Erros metablicos hereditrios

DEFINICO:
Determinados geneticamente;
Defeito enzimtico;
Bloqueio de uma determinada rota metablica;
A conseqncia deste bloqueio : o acmulo do substrato, a deficincia do produto da
reao, o desvio do substrato para uma rota alternativa.
ERROS METABLICOS
Ausncia de enzimas(protenas) em um determinado passo metablico
Nem toda a alterao bioqumica leva obrigatoriamente a um distrbio.
As doenas metablicas surgem pela falta de formao de um produto, pelo acmulo
de substncia percussora, superproduo de uma substncia ou por distrbios de
transporte de membrana.
As enzimas que no funcionam so codificadas por genes mutantes.
Mutaes gnicas - alterao das bases do DNA
origem do polimorfismo
pode ocorrer em genes reguladores e estruturais
ERROS METABLICOS
A Mutao pode ou no afetar o funcionamento da protena.
depende da posio do aminocido alterado na estrutura da protena.
Estrutura do RNA m - exons + ntrons
Cdigo Degenerado (vrios cdons para um mesmo aa) Por ex.UUU - Phe UUC - Phe
/ UCC, UCA, UCG, UCU e AGU - Serina

ESTRATGIAS DE TRATAMENTO EIM

Restrio alimentar:
Reposio;
Desvio.

RESTRIO ALIMENTAR
No ingerir substrato;
Altamente eficaz;
Requer o cumprimento vitalcio de uma dieta restrita, artificial e cara;
Exemplo: PKU.
REPOSICO
Administrar a enzima ausente;
a forma que tem mais xito no tratamento;
Mas existem poucas doenas tratveis por este mecanismo.
Exemplo:Doena de Gaucher e Mucopolissacaridoses tipo I.
DESVIO
Consiste em desviar a rota metbolica alterada para um rota alternativa, desde que o
produto da rota alternativa no seja txica.
Exemplo: Distrbios do Ciclo da reia.
Galactosemia
Causada pela ausncia de enzimas relacionadas a converso da galactose em glicose
2 tipos:
Galactosemia clssica causada pela enzima (G-1-PUT) - frequncia de 1 em 62.000
nascimentos.
Causada pela enzima Galactocinase - 1 em 150.000 nascimentos.
GALACTOSEMIA
A galactose fosforilada na posio 1, pelo ATP, por meio da galactocinase:
Galactose + ATP _galactocinase_ Galactose-1-P
Pela ao da galactose-1-fosfato uridil transferase produzida a glicose-1-p:
Galactose-1-P + UDPG_G-1-PUT__ Glicose-1-P + UDP Gal
A uridina difosfogalactose (UDP Gal) convertida em uridina difosfoglicose (UDPG)
por meio da ao de UDP/galactose-4-epimerase .
Principais Sintomas:
hepatomegalia progressiva;
retardo mental na maioria dos casos (QI prximo do normal).

dificuldades psicomotoras
distrbios especficos de aprendizagem
problemas de comportamento com dficit de ateno.
Herana autossmica recessiva
Erros Metablicos- Genes Mapeados
Mucopolissacaridoses
Grupo de doenas genticas e clinicamente heterogneas causadas por erros em
vrias enzimas de degradao de mucopolissacardeos.

Alteraes esquelticas graves

H vrios tipos, somente a de tipo II (Hunter) tem padro de herana recessivo ligado
ao X enquanto os demais so autossmicas recessivas.

Os primeiros sinais s se manifestam aps o primeiro ano de vida

MPS I - Sndrome de Hurler
Deficincia de a -L-iduronidase (gene localizado 4p16.3)
incio dos sintomas aps o 1 ano
retardo mental progressivo,
hepatoesplenomegalia,
nanismo (max. 1,10m)
alteraes grosseiras na face
A morte ocorre, em geral, aos dez anos, em conseqncia de problemas cardiorespiratrios
Incidncia 1/100.000
Pode ser detectada em exame das vilosidades corinicas.
MPS II - Sndrome de Hunter
Deficincia de iduronato-sulfatase ( gene mapeado no Xq27-q28)
leve retardo mental
hepato-esplenomegalia

nanismo.(1,2-1,5m)
Evoluo lenta (incio 2-4 anos) com sobrevida mais longa.

Na forma grave a morte ocorre, em geral, aos 15-20 anos. Na forma leve, inteligncia
e sobrevida quase normais

Pode ser detectada em exame das vilosidades corinicas.

MPS III - Sndrome de Sanfilippo
Quatro tipos (A, B, C e D) que envolvem enzimas diferentes entre elas Heparan Nsulfatase(tipo A) no tipo D o gene foi mapeado no 12 q14.
retardo mental progressivo, inclusive marcha, fala e comportamento
hiperatividade
hepatoesplenomegalia varivel
Severo retardamento psicomotor
Inicia-se entre 2-4 anos e geralmente morrem na puberdade
Pode ser detectada em exame das vilosidades corinicas
Fenilcetonria (PKU)
Ausncia da enzima Hidroxilase da Fenilalanina causada por gene autossmico
recessivo (4p; 12q)
Aumento da fenilalanina srica e excreo de cido fenilpirvico e seus derivados na
urina
Cromatografia > 20 mg/100 ml de sangue
Principais sintomas:
Retardo Mental
Distrbios neurolgicos com anormalidades eletroencefalogrficas
Incapacidade motora
Incontinncia esfincteriana
Tremores
Hipertenso muscular
Ausncia de mielinizao

Cabelos, pele e olhos claros

TIROSINEMIA
Tirosinemia ou tirosinose um erro inato do metabolismo, geralmente de nascena,
que resulta da deficincia da enzima oxidase do cido p-hidroxifenilpiruvato, que
converte este cido homogentsico, acarretando o acumo de tirosina no organismo.
Essa doena geneticamente heterognea, existindo pelo menos trs tipos
determinados por genes localizados nos cromossomos 15q(tipo I), 16(tipo II) e
12q(tipo III).
SINTOMAS:
Suas caractersticas incluem vmitos, diarrias, hepatoesplenomegalia, insuficincia
heptica e renal cirrose, raquitismo, catarata, retardamento no desenvolvimento e
mental em graus variados. A morte ocorre, em geral, no primeiro ano de vida.
Doena de Gaucher
Acmulo de glicocerebrosdeos devido a atividade comprometida da enzima
glicosilceramida b -glicosidase. (trs alelos) autossmicos recessivos
Dividida em trs formas: no-neuroptica ou adulta; neuroptica (mais grave) e a
juvenil.
Principais Sintomas:
Retardo mental;
Leses sseas
Doena de Niemann-Pick
Ausncia da enzima esfingomielinase
Herana autossmica recessiva (11p; 18p)
4 formas:
infantil ou aguda (80%) - morrem at os 4 anos
crnica - sem alteraes neurolgicas, compatvel com vida mais prolongada
III e IV - manifestaes neurolgicas, deteriorao intelectual, hepatoesplenomegalia,
distrbios de locomoo
diagnstico prenatal no tipo III
Doena de Tay-Sachs
As gangliosidoses GM1, GM2, GM3 apresentam deteriorao motora
Ausncia de hexosaminidase A, Afeta geralmente judeus do leste da Europa (3%
freqncia do gene e 1/3600 a prevalncia)

Se manifesta a partir dos seis meses, com progresso rpido causando retardo
psicomotor precoce e cegueira por volta de 12 a 18 meses
Herana autossmica recessiva, genes GM1-(3) GM2 - 15 (Tay-Sachs) 5 (Sandhoff)
Doena de Wilson
Causa: diminuio da eficincia no transporte do cobre por uma protena do plasma
para posterior excreo.
Sintomas:
Degenerao dos ncleos da base do crebro;
Deteriorao mental progressiva
Cirrose heptica;
Anel de Kayser - Fleischer
Ocorrncia 1/50.000 a 100.000 nascidos Deposio de cobre em quantidade elevadas
Herana autossmica recessiva 13q14.3 - risco de recorrncia para irmo de afetados
(25%)
At o surgimento de GALZIN, os agentes quelantes (penicilina e trientine) vinham
sendo o nico tratamento disponvel para os pacientes da Doena de Wilson.
Sndrome de Lesch-Nyhan
Deficincia da enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HPRT)
Gene recessivo no cromossomo Xq26,
Pessoas com at 30% de atividade da referida enzima, apresentaro somente gota
Retardo mental, automutilao compulsiva
Detectada em exame pr natal
1/100.000 nascimentos
Fibrose Cstica
Alterao na Protena reguladora da condutncia transmembranar (afeta o transporte
ativo de ons atravs da membrana plasmtica)
Causado pelo gene na posio 7q31
1/2.500 nascimentos
Afeta a produo de enzimas digestivas do pncreas, problemas intestinais, drmicos,
esterilidade nos homens; obstruo dos pulmes por um muco espesso.
Sobrevida mdia de 29 anos

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
- um dos distrbios autossmicos dominantes mais comuns, contribuindo com cerca
de 5% dos infartos do miocrdio em pessoas com menos de 60 anos. Cerca de 1:500
pessoas da populao heterozigota para o gene. Os nveis de colesterol so cerca
do dobro (300 a 400 mg/dl) dos de pessoas normais.
Este distrbio causado por uma reduo do nmero de receptores de LDL na
superfcie das clulas. O gene est no brao curto do cromossomo 19, tem 45Kb de
comprimento e 18 exons e 17 ntrons.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Cohn, m. Robert; Roth, Kape. Biochemistry and disease. Ed. Williams e Wilkins, 1996.
Martins, Ana Maria. Erros Inatos do Metabolismo- Abordagem Clnica.
Marshall, William J.. Clinical Chemistry. 1995, Ed. Mosby.
Giugliani, Roberto. Erros Inatos do Metabolismo: Uma Viso Panormica.