LA LGICA MOLECULAR DEL OLFATO

Los mamferos pueden reconocer miles de olores, algunos de los cuales indican respuestas
poderosas. Experimentos recientes iluminan cmo la nariz y el cerebro pueden percibir olores.

El olfato es quizs nuestro sentido ms evocador. En la novela de Marcel Proust Remembrance

of Things Past, el nostlgico sabor y la fragancia de una magdalena, un pastel delicado, evoca
una descripcin del gusto y el olfato, los sentidos que "solo, ms frgil, pero ms duradero,
ms insustancial, ms persistente. . . soportar impvidamente, en el pequeo y casi impalpable
gota de su esencia, la gran estructura del recuerdo. Los seres humanos a menudo ven el
olfato como un sentido de la esttica, sin embargo, para la mayora de los animales El olfato es
el sentido primordial, uno que se basan en identificar los alimentos, los depredadores y
compaeros. De hecho, para muchos organismos, los olores son los medios ms eficaces para
comunicarse con los dems y la interpretacin de su entorno. Comportamiento innato en
respuesta a oler es esencial para la supervivencia de estos organismos y lo ms probablemente
el resultado de la percepcin no consciente de los olores.
Cada individuo tiene un
olor nico, determinado
genticamente.
Esta
identidad olfativa es,
junto con una notable
capacidad
para
distinguir una diversidad
de olores. Los seres
humanos, por ejemplo,
pueden reconocer unos
10.000 olores, que van
desde el olor agradable
de las flores recin
cortadas al olor de un
zorrillo
aversivo
enojado. Muchos animales tienen una mayor sensibilidad a los olores que los humanos:
sabuesos, por ejemplo, son legendarios por su extraordinaria capacidad para discriminar
olores.
El amplio espectro de olores que los humanos conscientemente detectan, son variadas
respuestas emocionales y cognitivas inmediatas. Pero, los seres humanos reconocen otros
olores y sin un conocimiento consciente de esta percepcin, y no esos olores provocan
respuestas conductuales innatas? Cmo afecta la percepcin de olores especficos conducen
a los pensamientos, recuerdos y comportamientos adecuados? Ya sea olor es primordial o
esttica a una especie, todos los organismos deberan haber desarrollado en el curso de
mecanismos de evolucin, reconocer diferentes olores y transmitir esta informacin olfativa
de la nariz hasta el cerebro, donde se decodifica para proporcionar una representacin interna
del mundo externo.

Como los bilogos moleculares que estudian la percepcin, mis colegas y yo hemos reducido
estas preguntas a nivel de genes y protenas. Hemos utilizado estas molculas para examinar
cmo los animales reconocen una gama tan diversa de olores y cmo se traduce el
reconocimiento de los olores en la nariz, en un mapa de la calidad del olor en el cerebro.
La anatoma bsica de la nariz y el sistema olfativo se ha entendido durante algn tiempo. En
los mamferos, por ejemplo, la deteccin inicial de olores tiene lugar en la parte posterior de la
nariz, en la pequea regin conocida como el epitelio olfativo. Una micrografa electrnica de
barrido de la zona revela dos tipos interesantes de clulas. En esta regin, millones de
neuronas, las clulas de sealizacin de los sistemas sensoriales, proporcionan una conexin
fsica directa entre el mundo exterior y el cerebro. Desde un extremo de cada neurona,
sensores similares a pelos llamados cilios se extienden hacia fuera y estn en contacto directo
con el aire. En el otro extremo de la clula, una fibra conocida como un axn se ejecuta en el
cerebro. Adems, el epitelio olfativo contiene clulas madre neuronales, que generan
neuronas olfativas en toda la vida del organismo. A diferencia de la mayora de las neuronas,
que mueren y nunca se reemplazan, las neuronas sensoriales olfativas se regeneran
continuamente.
Cuando un animal inhala molculas olorosas, estas estructuras se unen a protenas
especializadas, conocidas como protenas receptoras, que se extienden desde los cilios. La
unin de los olores a estos receptores inicia una seal elctrica que viaja a lo largo de los
axones para el bulbo olfativo, que se encuentra en la parte delantera del cerebro, justo detrs
de la propia nariz. El bulbo olfatorio sirve como la primera estacin de retransmisin para el
procesamiento de la informacin olfativa en el cerebro; el bulbo se conecta con la nariz y con
la corteza olfativa, que luego proyecta a mayores centros sensoriales en la corteza cerebral, el
rea del cerebro que controla pensamientos y comportamientos.
Una familia de receptores
En alguna parte de este acuerdo se encuentra una lgica compleja que el cerebro utiliza para
identificar el olor detectado en la nariz, lo distinguen de los dems y desencadena una
respuesta emocional o conductual. Para investigar la organizacin del cerebro, mis
compaeros de trabajo y yo. Comienza cuando un olor se percibe en las protenas receptoras
de olores, primero fsicamente.
En vez de examinar directamente los receptores de olor, Linda Buck, a continuacin, un
becario postdoctoral en mi laboratorio y ahora profesor en la Universidad de Harvard, y se
lanz a encontrar los genes que codifican los receptores de olor. Los genes proporcionan la
plantilla para las protenas, las molculas que llevan a cabo las funciones de las clulas. Una
vez que aislamos los genes que codifican una protena, podemos utilizarlos como herramientas
para el estudio de la estructura y funcin de los receptores de olor en s.
Adems, el uso de los genes para investigar protenas es mucho ms simple y ms rpido que
estudiar directamente los receptores. Mediante la manipulacin artificial de genes, podemos
alterar fcilmente los receptores de olor en formas que nos ayudan a entender cmo las
molculas permiten la nariz y el cerebro para percibir el olor. Despus de que entendemos

cmo funcionan los receptores, podemos estudiar cmo se transmite la informacin olfativa
en el cerebro y se procesa para permitir la discriminacin de olores.
Utilizando la tcnica de la clonacin de genes, hemos sido capaces de aislar los genes que
codifican los receptores del olor. Esta familia de genes del receptor exhibe varias propiedades
que se adaptan a su papel en el reconocimiento de olor. En primer lugar, los genes que
codifican protenas que caen de lleno dentro de un grupo se ha descrito previamente de
receptores que pasan a travs de la membrana celular de la neurona siete veces; estos
receptores activan protenas de sealizacin conocidas como protenas G. Los primeros
estudios realizados por Doron Lancet, del Instituto Weizmann de Ciencia y Randall R. Reed, de
la Escuela de Medicina Johns Hopkins han demostrado que los receptores de olor, tambin,
usan protenas G para iniciar la cascada de eventos que resultan en la transmisin de un
impulso elctrico a lo largo del axn sensorial olfativa.
En segundo lugar, los genes que codifican las protenas de los receptores de olor son activos
slo en las neuronas olfativas. Aunque casi todas las clulas del cuerpo llevan una copia de
cada gen, muchos genes se expresan slo en clulas especializadas.
Por ltimo, una amplia gama de genes de receptores de olor parece reflejar la gama
sorprendente de olores. La tcnica conocida como hibridacin molecular nos permiti
determinar el nmero de estos genes en el cromosoma. Este procedimiento funciona porque
los genes estn formados por dos cadenas de ADN que se unen para crear una doble hlice.
Podemos etiquetar una hebra de manera que cuando se encuentra su hebra complementaria
en el cromosoma se puede localizar un gen y determinar tanto el nmero y la posicin de una
familia de genes o de genes.
Aroma de una flor es la traduccin de
una aspiracin a una sonrisa por el
sistema sensorial olfativo. Un olor se
detecta por primera vez en la regin
superior de la nariz, en el epitelio
olfativo. Dentro de esta rea, las
molculas de olor se unen a los
receptores en las proyecciones pilosas
o cilios. Los receptores son parte de las
neuronas que pueden extenderse de
tres a cuatro centmetros desde el
interior de la nariz hasta el cerebro.
Estructuras conocidas como axones se
ejecutan desde el cuerpo celular
neuronal al bulbo olfativo en el
cerebro. En el bulbo, los axones
convergen en sitios llamados glomrulos; desde all seales se retransmiten a otras regiones
del cerebro, incluyendo la corteza olfativa. El rgano vomeronasal es parte de un sistema
sensorial separado que regula las respuestas innatas en algunos mamferos. Su papel en el
comportamiento humano no es bien conocido.

Neuronas sensoriales en el
epitelio olfatorio humano
(izquierda) est rodeado por
clulas de sostn y se sienta
encima de una capa de
clulas madre neuronales,
que
generan
nuevas
neuronas olfatorias durante
la vida de un organismo.
Cilios pilosas que sobresalen
de la punta de una neurona
individual (arriba), que se
muestra magnificadas 17.500
veces; receptores situados en
los cilios se unen a las molculas del olor. Estas
imgenes fueron tomadas por RM Costanzo y EE
Morrison, de la Virginia Commonwealth University.
Especficamente, mediante el examen de ADN a partir de una variedad de mamferos,
incluyendo seres humanos, se determin que alrededor de 1.000 genes codifican receptores
de olor 1,000 diferentes. (Cada tipo de receptor se expresa en miles de neuronas.) Dado que el
ADN de los mamferos probablemente contiene cerca de 100.000 genes, este hallazgo indica
que el 1 por ciento de todos nuestros genes estn dedicados a la deteccin de olores, haciendo
de este el ms grande de la familia de genes identificados hasta el momento en los mamferos.
La enorme cantidad de informacin gentica dedicado a oler tal vez refleja la importancia de
este sistema sensorial para la supervivencia y la reproduccin de la mayora de las especies de
mamferos.
La gran familia de receptores de olor contrasta fuertemente con el repertorio mucho ms
restringido de receptores en el ojo. Los seres humanos, por ejemplo, pueden discriminar entre
varios cientos de tonos utilizando slo tres tipos de receptores en la retina. Estos
fotorreceptores detectan la luz en diferentes pero la superposicin de las regiones del
espectro visible, por lo que el cerebro puede comparar de entrada de todos los tres tipos de
detectores para identificar un color. Nuestros datos sugieren que un pequeo nmero de
receptores de olor no sera capaz de reconocer y discriminar la gama de olores que pueden ser
percibidas por los mamferos.
Los mamferos pueden detectar por lo menos 10 mil olores y, en consecuencia, cada uno de los
1.000 receptores diferentes debe responder a varias molculas de olor, y cada olor debe unirse
a varios receptores. Los cientficos creen que varios receptores responden a partes discretas
de la estructura de un olor y un olor que se compone de varios grupos qumicos que cada uno
activa un receptor caracterstico. Por ejemplo, las molculas responsables de los aromas del
jazmn y el pan recin horneado se componen de diferentes grupos estructurales, y cada grupo
se activa un conjunto distinto de los receptores, para distinguir el olor, el cerebro debe
entonces determinar la combinacin exacta de los receptores activados por un olor particular.

Cmo identifica el cerebro cul de los 1.000 tipos de receptores se han encendido? Varios
escenarios son posibles. Si cada neurona lleva todos los tipos 1000, cada neurona enviara una
seal al cerebro cada vez que se detecta un olor. Todos los receptores que participan
necesitaran entonces contribuir algn componente distintivo para la seal de la neurona; el
cerebro podra entonces comparar estas seales para descifrar la identidad del olor.
Alternativamente, si cada neurona dispone de slo un tipo de receptor, el problema de
distinguir qu receptor se activa por un olor particular, reduce al problema de la identificacin
de cuales las neuronas se encienden. Tal modelo sera simplificar en gran medida la tarea del
cerebro en la clasificacin de cul de los numerosos receptores se han activado.
Una neurona, un receptor
Para investigar cul de estos dos esquemas se produce en la deteccin de olores, de nuevo
observamos la expresin de genes en las neuronas olfativas. Usando el procedimiento de
hibridacin molecular, Andrew Chezz, John Ngai y Robert Vassar, luego, de la Universidad de
Columbia, y yo observamos que en los mamferos, cada uno de los receptores de 1000 se
expresa en aproximadamente el 0,1 por ciento de las neuronas. En los peces, que tienen 100
receptores del olor, cada receptor se puede encontrar en aproximadamente 1 por ciento de las
neuronas. Estos resultados sugieren que, en ambos casos, cada neurona puede expresar slo
un gen del receptor. Adems, en experimentos recientes, Catherine Dulac, tambin en
Colombia, y he utilizado la reaccin en cadena de la polimerasa, que amplifica las pequeas
partes de ADN, para clonar los genes de los receptores de olor que se expresan en las
neuronas olfativas individuales. Cuando tales genes del receptor se aslan de una sola neurona,
todos ellos parecen ser idnticos. Cuando se aplica el mismo procedimiento a una coleccin de
neuronas, sin embargo, se obtienen cientos de diferentes genes de receptores. Tomados en
conjunto, estas observaciones indican que cada neurona sensorial expresa slo un receptor y
por lo tanto es funcionalmente distinta.
Esta correlacin simple entre los receptores y neuronas no explica el procesamiento mucho
ms complejo que el cerebro debe emplear para discriminar olores. Por ejemplo, cmo
determinar qu neuronas olfativas se han encendido en el cerebro? En el resto de los sistemas
sensoriales, el cerebro se basa en los patrones espaciales definidos de las neuronas, as como
la posicin de los objetivos finales de las neuronas para definir la calidad de una sensacin. Tal
vez el cerebro se aplica una lgica similar a la del sentido del olfato.
Hay una serie de escenarios posibles para la organizacin de las neuronas y los axones en la
nariz y el cerebro [ver ilustracin ms abajo]. En un modelo, las neuronas que llevan un tipo
dado de receptor se localizan en el epitelio olfativo. La activacin de las neuronas en sitios
especficos sera entonces definir la calidad de un olor. Alternativamente, las neuronas que
llevan un tipo de receptor podran ser colocados aleatoriamente en el epitelio, pero sus axones
convergeran en las zonas discretas en el cerebro. En este caso, la exposicin a un olor
particular, dara lugar a patrones definidos de actividad en el cerebro. En un tercer modelo,
tanto las neuronas y sus proyecciones en el cerebro podran estar dispuestas al azar. Para
interpretar el olor, el cerebro tendra que utilizar un sofisticado algoritmo para decodificar las
seales aleatorias.

Algunas neuronas en la nariz estn segregadas espacialmente de acuerdo con los olores que
detectan. La mayora de los mamferos, incluyendo seres humanos, poseen una "nariz sexual",
o rgano vomeronasal, que es fsicamente separado del epitelio olfativo principal. El rgano
vomeronasal detecta las feromonas que rigen los comportamientos reproductivos y sociales.
La actividad sexual en roedores machos, por ejemplo, es una respuesta innata, impulsado por
la deteccin en el rgano vomeronasal de feromonas secretadas por las hembras. Si se
destruyen las neuronas del sistema vomeronasal en ratones vrgenes, los ratones todava
puede oler con su sistema olfatorio principal, pero el dao a su rgano vomeronasal les impide
para siempre el apareamiento.
Adems, como Dulac y que han demostrado mediante el estudio de los genes que codifican los
receptores de feromonas, la secuencia de aminocidos (los bloques de construccin de las
protenas) en los receptores del rgano vomeronasal es completamente diferente de la de los
receptores del epitelio olfativo principal. Estas diferencias sugieren que los dos sistemas
pueden haber evolucionado independientemente uno de otro.
Por ltimo, las neuronas en el epitelio olfativo principal proyectan sus axones a un rea del
cerebro que es distinta de la regin donde las neuronas en el rgano vomeronasal envan
impulsos nerviosos. En consecuencia, las seales de estas dos regiones de la nariz producen
muy diferentes respuestas de comportamiento. Las neuronas del rgano vomeronasal evitan
los centros cognitivos del cerebro y envan seales directamente a las reas que controlan el
comportamiento y las respuestas emocionales innatas. En contraste, el epitelio principal enva
seales a los centros superiores en la corteza olfativa que provocan respuestas ms
mesuradas.
PATRONES DE
NEURONAS
pueden ayudar
al cerebro a
interpretar un
olor.
Varias
disposiciones
son posibles. En
un
escenario
(a),
las
neuronas que
contienen un
tipo particular
de receptor (indicado aqu por el color) se localizan en el epitelio olfatorio; de esta manera, el
cerebro podra identificar un olor mediante la determinacin de qu rea de la epitelio olfativo
fue activado por el olor. Alternativamente (b), las neuronas pueden estar dispuestos al azar en
todo el epitelio, pero sus axones pueden converger en regiones localizadas del bulbo olfatorio
conocido como glomrulos. Por tanto, un olor sera identificado por un patrn caracterstico
de actividad en los glomrulos. Por ltimo (C), ambas las neuronas y sus axones pueden estar
dispuestas al azar.

NEURONAS AZUL revelan el camino de la informacin sensorial del epitelio olfativo en la nariz
hasta el bulbo olfativo en el cerebro (a). Al modificar genticamente los genes de los
receptores del olor en los ratones, teidos de azul profundo las neuronas que llevan un tipo
particular de receptor y son por lo tanto, sensibles a un nmero limitado de olores. Neuronas
aleatoriamente posicionadas en el epitelio olfativo (b) convergen en un solo lugar en el bulbo
olfatorio (C).
Los axones Organizado
La segregacin anatmica de estos dos sistemas olfativos funcionalmente distintos nosotros de
inmediato llev a examinar si las neuronas dentro del propio sistema olfativo principal tambin
explotan la segregacin espacial para definir la calidad de un olor. Parte de esta organizacin
espacial es bien conocido: cada neurona se proyecta un nico axn sin ramificar hacia el
cerebro. Como la coleccin de los axones emerge del epitelio olfativo, unos 10 millones de
axones se unen para formar el nervio olfativo, que luego entra en el cerebro. Una vez dentro
del cerebro, los grupos de 10.000 axones convergen en sitios llamados glomrulos en el bulbo
olfatorio. En los glomrulos de los axones se comunican con las neuronas que se proyectan
hacia centros superiores del cerebro.
Los experimentos realizados por Vassar en mi laboratorio de la Universidad de Columbia, as
como de investigacin independiente llevado a cabo por Buck, mostraron que el epitelio
olfativo se divide en cuatro regiones amplias de acuerdo con los tipos de receptores que se
encuentran en cada zona. A pesar de esta organizacin gruesa, la caracterstica ms
importante de esta disposicin es la distribucin aleatoria de los receptores dentro de cada
regin. Porque no hemos podido detectar un patrn espacial ms precisa de las neuronas en el
epitelio, se realizaron bsquedas de un patrn en las proyecciones de los axones en el cerebro.
Si tal patrn se emplea de hecho, las neuronas que expresan un receptor dado, aunque
distribuidos al azar a lo largo de una regin del epitelio, deben proyectar sus axones a un
pequeo nmero de glomrulos. Varias piezas de evidencia apoyan este modelo.
En primer lugar, el nmero de glomrulos es aproximadamente el mismo que el nmero de
tipos de receptores; porque cada neurona slo expresa un receptor, cada tipo de neurona
puede conectarse a un glomrulo caracterstica. En segundo lugar, experimentos fisiolgicos
han revelado que diferentes olores producen distintos patrones de actividad en el cerebro. Por
ejemplo, Gordon M. Shepherd y sus colegas en la Universidad de Yale establecen que la
exposicin de roedores recin nacidos para la leche de su madre llev a la actividad en las
regiones restringidas del bulbo olfatorio. Del mismo modo, John S. Kauer de la Universidad de
Tufts utiliza colorantes sensibles al voltaje para mostrar que el patrn de actividad en el bulbo
olfatorio es distinta para diferentes olores. Adems, los estudios electrofisiolgicos por
Kensaku Mori del Instituto de Biociencia de Osaka demostrado directamente que glomrulos
distintas son activados por diferentes olores. Mis colegas y yo hemos ideado dos enfoques

moleculares para el estudio de la segregacin espacial de las neuronas y axones. En primer

lugar, Vassar, Steve K. Chao y Leslie B. Vosshall, trabajando en mi laboratorio, modificaron la
tcnica de hibridacin molecular utilizado en trabajos anteriores para que pudiramos
examinar ARN receptor en las puntas de los axones, donde convergen en el bulbo olfatorio.
Estos experimentos, as como el trabajo independiente por Buck, indicaron que las neuronas
que expresan un receptor de proyecto dado a uno o, a lo sumo, unos pocos glomrulos entre
los miles dentro del bulbo olfatorio. Por otra parte, las posiciones de los glomrulos son fijos;
asegurando que un olor que provocar el mismo patrn de actividad en el cerebro de todos los
animales de una especie.
En otro enfoque, Peter Mombaerts y Fan Wang, tambin en Colombia, y que han alterado
genticamente los ratones, la cra de animales de experimentacin en los que las neuronas
que activan un receptor especfico se tien de color azul. Nuestro procedimiento implica el
aislamiento de un gen de uno de los receptores del olor y luego asociadas a ella un segundo,
gen marcador. Este gen marcador, que se activar cuando se expresa el gen del receptor de
olor, desencadena una reaccin qumica que convierte la neurona y su azul axn. El gen
modificado se inserta en las clulas que a continuacin se introducen en un embrin de ratn.
En los ratones que resultan que se desarrollan, las neuronas que hacen de este receptor
particular aparecen de color azul, que nos permite ver donde se encuentran las clulas.
Examinamos los epitelios olfativos y los cerebros de los ratones y se observ que
aproximadamente uno de cada 1.000 neuronas eran azules. Lo ms importante, los axones
individuales que se extienden desde las neuronas podran ser identificados y seguidos en el
cerebro. Los axones azules prev que slo dos de los 2000 glomrulos en el bulbo olfatorio.
Estos experimentos proporcionan evidencia visual convincente esas neuronas que activan un
tipo de receptor - y por lo tanto responden a un nmero limitado de olores - proyectan sus
axones a un pequeo nmero de glomrulos en el cerebro. Debido a que los glomrulos en el
bulbo olfatorio son diferencialmente sensibles a los olores especficos, y las posiciones de los
glomrulos individuales se define topolgicamente, el bulbo olfatorio proporciona un mapa de
dos dimensiones que identifica cules de los numerosos receptores se ha activado en la nariz.
Creemos que un olor que se activar una combinacin caracterstica de los glomrulos en el
bulbo olfatorio; seales de los glomrulos se transmiten entonces a la corteza olfativa, en la
que deben ser procesadas para permitir la discriminacin de olores.
De acuerdo con este modelo de olor, los mamferos deben, en teora, ser capaces de detectar
un nmero extraordinariamente grande de olores. Debido a que los olores interactan con
mltiples receptores en lugar de con los individuales, las posibles combinaciones exceden en
varios rdenes de magnitud el nmero de los olores animales en realidad puede detectar. En
consecuencia, al igual que con otros sentidos, el sistema olfativo ofrece una representacin
pobre del medio ambiente. Es de suponer que los animales discriminan slo los olores que son
biolgicamente importantes para su supervivencia y reproduccin.
Este punto de vista de la percepcin olfativa comparte varias caractersticas bsicas de la
percepcin en otros sistemas sensoriales. Por ejemplo, en la visin del cerebro analiza una
imagen mediante la interpretacin de los componentes individuales: forma, ubicacin,
movimiento, color. La unidad de una imagen se lleva a cabo mediante la reconstruccin de las

seales en los centros visuales de la corteza superior. En comparacin, el cerebro analiza un

olor mediante la diseccin de las caractersticas estructurales de la fragancia. El olor es
entonces reconstruido por la corteza olfativa.
Pero, cmo la corteza olfativa, que recibe seales desde el bulbo olfatorio, decodificar el
mapa proporcionado por el bulbo olfativo? Esta pregunta es uno de los problemas centrales y
ms elusivos en neurobiologa. Parece probable que alguna forma de segregacin espacial,
similar a la observada en el bulbo olfatorio, pero, sin duda, mucho ms complejo, se
mantendr como el proyecto de seales en la corteza. Esta disposicin, sin embargo,
simplemente sita el problema de la interpretacin de informacin espacial un nivel ms all
del bulbo olfatorio, en la corteza. Cmo afecta la corteza solicitar el rango de respuestas
emocionales o de comportamiento que a menudo provocan olores? Hasta qu punto es el
reconocimiento de los olores en los seres humanos conscientes o no conscientes, y cmo gran
parte del comportamiento o estado de nimo se rige por la percepcin de los olores en
nuestro entorno? Slo hemos comenzado a explorar la lgica del olfato y cmo podemos
evocar la "vasta estructura de recuerdo".