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Físico-Química Experimental – QMC5453

EXPERIMENTO 8

DETERMINAÇÃO DA CONSTANTE DE VELOCIDADE DA HIDRÓLISE BÁSICA DO ACETATO DE ETILA.

1. Objetivos

Acompanhar o desenrolar de reações químicas em solução; determinar constante de velocidade e energia de

ativação para um processo químico; associar estudos cinéticos à determinação de prazo de validade de medicamentos.

1. Introdução

O estudo da estabilidade de fármacos inclui a análise detalhada dos fatores que podem levá-lo a degradação, tanto dos princípios ativos como dos componentes da fórmula como um todo. Para estimar o prazo de validade (tempo para que 10 % do princípio ativo se decomponha nas condições de armazenagem) é necessário estudar sua cinética de degradação. Uma das técnicas usadas experimentalmente é determinar as constantes cinéticas de degradação em temperaturas mais elevadas do que as usadas nas condições de estocagem. Sabendo que as maiorias das reações químicas são aceleradas pelo aumento da temperatura, esta técnica permite acelerar a degradação e obter o resultado mais rapidamente. As principais reações que levam à decomposição química de princípios ativos de fármacos são as de hidrólise (reação com água), oxidação (reação com oxigênio), polimerização, isomerização, decomposição fotoquímica ou por radiação ionizante (luz direta - técnica de esterilização). Pode-se citar como exemplo a hidrólise do princípio ativo de fármacos contendo grupos funcionais derivados de ácidos carboxílicos, tais como: éster, amida, imida, lactona, lactama e carbamato. As reações de hidrólise são freqüentemente catalisadas por íons H + (cat. ácida específica) ou íons OH - (cat. básica específica) e também por outras espécies ácidas ou básicas, inclusive a água, que são comumente encontradas como componentes do tampão (cat. ácida ou básica geral). Muitos métodos são disponíveis para estabilizar o princípio ativo. Usualmente, estabelece-se o pH de máxima estabilidade para formular a preparação através de medidas das constantes de velocidade em diferentes pHs. Para reduzir a hidrólise do princípio ativo pode-se, por exemplo, a) adicionar agentes anti- hidrolíticos como os poliálcoois (glicerina e propilenoglicol); b) manter o princípio ativo não solubilizado (em suspensão); c) solubilizá-lo em surfactantes; d) incluir aditivos que formem complexos com o princípio ativo (por exemplo, ciclodextrina), entre outros. Alguns princípios ativos de fármacos, porém, são tão instáveis que não permitem a preparação de formas farmacêuticas líquidas, como por exemplo, antibióticos beta-lactâmicos como as penicilinas e cefalosporinas. Se realmente torna necessária a forma líquida (injetável), são utilizadas as chamadas formas farmacêuticas extemporâneas, na qual o princípio ativo é homogeneizado com os adjuvantes da fórmula na forma de um pó a ser reconstituído no momento de uso. Obs. A teoria sobre Estabilidade de Drogas e Cinética da Decomposição Química deve ser revista no capitulo 4 pg 155, referencia 1.

2. Determinação da Constate de Velocidade de Reações Químicas

A constante de velocidade de uma reação é determinada pela rapidez com que se formam os produtos ou

se consomem os reagentes. Para medi-la acompanha-se a variação da concentração de reagentes e/ou produtos com o tempo.

A reação química que será estudada neste experimento é um processo de segunda ordem (a velocidade é

função da concentração dos dois reagentes) entre o acetato de etila (éster) e o íon hidróxido, formando ácido

acético e álcool etílico.

 

CH 3 COOC 2 H 5

+

OH -

  CH 3 COOC 2 H 5 + OH - CH 3 COO - + C

CH 3 COO -

+

C 2 H 5 OH

(1)

Conc. Inicial

a

b

0

0

Conc. Equil.

a - x

b - x

x

x

Sendo a e b as concentrações iniciais do éster e do íon hidróxido e x a concentração do produto formado, a expressão da velocidade é dada por:

1

dx =

dt

k(a

x)(b

x)

 

dx

= k dt

.

ou

(

a

x

).(

b

x

)

(2)

A velocidade de aparecimento do produto, depende, a cada instante, da constante de velocidade (k) e das

concentrações dos reagentes, onde:

t = tempo de reação;

x

= número de moles de produtos que se formam ou de reagentes que desaparecem;

a

e b = concentrações iniciais (t = 0) de éster e do OH - , respectivamente;

k

= constante de velocidade.

Se os reagentes forem usados em quantidades estequiométricas, a = b, e (a - x) = (b - x), a Equação 2, fica:

 

dx

 

=

k dt

.

 

(3)

 

(

a

x

) 2

Integrando para x = 0 quando t = 0,

 

obteremos a Equação 4.

(

a

1

x

)

=

kt

+

1

a

(4)

Observe que esta é uma equação de reta. Podemos então calcular a constante k (coeficiente angular) por meio da representação gráfica de 1/(a-x) vs. t.

Neste experimento a variação da concentração em relação ao tempo será acompanhada por medidas da condutividade da solução. Veja apêndice 1.

2.1. Medidas cinéticas

Usando os valores da condutividade (κ t ) lidos no decorrer da reação e, substituindo na Equação 4:

κ

t

=

(

)

a x .κ

base

+ x.κ

acetato

ou

κ

t

=

a.κ

OH

+

(

x. κ

acetato

κ

OH

)

x =

κ

t

(

a

.κ

OH

)

κ

acetato

κ

OH

(5)

onde, (a) e (x) correspondem à concentração inicial do acetato e ao número de moles do produto formado, respectivamente.

A condutividade do íon acetato, (CH 3 COO - , eletrólito fraco) é muito pequena em relação à do íon

hidróxido (OH - , eletrólito forte), podendo ser desprezada. Assim, no tempo zero de reação

no tempo final (tempo infinito), quando toda a base reagiu,

, e

κ

0

= a.κ

OH

κ = a.κ

acetato

. Chega-se, então, à Equação 6,

x

=

κ

t

κ

O

κ

κ

O

a

(6)

Onde κ

Substituindo (x) na equação integrada da velocidade (Equação 4) obteremos a Equação 7:

t é a condutância medida durante os tempos t da reação e a é a concentração inicial dos reagentes.

κ

κ

O

a

(

κ

κ

t

)

= kt

(7)

Com os valores de condutividade em vários tempos da reação a constante de velocidade, k, pode ser determinada graficamente como indicado abaixo usando a equação 7 onde pela equação da reta y = ax +b:

Figura 1.

κ

κ

o

(

a κ

κ

t

)

12

8

4

0

0 4 8 12
0
4
8
12

2

Tempo

Note que a é a concentração inicial de NaOH após a mistura dos reagentes A e B. Neste caso, a na Equação 7 transforma as unidades da constante de velocidade k em M -1 s -1 ou L mol -1 s -1 .

2.2. Tempo de meia vida de uma reação (t ½ )

Para uma reação de segunda ordem em que as concentrações iniciais (a e b) dos reagentes são iguais, o tempo de meia vida é calculado usando:

t

1/ 2

=

1

[

k a

]

2.3. Velocidade de reação e Temperatura

(8)

A dependência da temperatura com a constante de velocidade k para uma reação química, pode ser

relacionada com energia de ativação para a formação do complexo ativado, usando a equação de Arrhenius:

ln k = −

Ea

+ ln A

(9)

RT

Onde k a constante de velocidade, E a é a energia de ativação R é
Onde k a constante de velocidade, E a é a energia de ativação R é a constante dos gases (1,987 cal mol -1 K -1
ou 8,314 J mol -1 K -1 ), T a temperatura em Kelvin e A constante de Arrhenius, A = número de colisões efetivas
entre as moléculas por tempo. Obs: ln é o logaritmo natural.
O mais correto é fazer medidas de velocidade em, no mínimo, três
-2 ,6
temperaturas diferentes de formas a calcular o valor da energia de
ativação (E a ) via gráfico, como ao lado, uma vez que a Equação 9 é uma
equação de reta
Para efeito de estimativa do valor da energia de ativação pode-se
também usar a equação 10.
-2 ,7
-2 ,8
-2 ,9
E 
1
1 
-3 ,0
3,2 4
3,2 6
3,2 8
3,3 0
3,3 2
3,3 4
3,3 6
2
a
ln   k 
 = −
(10)
1/T
x 10 -3
k
R
T
T
Figura 2
1
2
1
onde, k 1 e k 2 são as constantes de velocidade nas temperaturas absolutas T 1 e T 2 respectivamente, e R é a
constante universal dos gases.
ln k

3. Material e métodos

Nota: A equipe se organizará em dois subgrupos, sendo que cada subgrupo fará o experimento numa dada temperatura. Um grupo acompanhará a reação à temperatura ambiente e o outro, cerca de 10 graus acima. O conjunto de dados deverá ser usado no relatório.

3.1. Material necessário

Equipamentos: 1 condutivímetro com frasco termostatizável; 1 termostato. Banho-maria a 60 o C Reagentes: Solução de acetato de etila 0,2 M e NaOH 0,2M; Vidraria: Pipetas volumétricas de 5, 10 e 20 mL, 4 erlenmeyers de 50 mL, com tampa; 1 tubo de fundo chato para medidas da condutividade.

3.1. Procedimento experimental

3.1.1. Verifique se o termostato está calibrado na temperatura desejada para a experiência.

3.1.2. Numerar dois erlenmeyers com tampa.

Erlenmeyer 1: Colocar 10 mL de NaOH 0,2 mol L -1 + 40 mL de água. Agitar. Esta solução é reagente A. Erlenmeyer 2: Colocar 10 mL de Acetato de Etila 0,2 mol L -1 + 40 mL de água. Agitar. Esta solução é o

reagente B.

3.1.3. Termostatizar os dois erlenmeyers até atingir a temperatura desejada.

3.1.4. Lavar o frasco do condutivímetro e o eletrodo com água destilada;

3.1.5. Agindo com rapidez, misture e agite os conteúdos dos erlenmeyers A e B. Coloque parte da solução

reagente no frasco do condutivímetro. Leia e anote a condutividade de 2 em 2 minutos. Veja no item 8 o que fazer com a outra parte da solução.

3.1.7. Acompanhe a reação no mínimo por 36 min. Lendo a condutividade, veja tabela abaixo.

3

(A primeira leitura corresponde ao tempo zero e, portanto este é o valor de κκκκ 0 .). Veja tabela abaixo.

Tempo, t (min). Condutividade (κ) mS cm -1 κ − κ ∞ O a κ
Tempo, t (min).
Condutividade (κ) mS cm -1
κ
κ
O
a κ
(
κ
)
t
0
κ o =
2
κ t =
4
κ t =
6
=
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36 tempo infinito
κ
=

8. A outra metade da solução reagente deve ser colocada num banho a aproximadamente 60 o C para leitura

do

leitura de

Atenção: Para fazer a leitura do tempo infinito, a solução deverá estar na mesma temperatura da experiência.

κ corresponde ao valor lido quando todos os reagentes se transformaram em produtos.

κ no final da aula. Isto faz a reação acelerar e, assim, chegar ao equilíbrio mais rapidamente. A

9. Repetir os passos para a temperatura cerca de 10 graus acima da primeira vez. Para a leitura do valor de

κ use a mesma solução preparada para a reação na temperatura anterior. Lembre-se de ler a

condutividade no infinito na temperatura da reação.

Obs: No final do experimento veja como tratar corretamente os resíduos químicos gerados.

4. Tratamento dos dados

1 Faça uma tabela com os dados obtidos no experimento e calcule para cada tempo o valor de

κ

κ

O

(

a κ

κ

t

)

, de

acordo com a Equação 7. Estes dados serão os valores do eixo y e o tempo o valor de x, do gráfico, ver fig. 1, usado para calcular a constante de velocidade k.

2.

Usando os valores da tabela acima faça um gráfico para cada temperatura estudada, e determine as constantes de velocidade k via gráfico, (Fig. 1). Verifique as unidades de k.

3.

Usando os valores das constantes k correspondentes às temperaturas estudadas determine E a e a constante de Arrhenius (A) para a reação fazendo um gráfico de acordo com a fig 2, equação 9.

4.

Calcule o tempo de meia vida equação 8, para as duas temperaturas estudadas (verifique as unidades).

5.

Questionário

1.

Por que foi possível acompanhar a reação usando um condutivímetro? Você poderia acompanhar esta reação por outros métodos? Explique.

2.

Qual o significado de E a para uma reação química? Explique.

3.

O que são ordem e meia vida para uma reação química?

4.

Porque é necessário conhecer κκκκ 0 e κκκκ ? Qual o significado de cada medida?

5.

Baseado nos resultados do seu experimento. Conclua sobre a seguinte hipótese: Considere os reagentes a e b como os componentes ativos de um medicamento. Sabendo que por lei o produto só pode ser vendido ao consumidor até que seus componentes ativos tenham se degradado 10%. Calcule os prazos de validade para o medicamento se este for armazenado a 25 e a 5 o C. Use a equação 4, onde a corresponde a concentração inicial e x corresponde aos 10% degradados.

6.

Descreva as várias formas que ocorre a decomposição química de drogas e discuta suas diferenças.

7.

Procure na legislação, no protocolo para a realização de estudos de estabilidade, as definições para estudo de estabilidade acelerada e para estudo de estabilidade de longa duração, bem como as temperaturas indicadas para realização dos ensaios. (www.anvisa.gov.br/)

8.

Procure na literatura exemplos de fármacos que contenham ligações éster, amidas e anel lactâmicos.

4

9. Procure na literatura, valores de constantes de velocidade para a reação de decomposição do Acido Acetil Salicílico (AAS) em diferentes pH. Quais são os produtos da reação? Qual região de pH o AAS apresenta maior estabilidade?

6. Bibliografia

1. Florence, A.T, Attwood, D., Princípios Físico-Químicos em Farmácia, São Paulo, USP, 2003,

2. Experimental Physical Chemistry. F. Daniels, Mc-Graw-Hill Exp. 23 (pg. 144 a 149).

3. Physical-Chemistry with Applications to Biological Systems. Chang, R., Macmillan Publishing Co. New York (1981).

4. Físico Química para Biólogos, J. Garret Moris, (1972).

5. Alteração e Conservação dos Medicamentos, A. G. de Oliveira e M. V. Scarpa.

(www.farmabrasil.hpg.ig.com.br/org2.htm)

Apêndice 1

Condutividade: - Teoria Quando uma corrente elétrica passa através de uma solução contendo eletrólitos, cargas serão carregadas pelo movimento tanto dos cátions como dos ânions, obedecendo a lei de Ohm ( ). Se num recipiente contendo eletrólitos colocamos dois eletrodos de área (A) separados por uma distância ( l ), a resistência encontrada será em Ohm. Condutividade L é o inverso da resistência:

L

=

1

=

1

A

=

κ

A

(1 )

 

ρ

l

l

Onde κ é a condutividade específica, igual a 1/ρ. Condutividade tem a unidade de ( -1 ou Ohm -1 ). No sistema SI (sistema internacional), o símbolo para condutividade é S (Siemens) e a unidade de condutividade é Siemens por metro (Sm -1 ). Onde 1S = 11 .

, chamado de constante do eletrodo é a mesmo para todas as soluções. Onde A é a

área do eletrodo e l é a distância entre os dois eletrodos. Na pratica, ao invés de medir A e l , calibra-se o eletrodo com uma solução padrão de KCl com valor de κ conhecido. Para o nosso caso l = 1cm, e A = 1 cm 2 . Desta forma L = κ .

O valor de

l A
l
A

5