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DR. F. ELETA ET AL

REV. ARGENT. RADIOL. 2004; 68: 201

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Actualizacin

IMGENES MOLECULARES: MORFOLOGA Y FUNCIN

Francisco Eleta, Jos San Romn, Fernando Ogresta, Martn Eleta

RESUMEN
Las imgenes son importantes para el diagnstico, pronstico y plan teraputico de muchas enfermedades debido a su
capacidad para demostrar la morfologa de los tejidos y rganos normales y patolgicos. Sin embargo, las imgenes
convencionales tienen limitaciones para explorar la funcin normal y patolgica. En los ltimos 30 aos las imgenes, el
laboratorio y la histologa y citologa sumados a los avances en marcaciones celulares mediante tcnicas de inmunohistoqumica han permitido distinguir clulas con morfologa similar pero de diferente estirpe neoplsica, lo que significa
un progreso extraordinario. Una nueva generacin de mtodos por imgenes puede ir ms all del nivel morfolgico y
explorar las funciones orgnicas normales y patolgicas. A partir de los aos 90, se utiliz el nombre imagen molecular
o funcional, para denominar a estos mtodos que exploran procesos bioqumicos y funciones biolgicas in vivo a nivel
celular o molecular. El futuro de esta nueva dimensin de las imgenes depender del progreso de diversas disciplinas
cientficas y al desarrollo de los mtodos en uso.
Palabras clave: SNC, RM espectroscopia, Tomografa por emisin de positrones.
SUMMARY
Images are essential for diagnosis, prognosis and therapeutic planning of many diseases due to their capacity to demonstrate normal and pathologic tissues and organs morphology. However conventional imaging has limitations to explore
normal and pathologic function.
In the last 30 years imaging, laboratory, histology and cytology in addition with advances in cell markers and immunehistochemistry allowed to distinguish cells with similar morphology but different neoplastic type, meaning an extraordinary progress. A new generation of imaging methods can go further morphology and explore normal and pathologic
organic functions. During the 90 the terms molecular or functional imaging were used to label these imaging methods to
explore biochemical and biological functions at molecular and cell level. The future of this new dimension of imaging will
depend on the advance of many scientific disciplines and the development of current imaging techniques.
Key words: CNS, MR spectroscopy, PET.

INTRODUCCIN
Las imgenes son importantes para el diagnstico, el pronstico y el plan teraputico de muchas
enfermedades, debido a su capacidad para demostrar la morfologa de los tejidos y rganos normales
y patolgicos: forma, contorno, interior, localizacin,
extensin, relacin con las estructuras vecinas y
nmero. En un grado menor, las imgenes demuestran la funcin tisular normal y patolgica.
En los ltimos 30 aos las imgenes, el laboratorio y la citologa e histologa sumados a los avances
en marcaciones celulares mediante tcnicas de inmunohistoqumica que permiten distinguir entre
clulas con morfologa similar y diferente estirpe
neoplsica, han tenido un progreso extraordinario.

Los mtodos por imgenes modernos exceden el nivel morfolgico y en forma creciente, muestran el comportamiento funcional de los tejidos normales y patolgicos pronosticando la respuesta a los tratamientos. Los ltimos diez aos han sido prodigiosos.
A partir de los aos 90, se utiliz el nombre imagen molecular o funcional, para denominar a mtodos por imgenes que exploran procesos bioqumicos
y funciones biolgicas in vivo a nivel celular o molecular. Adems de las imgenes, se obtiene informacin en forma de trazados y registros numricos que
permiten cuantificar el proceso fisiolgico o patolgico en estudio1,2.
El futuro de esta nueva dimensin de las imgenes
se encuentra unido al progreso de diversas disciplinas cientficas y al desarrollo de los mtodos en uso.

Servicio de Diagnstico por Imgenes, Hospital Italiano de Buenos Aires y Fundacin Roca, Potos 4215 (1199) C. de Buenos Aires,
Argentina. Correspondencia (corresponding author): Dr. F. Eleta. E-mail: jose.sanroman@hospitalitaliano.org.ar
Recibido: 15 Octubre 2003; revisado: 24 Abril 2004; aceptado: 3 Mayo 2004.
Received: 15 October 2003; revised: 24 April 2004; accepted: 3 May 2004
SARFAARDYT 2004

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IMGENES MOLECULARES

Tambin est ligado a la invencin de nuevos equipos y procedimientos, as como la aparicin de otros
trazadores y medicamentos que apunten al diagnstico y tratamiento.
La medicina moderna se encuentra a las puertas
de alcanzar una etapa preteraputica en la que se
realice un diagnstico, pronstico y plan teraputico
muy precisos de las enfermedades, mediante la clnica, las imgenes morfolgicas y funcionales (moleculares), el laboratorio, la citologa y la histologa
con sus marcadores biolgicos. En esta etapa, se identificar la medicacin ms efectiva para cada paciente a travs de las imgenes moleculares. En la fase
teraputica y posteraputica, se contar con efectivos controles morfolgicos y funcionales sobre los
resultados alcanzados.
Este apasionante futuro ya ha comenzado.
En diversos centros mdicos del mundo se generan cambios que revolucionarn el futuro inmediato
de las imgenes.
ANTECEDENTES Y APLICACIONES
Henry Wagner, mdico especializado en medicina nuclear del Johns Hopkins University, fue el difusor del trmino imagen molecular hacia los aos
90. Percibi que la tomografa por Emisin de Positrones (PET: Positron Emission Tomography) y la Tomografa por Emisin de Fotones Simples (SPECT:
Single Photon Emition Computed Tomography) incursionaban con efectividad en el campo de la biologa molecular, del metabolismo del ADN (cido desoxirribonucleico) y de las protenas. En diversas conferencias y artculos, el Dr. Wagner sostuvo que en
el futuro, el diagnstico, el tratamiento y sus controles se basaran en la demostracin de imgenes moleculares y que toda la ciencia mdica se orientaba
hacia ese objetivo.
Ronald Blasberg del Memorial Sloan Kettering
Cancer Center of New York, define la imagen molecular como la visualizacin en el espacio y el tiempo
de los procesos normales y anormales celulares, a
un nivel o funcin molecular o gentico.
Partiendo de las definiciones de Wagner y Blasberg, es apropiado denominar imagen molecular a
esta nueva dimensin y definirla como las imgenes
de las funciones celulares y tisulares, normales y patolgicas.
De las imgenes moleculares se espera:
Mayor comprensin de los procesos fisiolgicos y
fisiopatolgicos.
Temprana deteccin de las enfermedades.
Mayor especificidad en el diagnstico y pronstico.
Tratamientos dirigidos con mejores resultados.

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Un control evolutivo que monitoree ms especficamente la accin de la teraputica.

Uno de los grandes campos de aplicacin de las
imgenes moleculares es la oncologa1-2.
En los estudios de control teraputico se espera
que las imgenes no solamente establezcan si un
tumor se ha reducido de tamao por la accin de las
drogas, sino tambin demostrar cmo actan las mismas sobre la clula. Se confa en que las imgenes
moleculares demuestren la capacidad del tumor para
replicarse, producir ciertas protenas en la superficie celular y enzimas para el metabolismo celular.
Las imgenes moleculares avanzaron en el estudio del encfalo ms que en otros rganos, reproduciendo en forma directa e indirecta diversos procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos del tejido nervioso,
cuya comprensin requiere del conocimiento de la
organizacin funcional enceflica hasta el nivel celular 3 .
Los antepasados de las modernas imgenes moleculares son el electroencefalograma (EEG) que registra la actividad elctrica del encfalo, particularmente la cortical; los potenciales evocados, que revelan las respuestas troncales a los estmulos externos; la magneto encefalografa que es ms reciente y
estudia la actividad neuronal de la superficie cerebral y las tcnicas convencionales de medicina nuclear, tomografa computada (TC) y resonancia magntica (RM).
TERMINOLOGA, METODOS
Y TCNICAS DE EXPLORACIN
El trmino molecular o funcional es muy amplio
y conceptualmente abarca a todas las imgenes ya
que cada una de ellas explora la clula, la molcula
y el tomo, e incluye la funcin.
Puede decirse que toda la medicina se refiere a
las funciones de los tejidos y rganos, y a las partculas atmicas y subatmicas como las que constituyen el genoma.
Hay investigadores y autores que refirindose al
tejido nervioso enceflico, se inclinan por el trmino
imgenes de la neuroqumica.
Sobre los mtodos utilizados para la obtencin de las
imgenes moleculares, hay quienes solamente incluyen la resonancia magntica funcional (RMf), PET,
SPECT e imagen ptica (IO). Preferimos sumar las
siguientes modalidades: espectrometra por resonancia magntica (RMe), difusin tisular por resonancia
magntica (RMd), coeficiente aparente de la difusin
tisular (ADC: Apparent Diffusin Coefficient), transferencia de la magnetizacin por resonancia magntica (RMtm), atenuacin de los fluidos por recupera-

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cin de la inversin (FLAIR: Fluid Attenuated Inversion Recovery), perfusin tisular por resonancia magntica (RMp) y tomografa computada (TCp).
TRAZADORES
Mediante diversas energas, los mtodos por imgenes exploran uno o ms parmetros orgnicos (biolgicos) de carcter anatmico, funcional, fsico y
qumico de los tejidos normales y patolgicos.
Las energas exploradoras utilizadas son los rayos X en la radiologa y en la tomografa computada;
el haz de ultrasonido en la ecografa; el campo magntico y la radiofrecuencia (RF) en la resonancia magntica; los rayos gamma en la Medicina Nuclear (MN)
y PET, as como los haces de luz cercanos al infrarrojo en la IO.
Estas energas o fuerzas exploradoras, interactan con las molculas tisulares. En otros casos, se
utilizan sustancias que sirven para explorar una funcin determinada. Se los denominan genricamente
trazadores o marcadores1, 4.
Los trazadores son endgenos cuando espontneamente pertenecen a tejidos normales y patolgicos y
exgenos cuando son administrados al paciente, generalmente por va endovenosa (EV).
Ejemplos de trazadores endgenos, son el oxgeno y el flujo de los lquidos orgnicos y de trazadores
exgenos, las sustancias de contraste y los radiofrmacos.
Las sustancias de contraste no son especficas
para el diagnstico de las enfermedades. Tampoco lo
son los radiofrmacos, si bien tienen una mayor especificidad que los contrastes. Ejemplo de ello son el
yodo 131 para el cncer recurrente de tiroides y la
FDG para detectar el consumo de glucosa por las
clulas tumorales e inflamatorias.
Se esperan nuevos tipos de marcadores de aplicacin clnica, selectivos para el cncer y otras enfermedades como el Alzheimer, para determinados
receptores de la superficie celular y en general para
estructuras y molculas intracelulares.
MODALIDADES Y APLICACIONES
DE LAS IMAGENES MOLECULARES
Para comprender cmo se llega a las imgenes
moleculares, debe recordarse que en los aos 70 la
TC sorprendi con su elevada resolucin anatmica
y la medicina nuclear con los estudios funcionales
mediante SPECT y PET. En los 80, lo hizo la RM
con el estudio del protn o tomo de hidrgeno (H)
proveyendo imgenes morfolgicas y funcionales.
Desde su comienzo, la RM demostr una gran ver-

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satilidad. Cada una de sus tcnicas explora una o

ms propiedades o parmetros del H.
Con la ponderacin del tiempo de relajacin tisular T1, se investiga la relacin del H con el medio
que lo rodea y con la ponderacin del tiempo de relajacin T2, la relacin de los tomos de H entre s
(relacin interprotnica).
Las tcnicas de flujo, se basan en el movimiento
de una masa lquida con alto contenido de hidrgeno
como es la sangre. Con la supresin de la seal grasa, se satura la seal del H fijo en este tejido tornndolo negro. El FLAIR anula la seal emitida por el
H del lquido cefalorraqudeo (LCR) normal, mientras mantiene la seal del H de los tejidos patolgicos. El STIR combina el T1 con la supresin grasa y
es til para estudiar la mdula sea u otros tejidos.
En los siguientes 20 aos, aparecieron nuevas tcnicas de RM como la difusin, perfusin, tractografa, espectrometra y funcin cerebral.
La TC tiene extraordinarios progresos con la creacin de la tcnica espiralada y posteriormente con la
tecnologa de mltiples filas de detectores. Obtiene
mejores imgenes morfolgicas y adems es posible
realizar tcnicas funcionales como el estudio de la
perfusin tisular (CTp).
El SPECT signific un gran progreso frente a la
cmara gamma convencional y el PET permite incorporar nuevas tcnicas y radiofrmacos La medicina nuclear logra mejores imgenes morfolgicas y
nuevos exmenes funcionales.
En diversos pases desarrollados, la industria, los
centros de investigacin y organismos estatales invierten en numerosos y promisorios proyectos de
exploracin en el terreno de las imgenes moleculares, entre otros campos del cuidado de la salud.
Mtodos y tcnicas moleculares o funcionales
Resonancia Magntica Funcional (RMf). Se
basa en el uso de la tcnica BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) dependiente del consumo tisular del oxgeno, que desempea el papel de trazador o marcador endgeno. Con RMf se estudian las
vas del encfalo como la auditiva y la visual, las respuestas neuropsquicas a los estmulos visuales, auditivos y cognoscitivos, las reas sensitivas y motoras de la corteza cerebral, etc.5-8.
Tomografa por Emisin de Positrones
(PET). Explora el metabolismo tisular de la glucosa, que en forma de radiofrmaco, se administra por
va EV. Tiene aplicaciones en oncologa, en los procesos inflamatorios e infecciosos, cardiologa, neurologa y psiquiatra9-11.

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IMGENES MOLECULARES

Tomografa Computada por Emisin de Fotones Simples (SPETC). Estudia la captacin tisular de radiofrmacos que son trazadores exgenos.
Es una versin mejorada de la cmara gamma con
cortes tomogrficos, que logra imgenes de mayor
resolucin11-13.
Imagen ptica (IO). La exploracin se realiza
mediante radiaciones que se encuentran dentro del
espectro visible por el ojo humano, como los haces de
luces fluorescentes y bioluminiscentes. Es una modalidad an situada dentro de la investigacin y en
particular con modelos animales, pero progresa rpidamente y se espera que pronto provea imgenes
diagnsticas e informacin para el plan teraputico
en oncologa y otras enfermedades. Una gran limitacin de las imgenes pticas radica en la escasa
penetracin tisular de la luz, que limita el mtodo a
exmenes de superficie como la piel y las mucosas
por va endoscpica y la mama4.
Espectrometra por Resonancia Magntica
(RMe). Mide el contenido de diversos metabolitos
en los tejidos. Es muy til en el diagnstico de los
tumores y de otras enfermedades del encfalo3,14-24.
Difusin Tisular por Resonancia Magntica (RMd). Estudia el movimiento o difusin de los
tomos de H a travs de la membrana celular, entre
el citoplasma y el intersticio. En los infartos cerebrales la RMd y el ADC aportan importante informacin diagnstica en diversas patologas enceflicas. Su uso ms difundido constituye el diagnstico
de isquemias hiperagudas a las que puede diferenciar de infartos agudos, subagudos y crnicos 24-31.
Coeficiente Aparente de Difusin Tisular
(ADC). Es un clculo de la difusin del agua en los
tejidos graficado en forma de mapa32-34.
Transferencia o Transmisin de la Magnetizacin (TM). Es una tcnica de RM que anula por
saturacin la seal emitida por los tomos de H fijos
a las macromolculas de los tejidos normales y resalta la seal de los tomos de H libre. Mejora la
visualizacin de las reas de tincin de los tejidos
patolgicos con el gadolinio35.
FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery). Es una tcnica de RM que resalta la visualizacin de los tejidos patolgicos con alto contenido
acuoso debido a que satura y anula la seal proveniente de los tomos de H del LCR normal36.

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Perfusin Tisular (RMp, TCp). Estudia la perfusin de los tejidos, utilizando sustancias de contraste (iodo en TC y gadolinio en RM). Es un procedimiento dinmico que requiere de programas y tcnicas especiales. Mide el pasaje del contraste por el
lecho capilar en un perodo de tiempo e indica el grado de vascularizacin tisular. Posibilita conocer el
estado de perfusin de un tejido con implicancias en
el diagnstico, pronstico y tratamiento de la patologa vascular isqumica. Actualmente se emplea en
oncologa para detectar angiognesis tumoral que
permite distinguir a las neoplasias de fibrosis u otras
alteraciones26, 33, 37-41.
Angiognesis. Es la capacidad de formar vasos
(neovasos) de los tejidos normales y patolgicos. Tiene una gran importancia en el diagnstico, pronstico y teraputica de los tumores y de otras enfermedades. Diversos mtodos se encuentran investigando la angiognesis tisular, particularmente la TC,
RM, SPETC y las IO. No debe confundirse la angiognesis con la vascularizacin tisular. La primera,
se refiere a la capacidad de formar neovasos y la segunda al nmero o cantidad de vasos existentes39.
MEDICINA POSGENMICA Y MOLECULAR:
CAMBIOS EN LAS ESPECIALIDADES Y EN
LA EDUCACIN MDICA
Los nuevos descubrimientos de la medicina, cuya
expresin sobresaliente es el descubrimiento del genoma humano, obligan a reconsiderar su organizacin en el campo de la asistencia y la educacin1,42.
En el diagnstico mdico y en la seleccin del plan
teraputico, el progreso de las imgenes ha sido extraordinario y tiene ahora un tremendo impulso a
travs de las imgenes moleculares o funcionales
cuyas lneas de investigacin y aplicacin recin se
encuentran en los comienzos y cuentan con un desarrollo muy promisorio.
Al diagnstico esencialmente morfolgico se le
suma la funcin. Para incorporar los cambios que
impone la medicina molecular, se requiere de inteligencia y adaptacin.
Como en todas las investigaciones modernas, el
paso de las imgenes moleculares de la investigacin a la prctica clnica se produce rpidamente. El
PET, la RMf, la RMe, la RMd, la TCp y la RMp son
prcticas habituales en la medicina moderna.
Ha comenzado el debate sobre la estructura de la
especialidad de Diagnstico por Imgenes e Intervencionismo para los prximos 10 aos. Hay corrientes de opinin como la Oficina Gubernamental de
Salud y Bienestar de Suecia que sugieren llamarla

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Imagen y Medicina Funcional. Otros, prefieren Diagnstico por Imgenes Morfolgico y Funcional o solamente Diagnstico Morfolgico y Funcional e Intervencionismo.
Para la formacin del postgrado de los nuevos especialistas y en particular para los programas de la
Residencia Mdica, se estn evaluando dos etapas.
Una primera bsica de 2 a 3 aos de duracin, comn para radilogos, mdicos de medicina nuclear y
fisilogos clnicos; seguida por otra de similar duracin donde cada subespecialidad recibira una formacin especfica. La etapa comn bsica incluira
la enseanza de la patologa, qumica, bioqumica,
inmunologa, biologa molecular, farmacologa, biologa computacional, bioinformtica, ingeniera de
estructuras y programas digitales, adems de tpicos bsicos sobre imgenes diagnsticas. La etapa
de subespecializacin, incluira las actuales disciplinas con la doble visin morfolgica y funcional.
El estudio de la medicina molecular deber iniciarse en el pregrado universitario.
Los mdicos debern retomar el estudio de materias como qumica, fisiologa y fisiopatologa, gentica y dems disciplinas. Debern crearse programas
de entrenamiento para mdicos de todas las edades.
Ser imprescindible formar equipos multidisciplinarios para abordar las investigaciones y las numerosas prcticas clnicas. El trabajo cooperativo
deber incluir investigadores bsicos, genetistas, genomistas, fisilogos, patlogos, bioinformticos, bioingenieros, educadores, clnicos y cirujanos de diversas orientaciones, psiquiatras e imagenlogos.
Existe el riesgo de batallas territoriales entre las
especialidades mdicas por la apropiacin y el uso
de los nuevos mtodos, teniendo en cuenta las fronteras compartidas.
PRINCIPALES COMPONENTES DE
LA FUNCIN ENCEFLICA
Teniendo en cuenta que el encfalo es uno de los
rganos de mayor aplicacin de la medicina molecular, es conveniente tener presente algunos conceptos bsicos de la neurofisiologa.
La unidad anatmica y funcional del tejido nervioso es la neurona. Esta consta de un cuerpo, un
rbol dendrtico y un axn.
Las dendritas y los axones se conectan por sinapsis con sus similares de las neuronas vecinas. En
algunos casos, las conexiones interdendrticas de una
clula llegan a varios miles de sinapsis.
Estas conexiones ejercen una funcin de excitacin e inhibicin segn los neurotransmisores liberados, que son numerosos. El glutamato es el ms

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comn neuroexcitador y el cido gama-aminobutrico es el ms comn modulador de los procesos inhibitorios.

Los potenciales se propagan por las dendritas y
llegan al cuerpo neuronal. Cuando alcanzan el suficiente nivel, provocan un estmulo o una inhibicin
que se propaga por el axn y llega a su terminacin
sinptica.
La energa requerida por la actividad neuronal, proviene casi exclusivamente del metabolismo de la glucosa, que llega por la sangre. En los astrositos de la
gla hay glucgeno pero no se conoce bien su utilizacin. Algunos investigadores, consideran que es usado
por las neuronas, otros por los astrositos y por ltimo
hay quienes sostienen una utilizacin compartida.
Una vez ingresada la glucosa en la clula, es
transformada por la hexoquinasa en glucosa-6-fosfato, inicindose con ello la gluclisis y el ciclo de
Krebs que en un complejo proceso que termina formando, por cada molcula de glucosa, unas 30 a 35
molculas de ATP. Esta energa es utilizada por las
neuronas para la sntesis de neurotransmisores como
la acetilcolina, cido aminobutrico, aspartato y glutamato, as como para otros procesos metablicos.
Junto con la glucosa, otro elemento de vital importancia para el metabolismo neuronal es el oxgeno. Para la actividad elctrica de las membranas,
son necesarios aportes adecuados de calcio, potasio,
sodio, etc.
En las zonas activadas del encfalo, el aporte de
la glucosa y dems elementos requeridos para el metabolismo neuronal se asegura mediante el aumento del flujo sanguneo, que a su vez depende de la
integridad del rbol arterial y del nmero y tamao
de los capilares.
La actividad elctrica del encfalo se registra por
el electroencefalograma, los potenciales evocados y
la magneto encefalografa. La actividad sinptica se
explora con el PET y el SPECT.
La difusin de los tomos de H a travs de la membrana celular mediante RMd y ADC. La actividad
metablica, que principalmente depende de la glucosa y el oxgeno y naturalmente del flujo sanguneo, se estudia con el PET, la RMf y la RMe. El flujo
sanguneo se registra por la TCp y RMp.
RESONANCIA MAGNTICA FUNCIONAL
La RMf experiment un gran desarrollo por ser
un mtodo no invasivo, con suficiente resolucin espacial (si bien baja resolucin anatmica) y cuyo equipamiento principal, que es la RM, se encuentra bastante extendido.
Cierto es que requiere adicionarle un costoso equi-

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IMGENES MOLECULARES

pamiento para la creacin de paradigmas de estimulacin cerebral y un eficaz equipo profesional

multidisciplinario cuya labor es compleja y altamente
especializada.
La RMF ofrece un mapa funcional del encfalo,
particularmente de la sustancia gris cortical y de los
ncleos, basndose en el metabolismo y el consumo
del oxgeno (O2)5.
El metabolismo del tejido nervioso, se basa fundamentalmente en el consumo de la glucosa y el O2,
con destacada participacin de otras sustancias o
molculas como el calcio.
Cuando los estmulos externos e internos actan
sobre una o ms reas del encfalo, aumenta la actividad funcional-metablica de las neuronas y de la gla.
Hay un incremento local del flujo sanguneo, de la perfusin tisular y del consumo de la glucosa y el O26.
El O2 es transportado por la sangre hasta las clulas nerviosas en forma de oxihemoglobina (HbO2)
donde pierde el O2, convirtindose en desoxihemoglobina (Hb). La deoxihemoglobina es paramagntica
y es identificada en la RM. Acta como un contraste
natural, como ocurre en las hemorragias.
El metabolismo del tejido nervioso es complejo y
poco conocido. En la respuesta temprana (primeros
segundos), hay una leve cada del contenido de O2 en
el rea estudiada, seguida de un brusco incremento
en la respuesta tarda. Se debe a que primero aumenta la actividad metablica y recin despus se produce un aumento del flujo vascular y del consumo de O2.
El consumo de la glucosa se estudia con PET y un
trazador exgeno inyectable por va EV que es la
flor-18 deoxiglucosa (FDG).
El consumo de O2, que es un trazador endgeno,
se estudia por RMf mediante la tcnica BOLD (Blood
Oxygenation Level Dependent). Como su nombre
indica, explora la oxigenacin tisular. Es una tcnica ecoplanar que resalta la seal dependiente del
nivel de oxigenacin local (relacin entre el nivel de
oxihemoglobina y deoxihemoglobina). En pocas palabras, el parmetro estudiado es el metabolismo a
travs del consumo de O2.
Se requiere un flujo sanguneo adecuado. Las alteraciones vasculares que reducen o aumentan la perfusin sangunea del encfalo, interfieren en el metabolismo del O2 y de la glucosa. Un ejemplo son las
estenosis, que reducen la llegada del O2 (Fig. 1).
El encfalo de un adulto, necesita unos 60 cm3 de
sangre por cada 100 gramos de tejido. Esto representa el 15% de la sangre expulsada por el ventrculo izquierdo cardaco. En condiciones fisiolgicas, el
metabolismo de la sustancia gris -donde residen los
cuerpos neuronales- es tres a cuatro veces superior
al de la sustancia blanca, es decir que recibe esa

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mayor proporcin de sangre y que su consumo de

glucosa y O2 tambin es tres a cuatro veces superior.
Esto es vlido para la sustancia gris cortical y los
ncleos basales y troncales.
La medicina actual est lejos de comprender y
conocer totalmente la neuroanatoma, la neurofisiologa y las actividades psquicas y cognoscitivas. Las
imgenes moleculares y en particular la FMF y el
PET, han abierto lneas promisorias de investigacin
para comprender estos fenmenos.
En la medicina clnica es tan importante conocer
el funcionamiento del encfalo, como su morfologa
en condiciones normales y patolgicas. La TC y la
RM han sido determinantes para el diagnstico morfolgico y ahora, junto con el PET, SPECT y otros
mtodos, nos permiten estudiar las alteraciones de
la funcin cerebral.
Tcnicas
En estado basal, las seales emitidas por la sangre
y el tejido nervioso no se diferencian sustancialmente.
En la sangre arterial predomina la oxihemoglobina que
tiene accin diamagntica. En realidad, tiene una accin magntica negativa mnima que se opone al campo magntico circundante y no causa alteraciones registrables en los equipos de RM de uso clnico.
Con el incremento del metabolismo celular, la oxihemoglobina sangunea pierde el oxgeno que pasa a
la clula y se convierte en deoxihemoglobina. sta tiene 2 electrones frricos impares en cada molcula y
una fuerte accin magntica que provoca heterogeneidad local en el campo magntico circundante, sumado a una cada del tiempo de relajacin tisular T2.
En otras palabras, la sangre pierde O2 y aumenta proporcionalmente el hierro libre, adquiriendo propiedades paramagnticas. El hierro en la hemoglobina circulante es un elemento que produce susceptibilidad magntica, induciendo un acortamiento de
la seal T2* y acta como un contraste intravascular natural. Se encuentra en todos los tejidos y es un
indicador local de la activacin funcional.
Utilizando tcnicas eco gradientes (GRE) muy
susceptibles a los cambios locales del campo magntico, se demuestran las reas activadas del encfalo,
por su mayor contenido de deoxihemoglobina. El
mapa funcional del encfalo estimulado se superpone al mapa enceflico basal.
Los cambios son ms visibles en la corteza cerebral y cerebelosa que en los ncleos basales, probablemente debido a que el H del LCR y de la sangre
de los vasos circundantes a la superficie enceflica,
emiten una seal que contrasta con la emitida por
la sangre desoxigenada y frrica. An en estas cir-

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cunstancias favorables, los cambios locales del campo magntico son muy bajos: del orden del 1% con
equipos de 1,5 Tesla y de aproximadamente el doble
con equipos de 3 Tesla.
Las dificultades que debe sortear la RMf son los
movimientos del paciente, los ruidos y la correlacin
entre la anatoma funcional y morfolgica.
Las tcnicas GRE son sensibles a los movimientos de la cabeza del paciente, causando artefactos
que interfieren con la calidad de las imgenes. Para
no mover la cabeza tambin se requiere inmovilidad
en el resto del cuerpo.
La activacin de las reas estudiadas en cada
caso, se obtiene mediante estmulos especficos o paradigmas.
Los sonidos y dems estmulos ajenos a los paradigmas interfieren y causan errores. Ello obliga al
uso de equipos y tcnicas especiales.
Las imgenes funcionales de la secuencia BOLD,
tienen baja resolucin anatmica, debiendo ser superpuestas a los correspondientes cortes anatmicos de RM y a las reconstrucciones tridimensionales
de la superficie cerebral. Se construye una imagen
nica, morfolgica y funcional. A este proceso se lo
llama fusin de imgenes o co-registracin.
El rea activada se representa mediante colores.
El color y su grado de intensidad asignado a cada
pxel de la matriz, dependen del nivel de actividad
funcional o sea del grado de incremento del metabo-

207

lismo y de la cantidad de O2 consumido durante el

estmulo (monto de la oxihemoglobina transformada en deoxihemoglobina).
Es conveniente registrar la totalidad del encfalo
para estudiar ambos lados, ya que muchas actividades nerviosas tienen expresin en ambos hemisferios cerebrales.
Paradigmas
En la RMf, los centros corticales motores y sensitivos se activan mediante estmulos tctiles, motores, auditivos, visuales, olfatorios, dolorosos, psquicos y cognoscitivos que varan de acuerdo con la respuesta esperada7.
Los estmulos deben ser bien tolerados y adecuarse a las caractersticas del paciente (ritmo y frecuencia). Con frecuencia deben ser adaptados para cada
caso, de acuerdo a la funcin que se desea investigar.
Para el estudio de las conductas squicas y cognoscitivas, la creacin de los paradigmas requiere
de la actividad creativa de un equipo de profesionales incluyendo imagenlogos, neurocirujanos, neurlogos, neurofisilogos, psiquiatras, psicopedagogos
y fonoaudilogos8,43,44.
Debido a sus caractersticas especficas y con frecuencia nicas, los estmulos enceflicos utilizados en
RMf reciben la denominacin de paradigmas (Fig. 1).

Fig. 1. Equipamiento y pasos en la realizacin de exmenes de RMf. A. Equipo de RM de alto campo. B. Equipo para
generacin de estmulos y anlisis de imgenes funcionales y corregistracin anatmica. C. Ejemplos de estmulos visuales. D. Imagen de RM anatmica. E. Imagen BOLD funcional. F. Imgenes de fusion antomo-funcional

208

IMGENES MOLECULARES

Paradigmas motores. Aplicaciones de la

RMf motora
Los paradigmas que examinan reas motoras del
encfalo como la prerolndica, son sencillos y consisten en movimientos de los dedos incluyendo oposiciones de cada uno con el pulgar, la extensin y
flexin de las manos y pies, la apertura y cierre de la
mano, movimientos de los labios y la lengua, etc.
Por lo general, la RMf motora se utiliza para activar los centros nerviosos sensitivos y motores cercanos a lesiones patolgicas del encfalo particularmente tumores y malformaciones vasculares con
el objeto de planificar la ciruga y radiociruga y establecer la morbilidad probable (Fig. 2).

REV. ARGENT. RADIOL.

Los estmulos auditivos son biaurales y monoaurales. Normalmente los estmulos biaurales, como
por ejemplo la msica, activan los centros nerviosos
en forma bilateral, mientras que los monoaurales
activan ms el ncleo coclear ipsilateral y en forma
contralateral el colculo inferior, cuerpo geniculado
y la corteza cerebral (Fig. 3).

Fig. 3. RMf con activacin de la corteza auditiva bilateral.

Fig. 2. Reconstruccin tridimensional anatmica y funcional donde se observa un tumor (verde) y su relacin con
las reas funcionales motoras.

Paradigmas auditivos. Aplicaciones de la

RMf auditiva
Son paradigmas complejos y necesitan ser creados, organizados y emitidos mediante un equipamiento adicional dotado de audfonos que trasmiten
los sonidos y evitan el pasaje de otros sonidos (ruidos) que interfieren en el estudio7.
Se examina la va auditiva por lado, desde el tronco
cerebral hasta la corteza gris de los lbulos temporal y
parietal. Con RMf, los centros del tronco pertenecientes a la va auditiva visibles por su tamao, son el coclear, el colculo inferior (tubrculo cuadrigeminal inferior) y el cuerpo geniculado interno. En la corteza
temporal se estudia el rea del giro de Heschl.

Esto indica que en una situacin normal, los sonidos monoaurales aplicados en uno de los odos cruzan al lado opuesto en un nivel inferior al colculo
inferior y al cuerpo geniculado interno.
En los sordos unilaterales, el comportamiento es
el mismo cuando se estimula el odo activo.
La RMf auditiva se usa en las alteraciones de la
audicin y en los acfenos. Los acfenos son la percepcin de sonidos sin estmulos externos. Son frecuentes y es muy comn que individuos normales
espordicamente los posean. Cuando son intensos y
repetitivos son molestos y deben ser tratados. Con
frecuencia se asocian con una disminucin de la audicin. Los estmulos externos disminuyen los acfenos. La RMf aparece como el nico mtodo capaz
de objetivar la presencia de acfenos en la actualidad. Esto puede ser til para identificar simulaciones y respuesta al tratamiento.
Comienzan a desarrollarse tcnicas para el estudio de la va auditiva previo al implante coclear. El
estmulo auditivo debe aplicarse en la cclea, mediante la introduccin de un electrodo.

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DR. F. ELETA ET AL

Paradigmas visuales. Aplicaciones de la

RMf visual
Se utiliza un equipamiento adicional con un casco plstico que cuenta con una pequea pantalla que
se ubica delante de los ojos. En ella se emiten proyecciones visuales al paciente durante el examen de
RM. Se estudia la va visual hasta la corteza de los
lbulos occipitales.
Paradigmas psquicos y cognoscitivos.
Aplicaciones de la RMf psquica y cognoscitiva
Todos los paradigmas estimulan en grado variable la actividad cognoscitiva. Los destinados a las
evaluaciones psiquitricas, de la comprensin y el
aprendizaje, del lenguaje, la memoria, las conductas sexuales, la exploracin del sueo, etc., deben
ser especficos para cada paciente segn sus antecedentes y cuadro clnico, cultura, edad, nacionalidad,
comportamiento, sexo, etc.
La RMf psquica y cognoscitiva tiene un amplio
campo de investigacin y mltiples aplicaciones clnicas que estn en plena expansin (Fig. 4).

209

TOMOGRAFA POR EMISIN DE

POSITRONES
Introduccin
Explora procesos moleculares mediante el uso de
radiofrmacos que emiten positrones, como la flor
-18 deoxiglucosa (FDG)1,2,9. Es un procedimiento conocido desde los aos 70 y usado en la investigacin
bsica. A partir del ao 2000 el equipamiento se torn accesible para la prctica clnica.
El PET ha demostrado una gran sensibilidad y
especificidad en el diagnstico de diversas enfermedades. Es cada vez ms usado en oncologa, neurologa, psiquiatra, cardiologa y otros campos10.
La sensibilidad promedio del PET con FDG en
las aplicaciones oncolgicas es de un 85% con una
especificidad del 85% a 90%. En el 40% de los pacientes examinados con PET FDG se producen cambios en el criterio teraputico10,45.
En la enfermedad de Alzheimer la sensibilidad
diagnstica del PET- FDG es del 93% y la especificidad del 80%.
Radioistopos emisores de positrones
y radiofrmacos
Los positrones son partculas subatmicas similares al electrn pero de carga positiva, originados
en el interior del ncleo de ciertos radioistopos fabricados mediante un ciclotrn que es un equipo acelerador de partculas.
Los radioistopos unidos a molculas portadoras
constituyen radiofrmacos. Luego de inyectados en
el organismo por va EV, estas molculas cargadas
son rastreadas por los detectores fotosensibles del
equipo PET.
El radioistopo ms empleado en el PET es el flor
18 con el cual se marca la glucosa, molcula que participa en el metabolismo de numerosos tejidos normales y patolgicos.
Adems del flor 18, tambin se pueden producir
otros istopos emisores de positrones como el nitrgeno 13 (N-13), el oxgeno 15 (O-15) y el carbono 11
(C-11), que tienen una vida media ms corta que la
FDG y ello dificulta su manejo y aplicacin clnica.
Aniquilacin y deteccin coincidente.
Tecnologa PET

Fig. 4. RMf con estimulacin de reas del lenguaje para el

planeamiento prequirrgico de un tumor temporal posterior izquierdo.

Dentro del organismo, los positrones emitidos por

el radioistopo chocan con los electrones libres de carga negativa producindose una reaccin de aniquilacin. Como resultado, la masa de ambas partculas se

210

IMGENES MOLECULARES

convierte en otra forma de energa, originndose dos

fotones (rayos gamma) que se proyectan en direcciones opuestas, separadas por 180 grados.
Los equipos PET emplean como detectores a mltiples cristales de centelleo dispuestos en forma de
anillo alrededor del paciente y registran casi simultneamente ambos fotones. Esto se denomina deteccin coincidente o fenmeno de coincidencia.
Al ser estimulados por los fotones de rayos gamma, los cristales de centello emiten luz que es amplificada por fotomultiplicadores y luego transformada
en energa elctrica, cuya intensidad es proporcional a la fuente emisora de positrones o sea a la cantidad de FDG captada en los tejidos. Esta informacin es procesada mediante programas especficos
de computacin que la transforman en dgitos y la
proyectan en una matriz numrica formada por numerosos cuadraditos (cubos si se considera la profundidad) cada uno de los cuales se denomina pxel.
El sistema fsico y matemtico utilizado es similar
al aplicado en los equipos de TC y RM.
De acuerdo con el valor numrico y con escalas
predeterminadas, se asigna a cada pxel un color de
intensidad variable o un tono de una escala blancagris-negra. Se ha producido una transformacin digital- analgica y se ha originado una imagen tomogrfica del organismo de acuerdo a la distribucin
de FDG en los tejidos normales y patolgicos.
Por ltimo, las imgenes son registradas en pelculas y papel o archivadas electrnicamente.
Con el objeto de incrementar la resolucin anatmica del procedimiento, mediante un equipamiento
y programas especficos se fusionan las imgenes tomogrficas del PET con cortes de TC y RM de los
mismos planos. Esta tcnica ha demostrado una gran
utilidad diagnstica.
Los resultados de los exmenes PET y sus fusiones con TC y RM se interpretan visualmente. Las
imgenes muestran los tejidos normales y patolgicos segn la captacin de FDG. Es otro mtodo donde se crea una nica imagen que contiene informacin morfolgica y funcional.
La informacin cuantitativa se obtiene mediante
un valor SUV (Standarized Uptake Value) que expresa la acumulacin de FDG en un rea determinada, respecto de la dosis inyectada y el peso corporal del paciente. Por ejemplo un ndulo pulmonar
con SUV superior a 2,4, tiene alta captacin y probablemente es maligno.
Mediante cmaras gamma de doble cabezal (cmaras de coincidencia) tambin se detecta el fenmeno de coincidencia pero los resultados operativos
y clnicos tienen menor sensibilidad y especificidad
que los obtenidos con el PET (Fig.5).

REV. ARGENT. RADIOL.

Fig. 5. PET esquema del proceso de aniquilacin

Metabolismo de la flor-18 deoxiglucosa

La sntesis de FDG fue un paso trascendental
para el uso clnico del PET.
Las clulas tumorales consumen ms glucosa que
las clulas normales por dos mecanismos. Uno es el
aumento de las protenas transportadoras de la glucosa en la membrana celular (GLUT 1 y GLUT 2). El
otro es el aumento de la enzima hexoquinasa que fosforila la glucosa y la transforma en FDG-6-osfato que
no sigue la ruta metablica de la glucosa normal por lo
que se acumula en el interior de la clula, marcndola.
Debido a su contenido de glucosa la FDG es generosamente captada por las clulas cancerosas de los
tumores primarios y de sus metstasis, si bien la
captacin vara con el tipo de tumor. La mayor captacin se asocia con un mayor nmero de clulas
neoplsicas viables, con una elevada actividad me-

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DR. F. ELETA ET AL

tablica y con una alta expresin del transportador

GLUT en la membrana celular.
Por ejemplo, el carcinoma pulmonar tiene ms
receptores GLUT 1 por lo que es fcilmente detectable con el PET-FDG mientras que en el carcinoma
renal sucede lo contrario.
En general los tumores ms agresivos y de rpido crecimiento tienen mayor captacin y los menos
agresivos y de lento crecimiento tienen menor captacin o es ausente, lo que tambin ocurre en las
reas de necrosis, hemorragia y fibrosis del tumor,
muchas veces debidas al tratamiento oncolgico.
La FDG llega a los tejidos por va sangunea por
lo tanto un factor de alta incidencia es el grado de
irrigacin y angiognesis tumoral, que indican la avidez metablica tisular.
Ventajas y limitaciones del PET-FDG
Las modificaciones morfolgicas no siempre indican
la presencia de una neoplasia, a veces corresponden a
variantes anatmicas, inflamaciones, fibrosis postquirrgicas y postradioterpicas u otras enfermedades.
Por esta razn las imgenes anatmicas deben
completarse con los estudios funcionales, con la citologa e histologa y sus marcadores celulares, el laboratorio y desde ya la clnica.
El PET-FDG es muy sensible para el diagnstico de
los tumores primarios, las metstasis y las recidivas.
Aporta informacin de gran importancia para establecer el estadio tumoral y tomar las conductas adecuadas,
evita cirugas innecesarias y quimioterapias poco efectivas, y permite evaluar el resultado del tratamiento.
Como todos los mtodos el PET tiene limitaciones. Unas se vinculan con el metabolismo tisular y
otras con el tamao de la lesin que debe ser superior a los 5 mm para ser visible.
Tumores de baja actividad metablica (con escaso
consumo de glucosa) como el tumor carcinoide y el
carcinoma de rin tienen baja captacin de la FDG.
Las metstasis milimtricas pulmonares subpleurales, cerebrales y retroperitoneales, pueden estar
por debajo del nivel de resolucin del PET y continan siendo diagnosticadas por la TC de trax y la
RM con contraste.
La FDG no es un marcador especfico para el cncer. La glucosa es captada por tejidos y rganos normales como el encfalo, el corazn, el tubo digestivo y
los msculos; es eliminada por los riones y acumulada en la vejiga, y es captada por procesos infecciosos inespecficos y especficos, como la tuberculosis,
las micosis, la sarcoidosis as como por cambios inflamatorios post actnicos. Son todos factores que reducen la especificidad del diagnstico y simultneamente

211

abren otras indicaciones para el procedimiento. En

todos estos casos las fusiones con TC y RM son de
gran utilidad para el diagnstico diferencial.
Indicaciones en las enfermedades neoplsicas
La gran mayora de los tumores tienen alto consumo de glucosa y son FDG positivos. Las indicaciones oncolgicas del PET son las siguientes:

Ndulo pulmonar solitario

Cncer de pulmn
Cncer de colon
Linfoma
Melanoma
Cncer de cabeza y cuello
Cncer de esfago y estmago
Cncer de mama
Tumores cerebrales
Metstasis de origen desconocido
Sndromes paraneoplsicos
Otros: Cncer de pncreas, testculo, ovario,
tiroides y tumores musculoesquelticos

Cada tipo de tumor merece un comentario particular. El PET brinda informacin que aporta al diagnstico precoz, a la estadificacin y al control del tratamiento de los tumores10,45-57 (Fig. 6).

Fig. 6. PET de trax y abdomen que muestra captacin

de FDG en metstasis de retroperitoneo y mediastino en
un paciente portador de seminoma testicular.

212

IMGENES MOLECULARES

Indicaciones en las enfermedades no neoplsicas

Son la epilepsia, el diagnstico de la enfermedad de
Alzheimer y de otras demencias, el examen de enfermedades metablicas del sistema nervioso, la investigacin
de trastornos psquicos y cognoscitivos, la viabilidad
miocrdica y las alteraciones metablicas del miocardio, y la deteccin de los focos infecciosos ocultos58.
En ciertas epilepsias la RM y la TC muestran malformaciones congnitas y enfermedades adquiridas,
pero en muchos casos las imgenes morfolgicas son
normales. En las epilepsias refractarias al tratamiento mdico el PET-FDG muestra reas temporales y
frontales hipometablicas (glucosa) particularmente cuando el examen se realiza en la fase interictal.
Hay trabajos que indican el beneficio del tratamiento quirrgico en los pacientes con un rea temporal
hipometablica unilateral. La fusin de las imgenes

REV. ARGENT. RADIOL.

PET - FDG se realiza con la RM59,60.

Las demencias se asocian con cambios degenerativos en el tejido nervioso central, como ocurre en
las enfermedades de Alzheimer, Pick, Parkinson y
Huntington, en la insuficiencia cerebrovascular y en
las secuelas postraumticas.
En la enfermedad de Alzheimer los cambios metablicos preceden varios aos a los cambios morfolgicos. El PET- FDG muestra hipometabolismo de
la glucosa en la corteza de las reas asociativas, particularmente en las regiones parietotemporales bilaterales. Hay una clara correlacin entre el grado
de hipometabolismo y la severidad del trastorno cognoscitivo. De manera caractersticas las reas primarias motoras y sensitivas frontales, y la corteza
visual occipital estn respetadas y su metabolismo
es normal. Tampoco estn involucrados los ncleos
basales, el tronco cerebral y el cerebelo61 (Fig. 7).

Fig. 7. PET paciente epilptico. Hipometabolismo bitemporal.

VOL 68, 2004

DR. F. ELETA ET AL

La aparicin de medicamentos promisorios para

el tratamiento de la neurodegeneracin producida
en el Alzheimer ha reavivado el inters por el diagnstico temprano. El PET aporta el diagnstico precoz, diferencia el Alzheimer de la prdida benigna
de la memoria y de otras demencias y alteraciones
psquicas, y participa en establecer el pronstico de
acuerdo al grado y a la extensin del hipometabolismo de la glucosa.
En el corazn, el restablecimiento de la circulacin sangunea de un rea infartada del miocardio
por stent endovascular y por ciruga requiere el conocimiento preciso de la viabilidad miocrdica o sea
establecer el pronstico de recuperar la motilidad mediante la revascularizacin. En la actualidad el diagnstico de la viabilidad se realiza por SPECT con
Talio - 201, que tiene ciertas limitaciones. El PETFDG tiene mayor sensibilidad y especificidad, si bien
su costo es significativamente mayor. Las reas miocrdicas viables mantienen su metabolismo de la
glucosa y las inviables lo pierden (Fig. 8).

213

posible realizar mltiples fusiones: PET-TC -RM49,62.

Las ventajas de las fusiones son significativas. Se
reducen los errores de interpretacin, se obtiene una
mayor precisin en la localizacin anatmica de las lesiones y se facilita la planificacin teraputica (Fig. 9).

Fig. 9. PET y fusin con TC: ndulo pulmonar tumoral

hipermetablico.

TOMOGRAFA POR EMISIN DE

FOTONES SIMPLES
El SPECT constituy un gran progreso con respecto a la gamma cmara convencional y tiene un
amplio uso en la medicina nuclear.
Aporta imgenes tomogrficas basadas en la captacin tisular de diversos radiofrmacos, como el
galio y tecnecio11.
El equipo cuenta con un sistema rotatorio en forma de anillo donde se encuentran dos o ms cabezales de gamma cmara cuyos detectores registran los
fotones simples emitidos por los radiofrmacos.
Las indicaciones clnicas del SPECT son numerosas, mencionaremos el estudio de la isquemia y la
viabilidad miocrdica, la perfusin sangunea en pulmn, rin y otros rganos; el esqueleto y las articulaciones en tumores e infecciones12,13.
Las principales ventajas del SPECT son la alta
sensibilidad y el costo relativamente bajo, y sus principales desventajas son la baja especificidad y la escasa resolucin anatmica (Fig. 10).

Fig. 9. PET para evaluacin de la viabilidad miocrdica.

Otras indicaciones del PET -FDG son los focos

infecciosos ocultos en pacientes febriles y en los postoperatorios.
Fusin de las imgenes
Consiste en la superposicin de las matrices digitales de un mismo sector anatmico, obtenidas por
distintos mtodos. Las imgenes son cortes tomogrficos, reconstrucciones bidimensionales y tridimensionales10.
Las imgenes del PET generalmente se superponen con las provenientes de la TC y en el caso del encfalo y de las regiones seas y articulares con la RM. Es

Fig. 10. SPECT de cerebro con tumor fronto-temporal derecho

214

IMGENES MOLECULARES

IMAGEN PTICA
Introduccin
El uso de la luz como energa exploradora para el
diagnstico y el tratamiento mdico es ancestral. La
semiologa clnica y las exploraciones quirrgicas
utilizan la luz, los rayos solares han sido indicados
para la prevencin y el tratamiento de diversas enfermedades, el estudio de las clulas mediante la
microscopa con luz se practica en la histologa y citologa1.
Desde los aos 90 se investiga una nueva forma
de diagnstico mediante luz en los tejidos vivos, denominada imagen ptica. Consiste en el uso de los
fotones de diversos haces de luces para la identificacin de la anatoma y sobre todo la funcin tisular
normal y patolgica, a nivel molecular.
Las investigaciones abarcan la tecnologa por imgenes y las drogas marcadoras o trazadoras endgenas y exgenas. Se realiza in vitro e in vivo, en este
caso en animales pequeos (ratones). Hay escasas
experiencias con humanos.
La imagen ptica ha progresado considerablemente por los avances logrados en la emisin de los espectros luminosos, en los nuevos detectores ms sensibles y en la fabricacin de fluorocromos ms efectivos y especficos para los diversos tejidos.
Hasta el momento la imagen ptica es utilizada
para el diagnstico de las enfermedades que producen lesiones de superficie, en piel y mucosas ,stas
ltimas se estudian por va endoscpica. Las principales indicaciones de la imagen ptica son los tumores y las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea.
Mecanismo de accin
Al ser expuestos a los fotones de la luz exploradora, los tejidos generan fluorescencia que vara segn
las caractersticas tisulares. La fluorescencia se visualiza en forma directa y se registra mediante fotografas y tomografas.
Una gran limitacin de la imagen ptica es la escasa penetracin tisular de la luz. Los haces infrarrojos y ultravioletas tienen ventajas sobre los restantes espectros luminosos. An as la penetrabilidad es escasa, del orden de los milmetros, si bien se
espera que alcance centmetros.
Cuando un haz de luz ingresa en un tejido produce tres fenmenos que son la absorcin, la dispersin y la reflexin de los fotones que lo componen.
Los tres fenmenos inciden en la reduccin de la ventana diagnstica o grado de penetrabilidad del haz

REV. ARGENT. RADIOL.

de luz. Estos fenmenos pueden ser cuantificados,

ejemplo de ello son los coeficientes de absorcin y de
dispersin tisular4.
En la luz infrarroja la absorcin tisular depende
principalmente del componente acuoso, hemoglobnico y mioglobnico de los tejidos, y estos varan segn el grado de vascularizacin y perfusin. La dispersin depende de los saltos refractarios que son el
resultado de la arquitectura tisular y de la composicin intracelular como la densidad en mitocondrias
y otras molculas.
La fluorescencia es una propiedad natural de los
tejidos orgnicos (autofluorescencia). Los tejidos contienen pequeas cantidades de sustancias que absorben la luz y subsecuentemente emiten una luz de
mayor longitud de onda, llamada fluorescencia. Las
sustancias fluorescentes naturales son la nicotinamida, las flavinas, el colgeno y la elastina. Las enfermedades causan cambios en la concentracin de
estas sustancias y ello modifica las propiedades fluorescentes de los tejidos.
En los aos 80 se investig la espectroscopia fluorescente inducida por el lser en los tejidos tumorales. stos varan su espectro de fluorescencia segn
la aplicacin de diferentes longitudes de ondas lser. Bajo estas condiciones ,por ejemplo el cncer de
vejiga presenta una menor fluorescencia que los tejidos normales.
Marcadores endgenos y exgenos. Sustancias
de contraste
Para obtener una mayor fluorescencia tisular se
investigan diversas drogas vinculadas con los mtodos usados en las imgenes pticas.
Idealmente, los contrastes fluorescentes (fluorocromos) deben generar una fuerte seal, tener un
alto coeficiente de extincin, una baja toxicidad y una
marcada especificidad para diferenciar los tejidos
normales y patolgicos.
Se investigaron las protoporfirinas IX que son un
tipo de porfirinas que se acumulan en los tejidos premalignos y malignos tempranos, y tienen propiedades fluorescentes. Un precursor endgeno de las
protoporfirinas es el cido 5-aminolevulnico, cuyo
uso incrementa la fluorescencia de los tejidos tumorales y ha sido probado exitosamente en el diagnstico endoscpico de la enfermedad de Barret en el
esfago y de las displasias de la mucosa en la colitis
ulcerosa.
Las tinturas de cianina son promisorios contrastes pticos, particularmente la indocianina
verde.
Se usaron protenas fluorescentes para el mar-

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DR. F. ELETA ET AL

cado de genes y su demostracin por imagen ptica.

Recientemente se ha trabajado con sustancias
proteicas no fluorescentes que se tornan fluorescentes por la accin de las proteasas presentes en los
tejidos cancerosos y en otros tejidos.
Las investigaciones son numerosas, tienen orientaciones muy diversas y se encaminan hacia el descubrimiento de contrastes tumorales especficos para
los diversos tumores y para ciertas enfermedades no
tumorales. En oncologa deben alcanzarse nuevos
conocimientos de la fisiopatologa y de la bioqumica
tumoral 42 .
Equipamiento
Este debe demostrar, cuantificar y registrar los
fotones fluorescentes emitidos por los tejidos normales y patolgicos, in vivo.
El mtodo y equipamiento ms sencillo es la imagen ptica reflectante donde una fuente de luz incide
en la superficie orgnica causando fluorescencia que
es registrada por una cmara de alta sensibilidad.
Con la tcnica de la imagen ptica multiespectral es posible discriminar los fluorocromos.
Se cuenta con endoscopios y laparoscopios dotados de fibras pticas para detectar los fluorocromos.
Estn en desarrollo equipos de uso manual, del
estilo de los ecgrafos, para el estudio de la fluorescencia en la superficie corporal.
Hay equipos de imagen ptica diseados como tomgrafos computados, con detectores sensibles a los
fotones fluorescentes tisulares. Se utilizan en pequeos animales y pueden reproducirse en escala para
seres humanos. Proveen cortes tomogrficos y reconstrucciones tridimensionales del organismo, donde se
destacan las zonas fluorescentes.
Se avanza en la construccin de equipos hbridos
o de fusin entre las imgenes pticas y las provistas por la tomografa computada y la resonancia magntica.

215

ESPECTROMETRA POR
RESONANCIA MAGNTICA
Es un anlisis o mapa metablico o qumico de
un rea orgnica especfica, realizado con tcnicas
de RM. Se efecta una corrida qumica que provee
una medicin cuantitativa y una localizacin regional de las sustancias o metabolitos contenidos en el
rea examinada14,15.
Podra hablarse de una biopsia espectromtrica
pero la sensibilidad y la seguridad del mtodo se encuentra por debajo de la biopsia histopatolgica. Las
diferencias entre los tejidos normales y patolgicos,
y entre las diversas patologas, no siempre son significativas16-21.
Los metabolitos actan como marcadores (trazadores) endgenos, que caracterizan los tejidos normales y patolgicos22-24,63 (Fig. 11).

Aplicaciones clnicas
Hasta el momento son escasas y limitadas a ciertas enfermedades oncolgicas de la piel y de las mucosas y enfermedades autoinmunes.
Las imgenes pticas constituyen un gran objetivo dentro de las imgenes moleculares, aplicables
para el diagnstico, tratamiento inclusive intraoperatorio y control evolutivo de numerosas enfermedades. Ser un recurso de gran valor para la oncologa diagnstica y para establecer previo al tratamiento las drogas ms eficaces para cada paciente.

Fig. 11. Espectrometria por RM para control del lecho quirrgico de un tumor.

216

IMGENES MOLECULARES

REV. ARGENT. RADIOL.

Trazado e imagen espectromtrica

La RMe provee un trazado y una imagen o
mapa.
El trazado se proyecta en un sistema de coordenadas y est formado por una curva compuesta
por picos, cada uno de los cuales representa una
sustancia o metabolito. En la lnea horizontal los
metabolitos se encuentran distribuidos de acuerdo con su posicin en la corrida qumica cuantificado en partes por milln (PPM) y en la vertical
cada pico alcanza la altura correspondiente con su
cantidad.
La imagen espectroscpica tiene una baja resolucin anatmica, por lo que debe ser superpuesta
a imgenes anatmicas con cortes de RM del encfalo que representan el rea examinada. Algo similar a lo que ocurre en la RMf.
Hay dos tcnicas en la RMe, la monovxel y la
multivxel. La primera permite el anlisis de los
metabolitos en el volumen de tejido elegido. Se realiza la curva espectroscpica de un cubo con una
localizacin nica. La segunda es denominada
imagen espectroscpica o mapa metablico ya que
muestra los metabolitos correspondientes a una
seccin cerebral ms extensa congruente con la representacin anatmica enceflica (por Ej. a un
corte axial). Es ms sensible que la anterior ya que
es la suma de mltiples curvas monovxel y tiene
valor comparativo.
Aplicaciones clnicas
La aceptacin clnica de la RMe se debe a la
posibilidad de demostrar cuadros metablicos caractersticos en diversas enfermedades, que permiten un diagnstico relativamente seguro. Sin
embargo deben producirse progresos en la tecnologa, en el mtodo, y en el conocimiento de los
metabolitos tisulares normales y patolgicos.
En el encfalo, que es el rgano ms estudiado,
hay una amplia experiencia clnica en el diagnstico de los tumores y las isquemias, y en menor
grado de otras enfermedades como las demencias
y convulsiones.
Otros rganos donde la RMe ha demostrado ser
exitosa son la prstata, para el diagnstico de los
tumores y de las recidivas post tratamiento, y el
msculo para el diagnstico de las miopatas difusas (Fig. 12).
Hay investigaciones sobre la utilidad clnica
del mtodo en otros rganos como el hgado y la
mama.

Fig. 12. Imagen espectroscpica por RM con aumento de

Colina y descenso de Naa en una recidiva de glioma cerebral.

Resonancia magntica
espectromtrica del encfalo
Las sustancias o metabolitos estudiados son numerosos. Los ms importantes son el N-acetil-aspartato (NAA), creatina (Cr), colina (Cho), cido lctico
o lactato (Lac), fosfocreatina (PCr), alanina (Ala), glutamina (Gln) y glutamato (Glu), trimetilcolina, mioinositol y lpidos . Se estudian adems la glucosa
(Glc), taurina (Tau), glicina (Gly), grupos trimetilamonio (TMA), cido gama-aminobutrico (GABA) y
otras.
Los grupos N-acetilmetilos y en particular el NAA
se encuentran en las neuronas. El NAA es un fuerte
marcador o trazador neuronal. Su descenso indica
prdida de neuronas, lo que ocurre en los infartos y
en la mayora de los tumores enceflicos (gliomas), y
su aumento indica proliferacin neuronal como puede verse en los tumores neuronales como los neuroectodrmicos primitivos (TNEP). En las demencias
causadas por hipoflujo vascular crnico hay disminucin del NAA debido a la necrosis degenerativa de
los cuerpos y axones neuronales. Tambin se ha registrado cada de la NAA en ciertos cuadros convulsivos. Adems se ha visto incremento de la masa
neuronal en forma experimental en el tratamiento
exitoso de algunas patologas, como ciertos cuadros
depresivos.
La Cho es un marcador de proliferacin tisular
glial y de lesin de la membrana celular. Aumenta
en los tumores gliales (y de otras estirpes celulares).
En las demencias por deficiencia vascular hay aumento de la Cho que se debera a la degradacin de
la mielina por la hipoxia tisular crnica.
El Lac se asocia con gluclisis anaerbica y mar-

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DR. F. ELETA ET AL

ca la necrosis celular. Aumenta en los infartos, abscesos y necrosis tumorales espontneas o secundarias a radioterapia.
La Ala se encuentra en los meningiomas.
En la esquizofrenia hay aumento de los fosfolpidos.
De acuerdo con lo descrito, en los infartos cerebrales cae el NAA y aumenta el Lac, y no se producen cambios en la Cho y Cr.
En los tumores neuronales aumenta el NAA y la
Cho, y no se modifica la Cr.
En los gliomas cae significativamente el NAA y
aumentan la Cho y el Lac . El mioinositol se eleva en
los gliomas de bajo grado de malignidad y cae en los
de alto grado.
En los meningiomas aumenta la Ala.
En los abscesos, en la radionecrosis y en las necrosis tumorales aumenta el Lac. y no se modifican
los restantes metabolitos.
La RMe constituye uno de los captulos ms promisorios de las imgenes moleculares del encfalo,
con crecientes aplicaciones clnicas y un amplio futuro para la investigacin.

217

un edema citotxico acumulndose agua en el espacio intracelular por pasaje del agua desde el espacio
extracelular debido al cese de funcionamiento de la
bomba Na/K y a la prdida de ATP. Las imgenes
basadas en la difusin acuosa permiten diferenciar
el tiempo o edad del infarto (Fig. 13). Se estudia la
difusin alta, media y baja.

IMGENES POR DIFUSIN TISULAR

La imagen por difusin tisular (DWI: Difusin
Weight Imaging) o simplemente difusin tisular es
una tcnica de RM que construye las imgenes en
base a la difusin o movimiento microscpico del agua
de los tejidos fundamentalmente a travs de las membranas celulares25.
En otras palabras, los tejidos son examinados por
el movimiento o difusin de sus protones acuosos,
que actan como trazadores endgenos.
Se realiza el estudio de la difusin con diferentes
coeficientes. Este factor puede modificarse en las
secuencias de RM. Se han establecido tres categoras de anlisis de acuerdo a este coeficiente que son
la difusin alta, media y baja.
El movimiento del agua tisular depende de varios factores como la permeabilidad de la membrana
celular y las sustancias o molculas que componen
el citoplasma y el intersticio.
Los tejidos patolgicos con restriccin de la difusin acuosa pierden su seal normal y se tornan hiperintensos, visualizndose de un color blanco brillante, bien diferentes de los tejidos normales que
cuentan con mayor difusin protnica. La mayor
aplicacin clnica del mtodo, hasta el momento es
el diagnstico precoz de la isquemia. Tambin puede
utilizarse en tumores, abscesos y otras patologas del
encfalo, y de la mdula sea26-28.
En el proceso inicial de la isquemia se produce

Fig. 13. Difusin alta por RM. Infarto silviano derecho

hiperagudo

En la etapa hiperaguda la seal del tejido isqumico

es intensa con tcnica de difusin alta, e isointensa
en la difusin media y baja. En la etapa aguda el
infarto es hiperintenso con difusin alta y media, e
isointenso con difusin baja. En la subaguda es hiperintenso con difusin media y baja, e isointenso
con la alta. Y en la etapa crnica el infarto es hiperintenso en la difusin baja e isointenso en las restantes29-31,64,65.
Con las tcnicas de difusin, los tumores enceflicos son hiperintensos y los abscesos son isointensos o hipointensos, posibilitando su diferenciacin66,67.
En la mdula sea y el hueso la difusin ha mostrado una gran sensibilidad y seguridad para diferenciar las fracturas vertebrales por metstasis, linfoma y mieloma, y las fracturas por rarefaccin sea,
particularmente de causa osteoportica. La mdula

218

IMGENES MOLECULARES

sea emite en los tumores una seal intensa y en las

fracturas no tumorales una seal isointensa.
Se investiga la utilidad de la tcnica en otros rganos como el rin.
COEFICIENTE APARENTE
DE DIFUSIN TISULAR
Es un clculo de la difusin del agua en los tejidos graficado en forma de mapa27. Se hace en base a
las secuencias de difusin tisular de las que hablamos anteriormente .
Las principales aplicaciones clnicas del ADC han
sido en el encfalo. Tambin se estudian la mdula
sea y el rin.
Estudiados con ADC los infartos cerebrales agudos son hipointensos, y con tcnica de difusin tisular alta son hiperintensos. Los infartos crnicos son
hiperintensos con ADC e hipointensos con difusin
alta (Fig. 14).

REV. ARGENT. RADIOL.

traste por el lecho capilar en un perodo o unidad de

tiempo. Se mide en ml /gramo de tejido / minuto e
indica el grado de vascularizacin tisular. Posibilita
conocer el estado de perfusin de un tejido con implicancias en el diagnstico, pronstico y tratamiento de la patologa vascular isqumica. En oncologa
se emplea actualmente para detectar angiognesis
tumoral que permite distinguir a las neoplasias de
fibrosis u otras alteraciones33,37,38.
Se lo llama tambin perfusin sangunea tisular
y flujo arterial tisular. Indica la irrigacin de un rgano o tejido, normal y patolgico.
La perfusin se investiga mediante TC y RM con
administracin EV de sustancia de contraste y en
forma dinmica. Se reconocen diversas tcnicas de
acuerdo al momento o fase del registro posterior a la
inyeccin del contraste. Tcnica bifsica con registros en las fases arterial y capilar o parenquimatosa. Tcnica trifsica donde se agrega un registro en
la fase venosa o portal. Y tcnica cuatrifsica cuando hay un ltimo registro tardo. Siempre se realizan registros previos a la inyeccin del contraste.
La perfusin tisular es muy til para el estudio
de los tumores y de otras patologas como las isquemias enceflicas y miocrdicas. Aporta informacin
diagnstica y pronstica39-41.
El PET, SPECT, RMf e IO tambin informan sobre la perfusin tisular y se encuentran en lnea de
investigacin, si bien ms volcadas a la angiognesis.
ANGIOGNESIS TISULAR

Fig. 14. ADC MAP: infarto silviano izquierdo de evolucin

aguda

Con ADC los tumores cerebrales son hiperintensos y

los abscesos hipointensos, lo que facilita el diagnstico diferencial32-34.
PERFUSIN TISULAR
Estudia la perfusin de los tejidos utilizando sustancias de contraste (iodo en TC y gadolinio en RM).
Es un procedimiento dinmico que requiere de programas y tcnicas especiales. Mide el pasaje del con-

Es la capacidad de los tejidos de formar nuevos

vasos. Es un proceso fisiolgico, presente en el feto y
en la reparacin tisular, y es tambin un proceso
patolgico presente en los tumores, las inflamaciones, la arteriosclerosis y otros tejidos patolgicos39.
De las imgenes que estudian la angiognesis tisular se espera una importante ayuda para el diagnstico, pronstico, plan teraputico y control evolutivo de las enfermedades que requieren una mayor
irrigacin vascular para progresar, y que la medicina pretende anular para curar.
Imgenes angiognicas en oncologa
La historia: En 1971 Judah Folkman inform sobre la dependencia de los tumores de su actividad
angiognica. En 1984 Michael Klagsbrun descubri
el primer factor angiognico tumoral. En 1989 se descubri el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor). En
1992 se fabric la primera droga antiangiognicas,
que dio origen a numerosas investigaciones.

VOL 68, 2004

DR. F. ELETA ET AL

El inters por el tema se encuentra ligado al descubrimiento de drogas anticancergenas con blanco
en la vascularizacin tumoral y en la angiognesis.
Son investigaciones que se encuentran aos por delante de la tecnologa por imgenes que hoy contamos. Los prximos 5 aos sern cruciales para definir las posibilidades de xito de esta lnea de trabajo
donde las industrias farmacutica y de equipamiento mdico han invertido hasta la fecha unos 4.000
millones de dlares.
Tumores como el de mama, prstata y pulmn,
de gran prevalencia, se encuentran bajo estudio.
La angiognesis es inducida por factores generados por el tumor, que adems inciden sobre los linfticos (accin linfangiognica).
Los tumores que exceden 150 a 200 micrones de
tamao, deben producir vasos (neovasos) para crecer y emitir metstasis. Por debajo de ese tamao se
irrigan a travs de vasos normales pertenecientes al
tejido husped.
Los vasos tumorales son inmaduros, forman redes muy laxas y estn cubiertos por endotelio. ste
tiene caractersticas similares al endotelio de los
vasos normales, pero est mechado por clulas tumorales, lo que facilita las metstasis, y tiene aberturas o fenestraciones que los hace altamente permeables a molculas de significativo tamao.
El neoendotelio de los vasos sanguneos y linfticos tumorales responde a varios factores generados
por el parnquima tumoral.
Los vasos y el parnquima de los tumores no estn separados por una barrera hemtica o hemtica-tisular, como ocurre con los vasos y los tejidos normales.
Las drogas antivasculares y antiangiognicas ganadoras o efectivas, debern ser creadas bajo estos
conocimientos y de ser posible administradas con una
previa demostracin de su efectividad, a travs de
las imgenes antiangiognicas.
Una de las lneas de investigacin son los contrastes o marcadores externos, con blanco en el endotelio de los neovasos tumorales. Podrn aplicarse
a los diversos mtodos de imgenes antiangiognicas (Fig. 15).
Son muchos los problemas a resolver. Los contrastes actuales, como el gadolinio, tienen bajo peso molecular y atraviesan fcilmente las fenestraciones del
endotelio vascular tumoral. Son tiles para estudiar
la perfusin tisular e indirectamente la angiognesis, pero abandonan con rapidez los vasos tumorales
reduciendo la informacin. Deben crearse contrastes macromoleculares, de un tamao superior a las
fenestraciones endoteliales.
La vascularizacin y la angiognesis de los tumo-

219

Fig. 15. Perfusin por RM. Ndulo hiperperfundido en una

recidiva tumoral, que traduce angiognesis. A. T1 con cte.
que muestra tincin en lecho operatorio de tumor cerebral. B. Mapa de perfusin tisular por RM: hipervascularizacin de la lesion (nodulo rojo) C. Curvas de perfusion
en la lesion (roja) y en rea control (verde)

res varan, inclusive en un mismo tipo celular y en

diferentes sectores de un mismo tumor. Esto explicara las respuestas tan variables ante los tratamientos con drogas inhibidoras de la formacin de neovasos o antiangiognicas.
Una de las limitaciones de las imgenes es mostrar en su totalidad el estado biolgico del tejido tumoral. Son signos inequvocos de retroceso y muerte
tumoral la reduccin del tamao, las imgenes necrticas, calcificadas y osificadas, y la disminucin
de la tincin con los contrastes. Pero el tejido tumoral residual puede reaccionar y crecer. Esa capacidad del tejido tumoral residual no es visible en las
imgenes.
Otra dificultad radica en que los diversos mtodos por imgenes que investigan mediante perfusin
y otras tcnicas la angiognesis, no tienen patrones
comparativos, deben ser creados.
Los tumores modifican su comportamiento vascular en forma espontnea y por accin de las drogas oncolgicas y antiangiognicas. Mediante el PET
se han encontrado tumores que aumentan el consumo de glucosa frente a una disminucin de la angiognesis.
Es probable que el tratamiento de los tumores
requiera la combinacin de drogas antiangiognicas
para una primera etapa, con el objeto de inhibir y
estabilizar el crecimiento tumoral o causar su necrosis, y de drogas quimioterpicas para terminar la
faena.
TRANSFERENCIA DE LA MAGNETIZACIN
POR RESONANCIA MAGNTICA
La transmisin o transferencia de la magnetizacin es una tcnica de RM que, en forma indirecta,
causa la presaturacin y la anulacin de la seal proveniente de los tomos de H que se encuentran unidos o fijos a macromolculas (de peso molecular muy

220

IMGENES MOLECULARES

elevado) que se encuentran en los tejidos normales,

mientras persiste la seal de los protones libres de
la sangre y de los tejidos patolgicos.
En las imgenes RMt ambos tejidos se diferencian con mayor facilidad.
Las aplicaciones clnicas principales de esta tcnica se encuentran en la angiorresonancia con reconstruccin tridimensional, y en diversas patologas
del encfalo35 (Fig. 16).

REV. ARGENT. RADIOL.

vo de las enfermedades se realizarn mediante las

imgenes morfolgicas y funcionales, la citologa e
histologa con sus marcadores celulares, y el laboratorio, todos ellos guiados por la clnica. En la etapa
preteraputica se obtendr el diagnstico de la enfermedad, su comportamiento molecular especfico y
su posible respuesta a las medicaciones alternativas,
para evitar lo innecesario e intil y realizar lo ms
efectivo2,3,42.
Bibliografa

Fig. 16. RM: ntese la mejor visualizacin del ndulo tumoral frontal izquierdo aplicando pulsos de transferencia
magntica. A. T1 con contraste. B. T1 con contraste y trasferencia magntica

EL FUTURO DE LAS IMGENES

MOLECULARES
El futuro es difcil de predecir, es ms fcil y seguro participar en su construccin.
El desarrollo de las imgenes moleculares se encuentra vinculado con la direccin y el grado de crecimiento de numerosas disciplinas como la biologa
mdica, la qumica, el descubrimiento de trazadores y drogas teraputicas, el avance de las actuales
imgenes diagnsticas y la aparicin de otras nuevas1.
En la tecnologa por imgenes hay novedades en
todos los frentes. Avanza la construccin de equipos
dotados de mayor rapidez y resolucin anatmica, y
de tcnicas para el estudio de las funciones moleculares. Entre ellos los equipos combinados, de fusin
o hbridos, tales como el PET-TC, PET-RM, PETSPETC y SPETC-TC.
Se consolida una amplia alianza entre la medicina diagnstica y la teraputica, mediante el descubrimiento de nuevas drogas, marcadoras y teraputicas.
La medicina ingres en el futuro donde en forma
creciente y muy efectiva el diagnstico, el pronstico, la planificacin teraputica y el control evoluti-

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