Quim. Nova, Vol. 28, No.

5, 887-891, 2005

Ana Carolina Santos de Souza, Carmen Verssima Ferreira, Marilena Bezerra Juc e Hiroshi Aoyama*
Departamento de Bioqumica, Instituto de Biologia, Universidade Estadual de Campinas, CP 6109, 13083-970 Campinas - SP
Alexandre D. Martins Cavagis e Maikel P. Peppelenbosch
Department of Cell Biology, University of Groningen, Antonius Deusinglaan 1, NL-9713 AV, Groningen, The Netherlands
Recebido em 17/8/04; aceito em 5/11/04; publicado na web em 13/4/05

Reviso

RIBOFLAVINA: UMA VITAMINA MULTIFUNCIONAL

RIBOFLAVIN: A MULTIFUNCTIONAL VITAMIN. Riboflavin, a component of the B2 vitaminic complex, plays important roles
in biochemistry, especially in redox reactions, due to the ability to participate in both one- and two-electron transfers as well as
acting as a photosensitizer. Accordingly, low intakes of this vitamin have been associated with different diseases, including cancer
and cardiovascular diseases. Riboflavin is thought to contribute to oxidative stress through its capacity to produce superoxide but,
interestingly, it can also promote the reduction of hydroperoxides. This peculiar and multifunctional behavior allows riboflavin to
take part in various biochemical pathways as a nucleophile and an electrophile, turning it into a versatile and important biological
compound.
Keywords: riboflavin; electron transfer; oxidative stress.

INTRODUO
A riboflavina foi isolada (apesar de no purificada) pela primeira vez em 1879 pelo qumico ingls A. Wynter Blyth. Em seus
estudos relacionados composio do leite de vaca ele relatara a
identificao de um pigmento amarelo brilhante que chamou de
lactocromo e que hoje ns conhecemos como sendo a riboflavina.
Depois desse anncio, quase cinqenta anos se passaram at que
algum avano significativo ocorresse com o recm descoberto pigmento amarelo-laranja. Ento, ao final dos anos 20 e incio da dcada de 30 do sculo XX, uma grande evoluo cientfica aconteceu e pigmentos amarelos semelhantes com um brilho esverdeado
fluorescente foram isolados de uma ampla variedade de fontes1. O
interesse por eles tornou-se ainda maior quando o tal pigmento
amarelo foi reconhecido como sendo um constituinte da vitamina
do complexo B, sendo a purificao da prpria vitamina amplamente facilitada uma vez que se percebeu que o potencial vitamnico
estava intimamente correlacionado fluorescncia da riboflavina.
Alguns dos principais qumicos da poca como Richard Kuhn, em
Heidelberg, e Paul Karrer, em Zurich, entraram em uma corrida
acirrada para determinar a estrutura, bem como para prov-la atravs de sntese qumica, sendo que ambos obtiveram sucesso neste
intento quase que concomitantemente. Vrios nomes foram propostos para o ento caracterizado composto, tais como lactoflavina
e ovoflavina a fim de estabelecer correlao com a fonte atravs da
qual o composto havia sido isolado. Mas o prefixo ribo foi consagrado no nome pelo qual conhecemos o composto atualmente, por
causa da cadeia ribitil e da cor amarela caracterstica proveniente
do sistema conjugado nos anis isoaloxazina1-3.

mencionado, foi uma das primeiras fontes de obteno, a riboflavina

encontrada tambm em carne, peixe e, principalmente, em vegetais de cor verde-escura4. A riboflavina proveniente da dieta encontra-se na forma das coenzimas flavina adenina dinucleotdeo
(FAD) e flavina mononucleotdeo (FMN) ligadas a protenas; no
entanto, quando o bolo alimentar chega ao estmago, o meio cido
propicia a liberao das coenzimas. As coenzimas livres sofrero a
ao das pirofosfatases e fosfatases, presentes no intestino delgado, levando liberao da riboflavina. Observou-se em nosso laboratrio que a riboflavina um importante produto das reaes
catalisadas pelas fosfatases cidas (protena tirosina fosfatases) de
baixa massa molecular relativa, purificadas de rim5 e pulmo6 bovinos, uma vez que a FMN um potencial substrato fisiolgico
destas enzimas. A riboflavina liberada pode ser absorvida por transporte ativo ou facilitado6-8.
A riboflavina de fundamental importncia em organismos
aerbios, sendo precursora de importantes coenzimas participantes
da cadeia transportadora de eltrons como a FAD e FMN4,7,8. Tambm origina muitas das flavinas que se encontram ligadas a diversas
enzimas, as quais atuam na catlise de um grande nmero de importantes reaes como, por ex., as relacionadas ao reparo do DNA. A
frmula estrutural da riboflavina mostrada na Figura 1.

RIBOFLAVINA E SUAS FUNES BIOLGICAS

A riboflavina, 7,8-dimetil-10-ribitil-isoaloxazina, uma vitamina hidrossolvel pertencente ao complexo vitamnico B2, apresenta colorao amarela e fluorescente. Alm do leite que, como

*e-mail: aoyama@unicamp.br

Figura 1. Estrutura da riboflavina (RF). Em destaque, a cadeia ribitil e o

sistema de anis isoaloxazina, que apresenta o sistema conjugado

888

de Souza et al.

O metabolismo de lipdios necessita de derivados da riboflavina,

assim como a degradao de drogas e outros compostos qumicos
exgenos (xenobiticos) via sistema de hidroxilao microssomal.
Cofatores de riboflavina so requeridos para o metabolismo do cido
flico, piridoxina e niacina, alm de serem utilizados por enzimas
de eritrcitos, como a glutationa redutase que uma enzima importante pertencente ao sistema de proteo contra as espcies
reativas de oxignio (ROS) geradas nessas clulas9.
Curiosamente, a riboflavina pode tanto contribuir quanto inibir
o estresse oxidativo atravs da sua dupla habilidade de produzir
superxido e, ao mesmo tempo, poder estar envolvida na reduo
de hidroperxidos1.
Estudos recentes tm correlacionado a riboflavina ao mecanismo de transduo de sinais de clulas apoptticas, bem como
regulao do relgio biolgico1,10.

Quim. Nova

nente normal das lentes do olho humano e que apresenta uma atividade fotossensibilizadora muito forte quando exposta luz. Desta
forma, radiaes com comprimentos de onda abaixo de 400 nm
levariam a uma excitao luminosa que acarretaria, nessas circunstncias, danos viso. Vascularizao e opacidade na crnea e at
mesmo cataratas tm sido relatadas em animais alimentados com
dietas pobres em riboflavina. Acredita-se que fotorreceptores dependentes de riboflavina (criptocromos) desempenham uma funo importante na adaptao ao escuro e, portanto, a dieta de
riboflavina poderia influenciar na adaptao ao escuro atravs desses fotorreceptores por interao com a vitamina A ou de forma
independente17,18.
Finalmente, a deficincia de riboflavina pode interferir no metabolismo de outros nutrientes, principalmente no metabolismo de
outras vitaminas B, tais como folato, cianocobalamina (vitamina
B12) e piridoxina (vitamina B6)13.

Conseqncias da deficincia alimentar

RIBOFLAVINA E CNCER
Atualmente, a dose recomendada de ingesto de riboflavina
varia desde 0,4 mg (na infncia) a 1,3 mg/dia para adultos sendo
que, para mulheres grvidas, recomenda-se uma dose suplementar
de 0,3 mg/dia durante a gestao e 0,5 mg/dia durante o perodo de
lactao, j que estudos mostram que durante o terceiro trimestre
de gestao h uma queda progressiva nos nveis de riboflavina11,12.
Como participa de diversas reaes de xido-reduo importantes no metabolismo atravs dos cofatores FMN e FAD, os quais
atuam como carregadores de eltrons, dietas inadequadas de
riboflavina poderiam levar a distrbios no metabolismo intermedirio. Em ratos, a deficincia em riboflavina foi associada a uma
reduo tecido-especfica na atividade da succinato oxidorredutase
(succinato desidrogenase), efeito este que pode ter implicaes na
produo de energia atravs da fosforilao oxidativa. Alm disto,
a -oxidao de cidos graxos tambm dependente de flavinas
como aceptores de eltrons13.
Em animais, estudos demonstraram que a deficincia de
riboflavina est relacionada a desenvolvimentos anormais no feto e,
em humanos, vrios estudos correlacionam a deficincia de
riboflavina com quadros hematolgicos, principalmente com aqueles relacionados ao sistema hematopoitico. Atualmente, a influncia hematolgica da deficincia de riboflavina tem sido associada a
sua interferncia no metabolismo do ferro, j que a mobilizao de
ferro a partir da protena intracelular ferritina um processo redutivo
e flavinas reduzidas podem agir reduzindo o ferro da ferritina e,
desta maneira, mobiliz-lo em vrios tecidos em concentraes fisiologicamente relevantes. Sintomas de neurodegenerao e neuropatia
tm sido documentados em vrios estudos de dietas deficientes em
riboflavina em diferentes espcies, apesar de haver pouca informao com relao relevncia desses resultados em humanos, mas
sabe-se que a riboflavina apresenta uma funo no metabolismo da
tiroxina e sua carncia poderia contribuir com a patofisiologia de
algumas doenas mentais14-16.
Pesquisas na rea de sade pblica relatam a importncia da
riboflavina como fator de proteo contra doenas cardiovasculares
e processos tumorais. Trabalhos publicados durante as dcadas de
70 e 80 indicaram que ela poderia apresentar efeitos protetores
contra danos teciduais gerados por oxidao. Devido a sua no
toxicidade, a riboflavina um forte candidato como agente redutor
do ferro presente no grupo heme de protenas, atuando como protetor de danos oxidativos em determinados tecidos. No entanto, o
potencial teraputico desta vitamina neste contexto deve ainda ser
amplamente investigado, j que a maioria dos estudos at o presente momento foi realizada em modelos animais6.
Com relao viso, sabe-se que a riboflavina um compo-

A deficincia de riboflavina tem sido correlacionada como um

fator de risco para o cncer, embora este fato ainda no esteja satisfatoriamente estabelecido em humanos, sendo que a influncia de
dietas deficientes em riboflavina na gnese e progresso do cncer
tem sido assunto controverso no meio cientfico onde existem relatos provando, tanto sua ao estimulatria em certos casos, quanto
inibitria em outros. Em geral, a deficincia de riboflavina parece
estar relacionada diminuio do desenvolvimento de tumores espontneos em animais experimentais mas tambm, paradoxalmente, ao aumento da carcinognese provocada por certos agentes6.
A correlao entre riboflavina e cncer bastante complexa e
pode ser exemplificada nos inmeros efeitos desta vitamina no
metabolismo de drogas. Por ser precursora de flavocoenzimas do
sistema microssomal de hidroxilao de drogas, a carncia de
riboflavina pode retardar a inativao de carcingenos e, portanto,
aumentar sua distribuio aos tecidos susceptveis. Por outro lado,
se a droga tiver menor atividade carcinognica que seus metablitos,
a deficincia de riboflavina, possivelmente, ter efeito inibitrio
sobre a carcinognese. Deve-se lembrar tambm que o mesmo raciocnio pode ser aplicado em relao aos quimioterpicos em situaes nas quais estes podem, no somente ter seu metabolismo
afetado pela disponibilidade de cofatores derivados de riboflavina,
como tambm a sua prpria disponibilidade e captao celular afetadas, visto que a riboflavina pode complexar-se com certas substncias e, tambm, agir como fator regulatrio de sua entrada na
clula. Drogas antifolato tambm podem ter efeito influenciado
pela disponibilidade de riboflavina, uma vez que cofatores de flavina
esto relacionados ao metabolismo do cido flico. Tem sido difcil, contudo, obter evidncias que suportem ou refutem essas hipteses e as pesquisas agora mudam seu foco para a obteno de
dados sobre a real disponibilidade de riboflavina nas clulas
neoplsicas. Clulas neoplsicas parecem perder certos mecanismos que regulam o metabolismo de riboflavina em tecidos normais e caracterizam-se por resistir deficincia de riboflavina, o
que leva manuteno de altas concentraes de FAD, atravs de
mecanismos ainda no determinados9,19,20.
Durante a dcada de 1990, uma nova abordagem ao tratamento
do cncer foi estudada e, mais uma vez, a riboflavina assumiu um
papel de destaque devido a sua caracterstica peculiar de composto
fotossensvel. Alm disso, demonstrou-se que a riboflavina pode
apresentar importante funo no transporte e liberao controlada
de drogas. Este novo aspecto da utilizao da riboflavina veio ampliar e consolidar, de maneira significativa, a importncia biolgica e fisiolgica deste composto21-24.

Vol. 28, No. 5

Riboflavina: uma Vitamina Multifuncional

ALGUMAS PROPRIEDADES QUMICAS

FUNDAMENTAIS DA RIBOFLAVINA

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O Esquema 3 mostra reaes qumicas que podem ocorrer entre riboflavina reduzida e oxignio:

A riboflavina, bem como as flavinas em geral, apresenta uma

caracterstica muito importante para o seu papel biolgico que a
capacidade de participar de reaes qumicas com transferncia
tanto de dois como tambm de um eltron, o que implica, neste
ltimo caso, a existncia de estados de semiquinona1.
Em solues aquosas e na ausncia de qualquer tipo de enzima,
ocorre um equilbrio entre a forma oxidada e a forma reduzida da
riboflavina (auto-redox) sendo que, neste processo, uma certa quantidade de radical formada:

Esquema 1. Equilbrios qumicos da riboflavina semiquinona. RF =

riboflavina; ox = oxidada; red = reduzida

Para maior clareza, apresentamos as semi-reaes de oxidao

(1) e reduo (2) da riboflavina, sendo que a Equao 3 corresponde
ao processo global. Os equilbrios 4 e 5, em solues aquosas de
riboflavina livre da presena de qualquer enzima, so quase que
totalmente deslocados para a esquerda. Para se ter uma referncia,
partindo de uma mistura equimolar de riboflavina oxidada e reduzida, em pH 7,0, apenas 5% de radical estabilizado. Contudo,
importante ressaltar que a presena de enzimas torna possvel uma
ampla variedade de estados de oxidao para a riboflavina, uma
vez que as energias de ativao de diversas reaes redox envolvendo a riboflavina so significativamente reduzidas em sistemas
enzimticos. Essa versatilidade de estados de oxidao permite
monitorar eventos que ocorrem em catlise utilizando a riboflavina
como um marcador, j que suas reaes sempre so caracterizadas
por semi-reaes, que podem ser acompanhadas separadamente.
Na maior parte dos casos em que a riboflavina reduzida, o
processo pode ocorrer de duas maneiras distintas. A primeira seria
atravs da transferncia de dois eltrons por um substrato (S1) que
ento desidrogenado, gerando uma flavina reduzida, a qual pode
ser subseqentemente reoxidada, atravs de desidrogenao, por
outro substrato (S2), conforme ilustrado no Esquema 2.

Esquema 3. Reaes entre riboflavina reduzida e oxignio. R = cadeia ribitil

A reao inicial uma reduo de O2 que se d atravs da transferncia de um nico eltron da flavina reduzida (A), gerando um
par radicalar formado pela flavina neutra e nion superxido (B).
O par radicalar gerado pode, ento, seguir vrias rotas alternativas
como, por ex., levar formao de uma peroxirriboflavina (D) que
um nuclefilo. Este intermedirio pode, por sua vez, ser protonado,
gerando um hidroperxido de caractersticas eletroflicas (E). Alm
disso, as espcies peroxiconjugadas de riboflavina podem eliminar
perxido de hidrognio e gerar a riboflavina oxidada (F) ou participar de processos oxidativos, como hidroxilaes aromticas ou
reaes de Baeyer-Villiger que so oxidaes de substratos que
possuem grupamentos cetnicos e aldedos para, respectivamente,
steres e cidos carboxlicos. Uma outra possibilidade a dissociao do par radicalar (B) gerando o radical de riboflavina e o radical
superxido, o qual pode reagir com perxido para formar radical
hidroxil ou com xido ntrico para formar peroxinitrito. Acreditase que o radical hidroxil seja um dos principais responsveis por
estresse oxidativo e danos teciduais, em grande parte atravs da
reao com lipdios que levam produo de hidroperoxilipdios.
Alm disso, trabalhos recentes tm sugerido que o peroxinitrito
um agente importante no processo de apoptose1,25.
Riboflavina: um fotossensibilizador biolgico eficiente

Esquema 2. Semi-reaes da riboflavina oxidada e reduzida. RF =

riboflavina; red = reduzida; ox = oxidada

A segunda maneira atravs de transferncia de um nico eltron, gerando um intermedirio semiquinona. Em alguns casos, o
oxignio molecular o substrato fisiolgico mas, devido
reatividade inespecfica do O2 com flavinas em geral, o estudo de
algumas reaes deve ser realizado em condies anaerbicas1.

Como j comentado, a riboflavina desempenha um importante

papel biolgico como sensibilizador fotoqumico. Apresenta, como
caracterstica, sensibilidade radiao UV e visvel26,27 sendo que,
ao absorver luz, alcana o estado triplete excitado que pode tanto
interagir com o oxignio molecular gerando oxignio singlete (chamado de mecanismo tipo II) ou agir diretamente sobre um substrato
levando fotoxidao deste e conseqente gerao de radicais
intermedirios (mecanismo tipo I), alm de espcies reativas de
oxignio, tais como nion superxido, radical hidroxil e perxido
de hidrognio20,28. Essa capacidade pode ser til ao organismo como
no caso de enzimas que necessitam de luz visvel para o desempenho de suas atividades catalticas, tais como enzimas participantes
do processo de fotossntese e enzimas de reparo do DNA, DNA

890

de Souza et al.

liases, cujos grupos prostticos atuam como substratos para o triplete

excitado de riboflavina29.
A capacidade fotossensibilizadora da riboflavina em sistemas
biolgicos est relacionada ao alto potencial redox de sua forma
triplete ativada. Embora o potencial redox da riboflavina seja
0,3 V, em pH 7,030, sua irradiao e ativao ao estado triplete
eleva o potencial redox a 1,7 V que bem maior que o potencial
redox de importantes biomolculas como aminocidos, protenas,
lipdios e cidos nuclicos que, desta forma, podem sofrer fotodegradao em presena de riboflavina31,32. Desta maneira, aps a
excitao, a transferncia de eltrons dos aminocidos mencionados para formar os respectivos radicais e, conseqentemente, gerar
a riboflavina reduzida acaba sendo termodinamicamente favorecida.
A riboflavina irradiada reage com os aminocidos triptofano
(TrpH), tirosina (TyrOH) e, em menor extenso, com fenilalanina
(PheH) [neste texto, a fim de tornar mais claras as indicaes em
reaes qumicas, utilizaremos uma abreviatura para os aminocidos
diferente do padro internacional de uma ou trs letras]. Como
resultado da fotoxidao dos aminocidos mencionados, formamse espcies reativas de oxignio e outros fotoprodutos txicos para
as clulas. Nas protenas, resduos de triptofano (TrpH) e tirosina
(TyrOH) apresentam potenciais redox de 1,5 e 0,93 V, respectivamente, que os tornam substratos susceptveis s reaes de
fotoxidao em presena de riboflavina irradiada33,34. Durante essas reaes, alm da formao de fotoprodutos, como mencionado, tambm pode haver formao de fotoadutos entre a flavina excitada e seu substrato, como no caso da reao entre riboflavina e
TrpH, na qual se observa o aparecimento de fotoadutos indol-flavina
e indol-indol, entre outros35.
O Esquema 4 mostra possveis reaes importantes na fotossensibilizao de triptofano e tirosina pela riboflavina:

Esquema 4. Possveis interaes importantes para a fotossensibilizao de

triptofano e tirosina pela riboflavina atuando como fotossensibilizador

A presena de TrpH e riboflavina tem sido correlacionada a

disfunes hepticas produzidas por nutrio parenteral36 e os
fotoprodutos da reao tm mostrado exercer efeitos letais em culturas de clulas animais35,37.
Vrios estudos tm revelado que a irradiao de clulas tumorais
com luz visvel em presena de riboflavina induz a morte celular.
Quando clulas F9 de teratocarcinoma e NSO/2 murinas foram
irradiadas em meio de cultura enriquecido com TrpH e riboflavina,
alteraes morfolgicas similares s descritas para clulas apoptticas foram observadas. O efeito citotxico foi atribudo formao de espcies reativas de oxignio tais como nion superxido
e oxignio singlete, gerados atravs de um mecanismo relativamente complexo (Esquema 5), misto dos mecanismos tipo I e tipo
II17,22. Alm da produo de ROS, tambm constatou-se a formao de outros fotoprodutos citotxicos originados de reaes en-

Quim. Nova

volvendo o radical nion de riboflavina e radical ction indol do

TrpH. Tais fotoprodutos constituem-se, basicamente, de formas
agregadas de riboflavina, produtos indlicos associadas a flavinas,
produtos indlicos com peso molecular maior que o do TrpH, bem
como outros produtos da fotodecomposio deste aminocido28.

Esquema 5. Misto de mecanismos tipo I e tipo II em presena de oxignio

molecular (S representa um composto alvo da riboflavina irradiada)

Os efeitos da riboflavina irradiada em presena de TrpH tambm so observados em culturas de clulas no irradiadas, as quais
no sofrem os efeitos deletrios das espcies reativas de oxignio
transientes formadas durante a irradiao do meio. Tais efeitos so
atribudos aos demais fotoprodutos gerados, cujas citotoxicidades
so ainda mais evidentes em experimentos realizados em atmosfera anaerbica, em que predomina o mecanismo de reao tipo I22,38.
Fotoprodutos derivados do cido 3-indolactico irradiado em presena de riboflavina demonstraram causar severos danos em cultura de clulas humanas HL60 e clulas tumorais murinas NOS/237.
Tais efeitos foram mais acentuados que os anteriormente descritos
para os fotoprodutos do triptofano, alm de aumentarem de acordo
com a elevao da concentrao dos fotoprodutos22. Com base em
estudos de microscopia eletrnica e anlises de citometria de fluxo, demonstrou-se que tais fotoprodutos induzem morte celular
por mecanismo apopttico. Postula-se que o mecanismo de ativao apopttica esteja relacionado atuao dos fotoprodutos I3ARF como ligantes sinalizadores de morte, agindo na superfcie celular. Tal afirmao baseia-se no fato de que uma certa quantidade
de riboflavina adicionada ao meio incorporada pela clula, comportamento que, analogamente, tambm pode ser atribudo aos
fotoprodutos.
Outro aspecto importante na atuao da riboflavina sua capacidade de gerar efeitos citotxicos mesmo quando no exposta
irradiao. O estado excitado de flavina triplete tambm pode ser
alcanado em ausncia de luz por um mecanismo enzimtico mediado por peroxidases39, o que explica a ocorrncia de efeitos citotxicos promovidos pela riboflavina no irradada22.
Atualmente, a riboflavina e outras substncias com capacidade
fotossensibilizadora tm sido alvos de estudos na rea de tratamentos e preveno de doenas com emprego de luz. Na rea
oncolgica, destaca-se o estudo da chamada Terapia Fotodinmica,
uma forma de fotoquimioterapia onde uma substncia fotossensibilizadora acumulada em um tecido tumoral especificamente ilu-

Vol. 28, No. 5

Riboflavina: uma Vitamina Multifuncional

minado e, subseqentemente, destrudo22. Alm disso, trabalhos

recentes tm demonstrado, tanto in vitro quanto in vivo, a iniciao de apoptose induzida por Terapia Fotodinmica40-42.
AGRADECIMENTOS
FAPESP pela Bolsa de Doutoramento A. C. S. de Souza
(Proc. no. 2002/12539-7), e de Ps-Doutoramento no Exterior C.
V. Ferreira (Proc. no. 2002/03842-8).
Os autores so gratos tambm ao Prof. Dr. J. de A. Simoni, do
Instituto de Qumica da UNICAMP, pelas orientaes durante a
reviso final.
REFERNCIAS
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