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Reward Pathway e Metabolismo - Neuroscienze.

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Correlazioni tra il reward pathway mesencefalico e dismetabolismi propri di patologie
internistiche

ABSTRACT

In un’ottica che voglia comprendere in sé le più importanti scoperte scientifiche proprie dell’ambito più strettamente
medico e tipiche del mondo delle neuroscienze è fondamentale mettere in luce le correlazioni che si delineano
analizzando le funzioni tipiche del sistema della ricompensa mesencefalico e i quadri di patologia metabolica ad oggi
più diffusi tra la popolazione (diabete, obesità, epatopatia nafld) sia per un fine conoscitivo più completo sia
soprattutto per prospettare piani terapeutici più globali e mirati alle necessità del paziente stesso.

fonte: http://www.cnsforum.com/ content/pictures/ imagebank/ hirespng/MAO_cocaine.png


Sempre di più il campo delle neuroscienze comprende e spiega gran parte della fisiopatologia di più stretta pertinenza
medica. Questo si verifica sia a livello molecolare e cellulare, che in ambito sistemico e metabolico.

Più in generale, una delle novità scientifiche più recenti è stata quella di scoprire come peptidi e ormoni ad apparente
ruolo periferico siano in realtà coinvolti in quanto regolatori fondamentali a livello del sistema nervoso centrale,
spiegando così come anche l’approccio terapeutico di molte patologie debba sempre di più essere comprensivo di una
logica neuroscientifica.

I punti chiave di questo percorso a logica neuro-medica sono:

1. il sistema del reward pathway


2. le patologie metaboliche più frequenti e le loro correlazioni
3. una visione integrata con i conseguenti risvolti terapeutici.

1) IL SISTEMA DEL REWARD PATHWAY

Parlando di questo sistema intendiamo correlare da un punto di vista neuroanatomico quella serie di funzioni che
regolano e creano i nostri bisogni istintivi più strettamente ipotalamici associandoli a una sensazione di benessere
dovuta appunto al meccanismo di ricompensa.

Da un punto di vista neuro-anatomico siamo a livello mesencefalico, nel tronco dell’encefalo, più specificatamente
nell’area tegmentale ventrale. Questa è la sede a maggiore densità di recettori dopaminergici, responsabili appunto del
benessere percepito a livello conscio (cioè corticale) dovuto a una serie di cause ma reso tale proprio dalla VTA. I link
delle reti neurali che da qua si sfioccano fanno sinapsi con (da e a):

- i gangli della base telencefalici, ad orientamento laterale e mediale (rispettivamente arousal-attenzione-stress vs


ricompensa-gratificazione) più in particolare: striato ventrolaterale e ventromediale; amigdala laterale e mediale,
nucleus accumbens e sistema limbico (ambito dell’emotività)

- ipotalamo e insula, soprattutto per gli aspetti di pertinenza più propriamente laterale (sistema vegetativo di
arousal-stress)

- varie aree corticali: cingolato anteriore per la componente limbico-emotiva, corteccia frontale in grado di
elaborare un comportamento finalizzato
- tronco encefalico basso: sia per l’ambito laterale (arousal generato dalla RAA, sostanza reticolare ponto-
bulbare) sia per quello mediale che si porta alle branche del parasimpatico; sono inoltre presenti connessioni con il
grigio periacqueduttale, responsabile dei meccanismi antinocicettivi oppioidi.

Dal punto di vista neuronale l’attività dopaminergica basale di questo sistema è caratterizzata da una funzionalità più
fasica che tonica, il che comporta che è soprattutto su stimolo a varia partenza che si innescano potenziali d’azione tali
da determinare rilascio di dopamina. Sembra che il primo nucleo ad essere attivato sia il nucleus accumbens, che con
un link corticale determina il controllo più o meno consciamente volontario della direzione della dopamina:
medialmente (se sussistono segnali eccitatori corticali) o lateralmente (nel caso opposto). Nel primo caso, più fortunato
da un punto di vista della salute (minore stress) ed evoluzionistico, si ha una disinibizione del pallido, e una
conseguente disinibizione del sistema limbico con tutti gli effetti che ne derivano.

Le funzioni cognitive coinvolte in questo sistema sono appunto:

- i meccanismi istintivi o automatici o inconsci (regolati dalle complesse interazioni tra gangli telencefalici della
base e corteccia, con particolare attenzione ai circuiti cortico-subcorticali)

- le risposte emotive (sistema limbico)

- le regolazioni dei sistemi ormonali superiori (ipotalamo-ipofisi)

- le reazioni vegetative (tipicamente a sede ipotalamo-insulare)

- le funzioni del sistema nervoso autonomo (ipotalamo-nuclei parasimpatici e sedi midollari delle branche
ortosimpatico e parasimpatico)

- sistema dolorifico e antinocicettivo

2) VISIONE D’INSIEME

Il reward pathway è uno dei punti di snodo degli imput che portano alle scelte comportamentali consce, inconsce, e
della loro reciproca interazione.

È una delle sedi anatomiche in cui si realizzano i condizionamenti pavlovianamente intesi, è il sistema su cui agiscono
molte molecole endogene ed esogene.

Il meccanismo che accomuna tutti questi stimoli di imput è abbastanza logico: la dopamina determina facilitazione a
qualsiasi attività del nostro organismo. Un chiarissimo esempio in patologia medica: nel morbo di Parkinson è un calo
della dopamina a determinare il quadro clinico, prontamente risolto da supplementazione farmacologica di levo-dopa.
Anche secondo una visione psicologica avviene la stessa cosa: i comportamenti istintivamente preferiti sono quelli nei
quali l’animale o l’uomo hanno tassi di dopamina aumentati; diciamo che la ricompensa si autoalimenta. Di
conseguenza un livello di dopamina ridotto determina la ricerca di quei comportamenti che in passato hanno portato a
dopamina elevata.

L’aspetto interessante è che molte molecole ad effetto benefico-terapeutico, che possiamo far rientrare tutte nella
categoria “drugs” (farmaci, molecole esogene etc…a seconda dei casi), hanno come bersaglio la VTA. Da questo
deriva che è la mente la vera protagonista del processo di cura, per quanto l’azione clinica principale possa essere a
livello di un organo periferico con tutte le conseguenze metaboliche del caso. Di conseguenza tutte quelle procedure
terapeutiche in grado di agire sulla nostra mente (psicoterapia, ipnoterapia,…) sono supporto se non pilastro del
percorso di guarigione.

3) CORRELAZIONI METABOLICHE

Inserendo queste logiche neuro-psicologiche in una visione medica più classica emerge come il ruolo della mente sia
in realtà da tenere in forte considerazione non soltanto nel percorso di diagnosi ma soprattutto in quello di cura.

Ogni volta che trattiamo una patologia metabolica dovremmo associare questi elementi a tutto ciò che, già noto,
sempre di più viene integrato da un punto di vista molecolare in sistemi olistici in grado di avere allo stesso tempo una
visione d’organo della patologia e un quadro sistemico metabolico ben presente.
La patologia metabolica per eccellenza è la sindrome metabolica, quadro clinico a varia morfologia che associa due
patologie epidemiologicamente importanti quali obesità e diabete. Ad esse si associa poi il quadro di epatopatia più
diffuso cioè la NAFLD, la non-alcoholic fatty liver disease, la patologia da fegato grasso non alcolico, presente in gran
parte della popolazione per quanto in modo spesso asintomatico.

Da un punto di vista molecolare gli elementi che ci interessano per mettere in evidenza le correlazioni con la VTA
sono: insulina, leptina, adiponectina.

La prima è una molecola prodotta dal pancreas ogni volta che c’è una condizione di iperglicemia postprandiale e a
livello cellulare determina un introito del glucosio poi utilizzato a scopi anabolici con l’effetto sistemico del ritorno ad
una condizione di eu-glicemia. L’insulina agisce anche sulla VTA: dati sperimentali evidenziano che l’insulina
aumenta gli mRNA della dopamina [1- Figlewicz, 2009]. L’effetto è quello di una conseguente stimolazione positiva
dopamino indotta a livello del nucleus accumbens che determina un reward pathway positivo [2- Galli, 2007]. Nel
soggetto diabetico cioè insulino-resistente questo meccanismo è alterato (con stimolazione variamente ridotta della
VTA) fino alla necessità di supplementazione esogena di insulina o del ricorso a sistemi terapeutici in grado di
determinare un aumento dell’insulinemia necessaria al mantenimento di livelli ottimali di glucosio (terapie con
insulino secretori artificiali, i glitazoni, o naturali, i derivati di piante come la stevia: questi agiscono sia nella cellula
periferica che a livello di sistema nervoso centrale stimolando appunto la VTA).

Nel paziente più tipicamente obeso le due molecole coinvolte nelle regolazioni metaboliche periferiche e centrali sono
la leptina e l’adiponectina.

La prima ha un ruolo anoressogeno, è prodotta dall’adipocita del soggetto in BMI normopeso, e agisce sulla VTA
inibendo la ricerca smodata di cibo: si ha una risultante negativa sul nucleus accumbens con derivata riduzione del
senso di fame. Il soggetto obeso ha una disregolazione della produzione di leptina (ridotta) con conseguente
paradossale aumento del senso di fame: la VTA è poco stimolata e il cibo sembra l’unica fonte di dopamina
(aumentata in tal caso anche dall’insulina) [1- Figlewicz, 2009; 4- Morton, 2009].

L’adiponectina è analogamente prodotta dalla cellula periferica (3p27); scoperta nel preadipocita è in realtà presente
in circolo come derivato potenziale di ogni cellula coinvolta nella regolazione del metabolismo lipidico, probabilmente
anche dall’epatocita normofunzionante [3- Joo, 2008]. L’effetto molecolare si esplica a più livelli: antiflogistica e
antifibrotica a livello epatico e sistemico (con riduzione dell’epatopatia e in ipotesi anche dell’aterosclerosi
tipicamente associata alla sindrome metabolica e alla patologia diabetica), regolatrice del sistema dopaminergico nella
VTA (è ridotta nell’epatopatico in cui si ha uno squilibrio del senso della fame, sembra quindi che la molecola
determini senso di giusta sazietà a BMI normopeso in modo analogo alla leptina). Concludendo, l’azione
dell’adiponectina sul mesencefalo determina una riduzione dell’introito alimentare e un aumento del dispendio
energetico.

4) PROSPETTIVE CONCLUSIVE

Emerge quindi la necessità crescente di:

- logiche molecolari che si basino su visioni olistiche della persona

- inquadramenti anatomici improntati su dinamiche metaboliche

- terapie farmacologiche in senso classico correlate con sistemi di cura che tengano conto sempre di più dei
precetti che derivano da una conoscenza globale della scienza medica.

In particolare la relazione presente tra funzione del reward pathway mesencefalico e le patologie metaboliche
soprattutto tipiche del mondo occidentale ci permette di inquadrare in modo più cosciente le terapie standard
(insulinica, anti-obesità etc) con le nuove molecole (per ora usate in fase sperimentale sia nell’ottica target diagnostico
sia come uso terapeutico) e con ogni forma terapeutica (psicoterapia, ipnoterapia) che sia in grado di migliorare la
mente, essendo questa un’entità che deriva e allo stesso tempo trascende dalle funzioni e dalle strutture encefaliche
propriamente dette.

BIBLIOGRAFIA

ARTICOLI
1. Figlewicz D, Benoit S; (2009) Insulin leptin & food reward; Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296: R9-
R19.
2. Galli A (2007) Insulin brain impact links drugs and diabetes, PLoS Biology
3. Joo Young H & Hunjoo H (2008) Antifibrotic effect of globular adiponectin in human hepatocyte, FASEB J. 22:
978.11
4. Morton G, Blevins J, Kim F, Matsen M, Figlewicz D (2009) The action of leptin in the VTA to decrease food
intake is dependent on Jak-2 signaling; Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E202-E210.

LIBRI

1. Hilgard’s (1999) Introduzione alla psicologia, Piccin


2. Kasper (2005) Harrison’s Principi di Medicina Interna, McGrawHill

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pagine.

Esempi:

Articoli pubblicati su Giornale: Gillberg, C. (1990). Autism and pervasive developmental


disorders. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 31, 99–119.

Libri: Atkinson, J. (2000). The developing visual brain. Oxford: Oxford University Press Oxford Psychology
Series.

Contributi a Libri: Rojahn, J, e Sisson, L. A. (1990). Stereotyped behavior. In J. L. Matson


(Ed.), Handbook of behavior modification with the mentally retarded (2nd ed.). New York: PlenumPress.

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