Inmunologa 1: Repaso de Inmunologa

Las clulas del sistema inmune las dividimos en las de la lnea

mieloide y las de la linfoide. La lnea mieloide corresponden las
clulas dendrticas, monocitos, neutrfilos, eosinfilos, mastocitos,
basfilos, etc mientras que las del la lnea linfoide son los linfocitos
T, los linfocitos B, segn deriven del timo o de la mdula sea, y los
linfocitos NK, que aunque son de origen linfoide se especializan en la
respuesta innata a diferencia de las otras 2 de esta lnea que se
especializan en la respuesta adquirida o adaptativa. La respuesta
innata es la ms primitiva filogenticamente hablando. La lnea de
investigacin actual trata de dilucidar qu factores de crecimiento y
diferenciacin hace que una clula madre tome una va de
diferenciacin hacia una lnea especfica, y se sabe que no slo
depende de estos factores sino de la interaccin directa que tenga
con las clulas estromales.

Los rganos del sistema inmune los dividimos en primarios o
centrales: timo y mdula sea y los secundarios o perifricos:
ganglios linfticos, amgdalas, bazo y todo el sistema inmune de mucosas. Las clulas residen ah, algunas
viajan a circulacin y vuelven al rgano, viajan de un rgano al otro y otras residen ah toda su vida.
Entonces por ejemplo, las clulas de mucosas son diseadas slo para las mucosas, tienen un marcador
en su membrana que hace que solo puedan salir a la circulacin para ir a anidarse a otra mucosa. Por
ejemplo si se da la vacuna intranasal de la gripe, a las 2 semanas pueden hacer una biopsia en recto y ver
que ah hay clonas de clulas reactivas al virus de la influenza, pero si buscan en amgdala o bazo no
existen esas clonas. Hay otras clulas como los LT, que salen del ganglio viajan por todo lado y pueden
volver al ganglio de donde vinieron. Los LB tambin andan circulando pero de ganglio a ganglio y no
tienen un patrullaje por los tejidos como los LT, son clulas residentes y aunque los medimos en sangre,
es slo en su paso de un ganglio al otro.

En los ganglios, los linfocitos estn organizados en centros germinales que se tornan evidentes
cuando hay una respuesta inflamatoria; en estos los LT le dan rdenes a los LB para que empiecen a
proliferar ante un antgeno X, como se da una replicacin de millones y millones de linfocitos el ganglio
empieza a crecer y hace que un ganglio se vuelva palpable.
En las mucosas estos centros germinales se dan en la submucosa, pero tambin hay linfocitos que
estn metidos dentro del epitelio y son los linfocitos intraepiteliales que capturan y reconocen lo que hay
en el lumen intestinal, es decir, hay reconocimiento directo con lo exterior. Los patlogos por lo general
aceptan un mximo de 20 linfocitos intercalados por cada vellosidad y ya >40 es un criterio de
inflamacin (enfermedad celaca, colitis microscpica, etc). En el epitelio tambin hay clulas M entre las
clulas epiteliales que tienen la funcin de capturar por transcitosis pptidos completos no digeridos,
esto quiere decir que de todo lo que comemos se captura una muestra para ser reconocida por el sistema
inmune, entonces se forman clonas que reconocen la protena de la leche, etc. Por lo general son
respuestas de tolerancia; cuando hay ruptura de la barrera y un cuadro inflamatorio por infeccin ya la
respuesta cambia.

En todos los tejidos adems hay clulas residentes: en los pulmones los macrfagos alveolares, en
el hgado clulas de Kupffer, en la piel clulas de Langerhans, en el SNC microglia, etc. (han adoptado una
morfologa tan especializada y tan diferente a un macrfago que han adoptado nombres de hace ms de
cien aos hechos por morflogos que no saban que eran macrfagos residentes. Cuando entra un
antgeno al cuerpo, a no ser de que la va entrada sea por ejemplo IV, es detectado primero por estas
clulas en mucosas. Una vez que lo detecta migra va linftica con ese antgeno hacia el rgano linftico
regional, que usualmente es un ganglio. Durante el viaje, esta clula va madurando, ya que hay toda una
cascada activadora y la va transformando a una clula presentadora de antgeno (CPA ) Este proceso de
maduracin le adquiere la capacidad de producir citoquinas (dependiendo de qu clula dendrtica es se

producen diferentes citoquinas ) que antes no produca, aumenta la cantidad de HLAs que hay en su
membrana adquiriendo una mejor capacidad
de presentacin, aumenta la expresin en su
membrana de otras molculas que le van a
servir para estimular al linfocito T, como el
CD80 y CD40lig y aumenta la capacidad para
procesar el antgeno y escoger el eptopo para
presentar. La clula dendrtica por lo tanto
una vez en el ganglio pretende encontrar un
linfocito que reconozca el pptido que coloc
en ese HLA. Ese pptido en el HLA, el epitopo
es presentado al LT, el cual si lo reconoce con
su TCR (t-cell receptor) se da la respuesta.
Hay un TCR por cada linfocito T, osea cada LT
tiene su propio TCR. Si se encuentra el LT que
reconoce al epitopo se da una transduccin de
seales que la hace entrar en divisin celular
y se da una expresin gentica que codifican
para citocinas activadoras e inhibitorias
dependiendo del linfocito T helper (CD4+)
que sea. Si no hubo reconocimiento la unin
entre LT y CPA dura fracciones de segundo, se separan y la CPA sigue probando. La probabilidad de que
haya reconocimiento es de 1 en 10 millones, y aunque parezca muy improbable ocurren porque son
interacciones muy rpidas y son millones de clulas por lo que siempre se encontrar un LT que s pueda
reconocerlo. Se considera que el sistema inmune tiene un juego de TCRs que es exhaustivo, es decir, no
se escapa ningn pptido. Donde si puede haber fallo es en la presentacin de antgenos con clulas que
no tienen los HLAs adecuados, sin embargo, como la mayora de microorganismos tienen muchas
protenas, una de todas se va a poder presentar y por lo tanto los microorganismos no se van a escapar.
En el ganglio se evidencia el reconocimiento por la aparicin del centro germinal, donde las clulas T
naive o virginales pasan a ser clulas T
efectoras; estas van al sitio de la
batalla. Unas pocas se quedan ah y
son clulas T de vida larga o clulas T
de memoria por si la infeccin vuelve
a ocurrir tiempo adelante, y as en una
segunda infeccin se brinca todo el
proceso anterior que dura das y la
respuesta inmune se da en horas. Esto
hace que en una segunda infeccin el
perodo de incubacin sea mnimo y
muchas veces ni siquiera nos damos
cuenta de que la tuvimos porque
nunca lleg a provocar sntomas.
Dependiendo el tipo de
antgeno que lleg a la CPA, as esta
clula presentadora estimula de cierta
manera al LT naive que produce que
se diferencie en una de los 5 tipos de
respuesta. ( Ver imagen). Por ejemplo,
si es un virus lo que se reconoci, el
tipo de estimulacin a la LTH virginal

(LTH 0) hace que se produzca una respuesta especfica hacia LTh 1, si fue una bacteria, parsito o hongo
hace que el LTH0 se desve a un LTh 2. LTh-1 significa citotoxicidad, que se estimula por el IFN-y y el TNF,
que tienen la capacidad de estimular LT citotxicos y clulas NK, y por lo tanto se puede destruir al virus
que es intracelular. En cambio la respuesta LTh-2, que por lo general corresponde a microorganismos
extracelulares, es una respuesta de anticuerpos con destruccin a travs de estos, ya sea por fagocitosis o
complemento. Entonces, cmo sabe el sistema inmune con qu tipo de respuesta es mejor matar al
microorganismo? Eso se determina desde el puro principio por la clula dendrtica por medio de cul fue
el tipo de receptor con el que reconoci al microorganismo, el tipo de receptor que reconoce PMAPs
(patrones moleculares asociados a patgenos), son receptores TOLL.like (TLR), entonces, si por ejemplo,
fue por un TLR4, la respuesta es especfica contra virus, va a haber produccin de IL-12 y se va a dar la
LTh1.
En ocasiones lo que se requiere es tolerancia inmunolgica, tpica en las mucosas. Tambin hay
tolerancia central para las protenas propias, producidas en el timo, que se dan durante toda la vida. Si en
algn momento se da disrupcin de esta tolerancia, empieza a haber reacciones autoinmunes; en el
intestino hara una enteritis o colitis autoinmune y centralmente las enfermedades autoinmunes que se
ven en Medicina Interna: AR, LES, etc. . Hay LT reg centrales (constitutivas) y perifricas (inducidas). Hay
una respuesta muy muy especializada de neutrfilos que se induce por la IL-17 que es muy especfica
para matar hongos y bacterias extracelulares y como tiene una citoquina muy particular, se le puso el
nombre de respuesta Th17. La quinta es una respuesta a linfocitos T que ayudan a la maduracin de los
linfocitos B cuando se forman los centros germinales, y nunca salen de los ganglios y por eso se les
conoce como ThF (de folicular).

Aunque la respuesta sea de Th1 va a haber produccin de anticuerpos, de mucho menor
importancia, pero no es que no se d del todo. No hay respuestas donde solo haya citotoxicidad o slo
anticuerpos, siempre es mixta pero
domina una.

Los linfocitos B, que residen en
los ganglios en forma de pre-B, cuando
llegan las citoquinas respectivas de Th2,
principalmente IL-4, termina de
madurar a un LB, completa la formacin
del BCR (B-cell receptor), donde hay
toda una recombinacin de genes, y si
este BCR reconoce el antgeno se
transforma en una clula plasmtica
productora
de
anticuerpos.
El
anticuerpo inicial siempre va a ser una
IgM porque el gen inicial es un gen miu

Despus de ms o menos 2 semanas la clula plasmtica empieza a utilizar otro tipo de genes para
la regin constante de la cadena pesada; entonces si usa el gen gamma 3 se producir una IgG-3, si usa el
gen gamma 1 se producir una IgG-3, si usa el alfa se producir una IgA, etc. Para la 4ta semana ya va a
estar definida el tipo de inmunoglobulinas, casi siempre IgG; e IgA si es en mucosas. Todo esto es
importante entenderlo porque aqu se van a dar inmunodeficiencias, dentro de la ms importante la
inmunodeficiencia comn variable que es la ms frecuente de todas, donde el proceso de maduracin de
clula pre B a clula B no se da del todo (no es fallo total) entonces la produccin de anticuerpos est
limitada. No es una agammaglobulinemia, sino una hipogammaglobulinemia. Es importante que la clula
B se diferencian unas a clulas plasmticas y otras a clulas B de memoria. En la inmunodeficiencia
comn variable tampoco va a haber clulas de memoria. Otro tipo de inmunodeficiencia es una donde s
se da bien a maduracin de pre-B a B pero no se da el cambio de clase, por lo tanto a las 4 semanas la
respuesta va a seguir en IgM y estos son los sndromes de hiper-IgM, donde se ven IgG, IgA y bajos e IgM
normal o elevada (la IgE no sabemos nunca porque el valor menor es cero), pero para efectos prcticos se
comporta igual que una inmunodeficiencia comn variable ( excepto que no tiene autoinmunidad, pero

eso se ver ms adelante). No nacemos con las

clulas B maduras, sino que se van adquiriendo con
el tiempo, con la experiencia inmunolgica, entonces
cuando hay inmunodeficiencias no va a haber
respuestas inmunes ante ya sea la vacunacin o la
infeccin, definitivamente tienen un resto en la
maduracin de linfocitos B, no producen
inmunoglobulinas o las producen como vimos y as
bsicamente se hace el diagnstico.

En esta imagen vemos la interaccin que hay entre
el LT y el LB. El LB tiene un receptor muy
importante para ser estimulado (hay una
mnemotecnia, si la quieren saber pregntenmela en
persona mejor J) que la clula T estimula con un
ligando de CD40, el CD40L. Esta interaccin es lo
que falla en los sndromes de HiperIgM, ya que esta
interaccin es absolutamente indispensable para los
cambios de clase.

Recordar los tipos de anticuerpos en humanos
(cuadro de abajo), en humanos solo tenemos IgM1,
la IgD es slo expresada en membranas no
circulante. Y las que se miden para valorar la
respuesta humoral: IgG IgM, IgA, IgE y si hay
sospechas de que la IgG est alterada, aunque haya
IgG total normal, se miden las subclases. La IgA es un
dmero para las secreciones. La principal circulante es la IgG. Y los Ac actan ya sea por va de
complemento o por medio de la fagocitosis a travs del receptor de Fc. Se puede medir complemento C3,
C4 o la actividad completa del complemento, CH50, que bsicamente lo que mide es la formacin del
complejo de ataque de membrana (C5b y C6-C9).

Por ltimo, est la citotoxicidad, activada por respuesta Th1, que se da por 2 tipos de clulas: LTc y
NK. Las clulas NK hacen patrullaje por las clulas para ver si expresan HLA, y si lo hacen, son inhibidas y
no atacan pero si no lo tienen las matan. Por el otro lado, tambin se activa con regiones del HLA que
dicen que son malas entonces da la seal de ataque. La clula NK sern activadas por la IL-2 e IFN-y de las
clulas LTh1, y estas tambin van a producir gran cantidad de interfern para estimular un asa de
retrocontrol positivo. Los LTc (CD8+) producen, al igual que las NK, producen perforinas y granzimas
para destruir a las clulas. Existen inmunodeficiencias por mutaciones en el gen de perforinas.

Interesantemente las clulas NK se encargan de inhibir a las clulas activadas, principalmente los
macrfagos, haciendo por lo tanto un asa de retrocontrol negativa. Entonces las inmunodeficiencias por
mutaciones en el gen de perforinas, clnicamente en los nios se manifiesta como un sndrome de
activacin de macrfagos, el cual casi siempre es
mortal y es desencadenado casi siempre por un
Ebstein-barr virus. Es una inmunoactivacin por
culpa de una inmunodeficiencia. Las LTc tambin
pueden matar a la clula inducindole apoptosis
porque en su membrana tienen una molcula de
Fas ligando, por lo que al unirse al fas de la clula
blanca induce su apoptosis. Toda clula que
entra en mitosis pone fas en su membrana.
Tambin hay inmunodeficiencias descritas en esta va y tambin se asocia a inmunoactivacin, ya que
esta va es la que utiliza el LTc para detener la respuesta inmune de linfocitos activados, entonces
clnicamente se manifiesta como un sndrome de activacin de linfocitos que no paran su respuesta.
Entonces no es poco comn encontrar en enfermedades autoinmunes que el problema est en una
inmunodeficiencia. (un lupus por deficiencia de C4, un sndrome de activacin de linfocitos por
deficiencia de fas, un sndrome de activacin de macrfagos por una deficiencia de perforinas, etc.).


Resumen: Victor H. Alvarado Fernndez