneas negativas
reaccionan al frmaco, la cual tiende a ser una reaccin leve o tarda, despus de la
administracin de penicilina. Despus de varios aos, hasta un 80 % de los pacientes pierde
la sensibilidad anafilctica y los anticuerpos IgE.58
Interacciones medicamentosas[editar]
La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibiticos como el cloranfenicol,
la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros, porque se reduce su efectividad.75 Se
sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones
secundarias ocurren con ms frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes.
Tambin interfiere con la absorcin del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el
efecto de los medicamentos anticoagulantes.
No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el
ambiente cido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben
ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas despus de comer. La amoxicilina puede ser
administrada con la comida.

Resistencia a la penicilina[editar]
Cerca del 25 % de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en pacientes con otitis
media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca
del 33 % de cepas deHaemophilus influenzae en estos pacientes.58 De acuerdo a
publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidad a
penicilina disminuida en Chile y Espaa,76 por ejemplo, es de alrededor de un 30 % en los
pacientes menores de 5 aos.77 Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas
resistentes se asocian a limitaciones teraputicas y un desenlace desfavorable de la
infeccin.78
El uso, muchas veces indiscriminado, de estos frmacos ante el temor de una complicacin
y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo del conocimiento del agente
causal de la infeccin y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto
sobre los microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio
problema ha inducido a varios pases a instalar polticas de uso racional de los antibiticos,
basadas en el conocimiento de los parmetros farmacodinmicos y microbiolgicos de
estos frmacos y respaldadas por la realizacin de pruebas de laboratorio que permitan una
verdadera evaluacin de la infeccin y del tratamiento que debe ser aplicado.79
Despus de la aparicin de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con
mayor espectro de accin, as como penicilinas resistentes a la -lactamasa, como es el caso
de la flucloxacilina, ladicloxacilina y la meticilina. Sin embargo, estos frmacos son an
ineficaces contra las cepas del estafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros
frmacos eficaces para tratar su infeccin.80

En general, la resistencia a antibiticos -lactmicos en cualquier bacteria se fundamenta en

la interaccin entre los factores siguientes:81 82

Permeabilidad de la pared bacteriana al antibitico.

Presencia, espectro de accin y afinidad de las protenas de unin a penicilina o PBPs

(del ingls penicillin binding proteins).83

Existencia y eficacia de los mecanismos de excrecin del compuesto.

Afinidad del antibitico por el sitio activo de la PBP.

Algunos de estos factores estn relacionados con la ubicacin taxonmica del

microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las bacterias Gram negativas
dificulta la permeabilidad del antibitico y, por ello, disminuye su eficacia.
Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas
disminuyendo su actividad: son las llamadas -lactamasas. En las bacterias Gram negativas,
la enzima se encuentra en elperiplasma, justo entre las membranas interna y externa,
mientras que las Gram positivas secretan la -lactamasa al medio que las rodea. La enzima
puede ser codificada por genes del cromosoma bacteriano o porplsmidos. Uno de
los genes bacterianos asociado a la produccin de -lactamasas es el blaZ, el cual puede ser
localizado en un plsmido. La expresin de este gen viene determinada por dos genes
reguladoresblaR1 y blaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la exposicin a la penicilina
provoca que la bacteria active al gen blaR1, cuyo producto acta como
una proteasa activando al gen blaI y permitiendo la sntesis de la enzima por blaZ.84
La -lactamasa tiene mayor afinidad por el antibitico que el que este tiene por su diana.
Ciertos antibiticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima, son estables en presencia de lactamasas codificadas y producidas desde plsmidos. Sin embargo, las codificadas y
producidas desde cromosomas, como en el caso de Enterobacter, son enzimas que hidrolizan
prcticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas.58
Se ha determinado que la mala evolucin de ciertas enfermedades causadas por organismos
con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como la neumona neumoccica invasiva en
nios, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del
microorganismo.85 Sin embargo, como la resistencia a la penicilina y otros antibiticos
contina en aumento, se ha estimulado el inters en nuevos medicamentos con propiedades
bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas como las quinolonas, cuyo blanco
son las enzimas ADN girasa de bacterias Gram negativas y topoisomerasa tipo IV de bacterias
Gram positivas.86

Produccin biotecnolgica[editar]
Vitrina de la Farmacia Mrkischeen Alemania, 1954 anunciando la produccin de penicilina.

La produccin industrial de penicilina emergi y floreci como industria a causa de la Segunda

Guerra Mundial, en especial por la cantidad de empleos disponibles en los Estados Unidos. En
julio de 1943, se present un plan para distribuirla en masa a las tropas en el frente de batalla
de Europa y, gracias a ello, se produjeron 425 millones de unidades. Por entonces, el hongo
se haca crecer sobre una capa delgada de cultivo puesto en bandejas o botellas. Para
mejorar los requerimientos de espacio y de los materiales se desarroll un nuevo mtodo
comercial de fermentacin sumergida en calderos de 20.000 a ms de 100.000 litros de
capacidad, haciendo que se redujesen los precios de coste y aumentase la produccin. Como

consecuencia, en 1945, se produjeron ms de 646 billones de unidades.87 Por tanto, lo que

era un compuesto caro y difcil de aislar es hoy una commodity qumica, es decir, un
compuesto qumicamente puro que se compra y vende a gran escala en un mercado
competitivo.88
El desarrollo biotecnolgico de cepas superproductoras ha sido otro campo de investigacin
de gran inters. El aislado original de Fleming produca alrededor de 2 u/mL (unidades
internacionales por mL). Los procesos empleados a finales de la dcada de los 80 generaban
85.000 u/mL. El desarrollo de las cepas se ha basado en:2 89

el anlisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas;

su mutagnesis mediante rayos X, metilbiscloroetilamina, nitrosoguanidina, radiacin

UV de onda corta y otros;

la recombinacin mediante ciclos parasexuales en P. chrysogenum;

la fusin de protoplastos;

tcnicas moleculares de barajado de ADN, que permiten realizar evolucin dirigida de

fragmentos de ADN mediante PCR.

Biosntesis y semisntesis[editar]

Ruta de biosntesis de la penicilina.

La estrategia de produccin industrial de penicilina est ligada al tipo de penicilina a sintetizar.

Bsicamente, esta variedad reside en la sustitucin del grupo acilo de la posicin 6 en el cido
6-aminopenicilnico. Cuando la fermentacinN 3 se produce sin aadir ningn precursor se
producen laspenicilinas naturales. De entre ellas, solo la penicilina G es til teraputicamente
y por tanto es el compuesto a purificar. Por otra parte, de aadir otros precursores para la
cadena lateral, el control de la reaccin mejora y es posible producir el compuesto deseado
con una alta especificidad. Esta estrategia da lugar a las penicilinas biosintticas, como la
penicilina V o la penicilina O (en pequeas cantidades). La aproximacin al problema ms
empleada, no obstante, pasa por la modificacin qumica del compuesto obtenido mediante
fermentacin. De este modo es posible obtener una gran diversidad depenicilinas
semisintticas.2
La generacin de penicilinas semisintticas requiere la produccin, mediante fermentacin, de
penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se convierte en cido 6aminopenicilnico mediante una transformacin qumica, o, ms frecuentemente, enzimtica.
Este compuesto es luego modificado mediante la enzima penicilina acilasa de modo que se
aada la cadena lateral deseada a la posicin 6, lo que da lugar a la penicilina semisinttica
final. De hecho, el 38 % de las penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina
humana, el 12 % en veterinaria y el 43 % como precursores para el diseo de penicilinas
semisintticas.2

Regulacin de la sntesis[editar]
El anillo tiazolidnico de la -lactama se genera mediante la unin de los aminocidos Lcistena, L-valina y cido -aminoadpico. Este ltimo, aminocido no proteico, se une al
residuo de cistena mediante una sntesis de pptidos no ribosomal, a cuyo producto se
fusiona una valina mediante unaepimerizacin, reaccin que da lugar a un tripptido. Este
tripptido se cicla mediante un proceso an no descrito dando lugar al primer producto
aislable, la isopenicilina N. La accin de la penicilina transacetilasa, que sustituye la cadena de
-aminoadpico en el C6 por una molcula de cido fenilacticoactivada, produce la
bencilpenicilina.90
La produccin de penicilina es un rea que requiere la colaboracin de cientficos e ingenieros
para la efectiva produccin de cantidades industriales del antibitico. La penicilina es
un metabolito secundario del hongo Penicillium, es decir, el hongo no produce el antibitico
cuando crece bajo condiciones normales, solo cuando su crecimiento se encuentra inhibido
por verse sometido a condiciones de estrs. Otros factores inhiben la produccin de penicilina,
incluyendo su misma ruta de produccin. Por ejemplo, la lisina inhibe su sntesis debido a que
inhibe a la homocitrato sintasa, enzima implicada en la sntesis de cido -aminoadpico. No
obstante, laretroinhibicin por lisina no parece ser un factor limitante en la produccin
industrial del compuesto. Otros elementos reguladores son: la concentracin de fosfato,
de glucosa y de ion amonio.2
Las clulas de Penicillium son crecidas usando una tcnica conocida como fedbatch (cultivo de lote nutrido), en el que se ven continuamente sujetas a condiciones de
estrs y, por ende, producen penicilina en abundancia. Las fuentes de carbono disponibles
son tambin importantes porque la glucosa inhibe a la penicilina mientras que la lactosa no. El
valor del pH, los niveles de nitrgeno, fosfato y oxgeno son tambin crticos en los lotes de
produccin y deben controlarse automticamente.